专利名称：指/趾甲变色及真菌疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗具有罹患真菌和/或变色或异常增厚的趾甲或指甲的人的系统和方法的领域。
背景技术：
指/趾甲真菌(也称作指/趾甲板的甲真菌病或甲癣)是一种难以根除的病状。在可能主要累及人类患者的这种病状中，真菌在指/趾甲板下生长，所述指/趾甲板令人讽刺地为真菌提供保护性覆盖层并使药物难以攻击真菌。这种病状可以影响趾甲和指甲，虽然它在趾甲中更多见，因为鞋的穿着提供了有利于真菌有机物(organism)的黑暗、潮湿的环境。已经报道了用于治疗指/趾甲真菌的多种全身性和局部用治疗药。由患者口服的全身性药物、药物组合物可能对某些患者是禁忌和/或可能需要许多个月的治疗。这些药物可以不利地影响肝脏并且这些全身性药疗法要求在治疗过程期间测试肝脏。此外，患者可能对口服抗真菌药过敏。本来应有效对抗真菌的局部用药已经不能到达在保护性指/趾甲下的真菌。指/趾甲也可以因真菌或其他病因学而在美观方面丧失吸引力并且出现变色或异常增厚。发明详述
现在公开了一种用于治疗罹患真菌的指/趾甲、变色指/趾甲和异常增厚的指/趾甲的系统和方法。这种系统优选地作为试剂盒提供，所述试剂盒具有水凝胶湿垫、分散于载体中的局部用纳米银治疗药和最优选地适合于在治疗期使水凝胶湿垫和局部用药固定就位
的覆盖物。优选的水凝胶湿垫以片的形式包含交联的聚环氧乙烷和水。合适的水凝胶配方在授予King的美国专利3，410，006中公开，所述专利通过引用并入本文。水凝胶湿垫提供水分至施加水凝胶湿垫的区域。一旦向使用者的皮肤和/或指/趾甲施加水凝胶湿垫，水凝胶湿垫提供潮湿的环境。最优选地，使用支承在低密度聚乙烯网上的、由交联的聚环氧乙烷组成并且含有最高96%的水的水凝胶湿垫。用于本发明中的水凝胶的类型将在延长地暴露于空气时脱水，并且因此优选地采取预防措施以避免在治疗受侵袭的区域期间变干。水凝胶湿垫的潮湿性质在使用期间提供水分至正在治疗的指/趾甲。指/趾甲变得软化并且柔韧，并且水分使真菌活化。这种活化使得指/趾甲下休眠的真菌做好准备摄入用水凝胶湿垫同时提供给指/趾甲的治疗药。优选的治疗药在含水环境中有活性，并且一旦由活性真菌摄入，则根除这种有机物。
一种优选的聚环氧乙烷是Union Carbide POLYOX WSR-1105 可以通过将聚合物(固体)引入水中产生水凝胶湿垫，从而产生给料混合物(feed mix)。这种给料混合物用来涂布网状材料(或稀松布(scrim))，并且施加两个外衬层，从而产生水凝胶片。随后将这些片引入高能场，所述高能场使聚合物交联，给予水凝胶更大的分子整体性并且由此产生水凝胶片。可以通过本领域已知的化学交联法来完成交联。优选使用电子束加速器。通过引入由加速的电子产生的高能场来实现电子束交联，这引起氢原子的释放，由此引起碳分子共价键合。凝胶中较长链的聚合物的产生增加其分子整体性，给予凝胶所需的特性。电子束交联的益处包括精确控制聚合物交联的量；其他类型允许交联在一个时间段内持续；能够消除对可能变复杂化或受其他添加物或活性成分干扰的化学交联剂的需要；和一致地制造高品质水凝胶的能力。物理特性可以通过改变聚合物交联的百分比和输送高能场的方式来进一步调节。在使用用于水凝胶交联的电子束加速器中存在三个变量，包括靶材料暴露于电子流的时间、电压(电势)和安培(电流的强度)。
适用于本发明的系统和方法的优选的水凝胶湿垫可在商标2nd Skin 下从Spenco Medical Corporation (Waco, Texas)商业获得。提供作为夹在第一片聚乙烯膜(透明)和第二片聚乙烯膜(蓝色)之间的水凝胶湿垫的2nd Skin 水凝胶烧伤湿垫。为了用于本发明的系统和方法中，在施用之前，移除一片聚乙烯膜，使施用至受侵袭的指/趾甲的潮湿水凝胶暴露，如下文进一步描述。用于本发明系统中的局部用药使用纳米银治疗药。“纳米银治疗药”特别地意指根据美国专利7，135，195,6, 743，348或6，214，299制备的银组合物，所述专利通过引用并入本文。最优选地，纳米银治疗药是按照美国专利7，135，195制备的胶体银组合物并且具有其中所述的特征。具体而言，包含元素银内部分(interior )和离子氧化银外部分(exterior)的银粒子和水,其中银粒子以5至40 ppm总银的水平位于水的胶体悬液内。优选地，多于50 %的银粒子具有小于0. 015微米的最大尺寸。纳米银治疗药稳定地悬浮在水溶液或水基凝胶中。这种制剂是水性的和清澈的。纳米银治疗药的形式是具有外涂层的金属银，所述外涂层是化学计量组合的银
(I)和氧化银(III)。可以通过原子吸收法(AA)、电感耦合等离子体/原子发射(ICP/AES)或本领域普通技术人员已知对适宜浓度范围内的银灵敏的其他技术来分析本发明的银组合物中的银含量。载体中纳米银治疗药的浓度是约5至约40百万分率(ppm)。优选的浓度是约10至约40 ppm ο更优选地,使用约12至24 ppm的浓度。更高的浓度可以对一些患者造成刺激，因此优选使用将对所需应用仍具有效力的较低的浓度。具有指甲治疗效力的最优选浓度是12 ppm ο纳米银治疗药优选地悬浮在适于局部施用的药用载体中。最优选地，载体是凝胶。优选的凝胶是无定形水基凝胶。使用与亲水性物质的掺合物组合的含水基质来控制水分。最优选的凝胶包含纯水、三乙醇胺(TEA)和卡波姆。在用于本发明系统的优选的方案中，使用者可以首先将指/趾甲为治疗做好准备。这种可以包括修剪罹患真菌的指/趾甲并且刮除指/趾甲下的残渣。在清洁这个区域后或在淋浴或沐浴后，将分散在载体中的局部用纳米银治疗药尽可能多地施加至指/趾甲的表面和指/趾甲基部的皮肤。指/趾甲和纳米银治疗药随后用水凝胶湿垫覆盖。水凝胶湿垫可以为使用者定制，从而使它覆盖指甲的整个表面，最优选地覆盖指/趾甲的顶部以及还覆盖推入指/趾甲下的局部用药。在另一个实施方案中，可以提供适合于不同尺寸指甲或趾甲的预切的片状部分。理想地，水凝胶湿垫应当仅在围绕指甲的皮肤上覆盖约2 mm以避免手指或脚趾侧部和底部的长时间的水化。如果在提供时覆盖有保护膜，则保护膜将从水凝胶湿垫的一侧取下以暴露水凝胶。将暴露的潮湿水凝胶置于已经施加局部用药的指/趾甲。另一层保护膜优选地留在水凝胶湿垫上的原位。留在原位的保护膜将帮助保持水凝胶湿垫中的水分并且避免脱水。
为了使水凝胶湿垫和局部用药固定至指/趾甲，在优选的实施方案中，提供一种试剂盒，所述试剂盒除水凝胶湿垫和纳米银治疗药之外还含有用于施加至手指或脚趾和指/趾甲的绷带或狭带。绷带可以按适合于人手指的形状预切割。这种绷带的一些合适的形状是“T形”或“L形”。T形绷带在授予M. Solomon的美国专利2，440，235中公开，所述专利通过引用并入本文。“L形”绷带的实例在授予Diamond的美国专利3，880，159中公开，所述专利通过引用并入本文。希望绷带具有可以在肢端(digital)的尖端和指甲上重叠的接头片(tab)。例如，在使用将作为闭合性或半闭合性覆盖物发挥作用的L形粘性绷带时，L的较短的一端裹在指/趾甲尖端，盖住水凝胶的透明膜，其中所述水凝胶覆盖在纳米银治疗药的上面。随后密封粘性绷带的边缘以保持水分。较长一端将围绕肢端缠绕并且使水凝胶湿垫固定就位。在T形绷带的情况下，T的第一足可以在指甲或脚甲的尖端上折叠并且其他两个足围绕肢端缠绕以使所述第一足固定，如美国专利2，440，235，图4中所示。在本发明的情况下，首先将纳米银治疗局部用药施加至指/趾甲，随后施加水凝胶湿垫，并且随后将T的第一足在水凝胶湿垫上折叠。随后将其他两个足折叠在第一足状物上以进一步将它固定就位。可以使用的另一种绷带包含可以在应用中交叉的两个胶粘条。在这种情况下，将第一胶粘条置于水凝胶敷料的薄膜上。将它围绕脚趾固定并且粘性地固定至脚趾下侧。将第二胶粘条优选地置于整个脚趾长度范围内。它应当与第一胶带垂直并且一个末端在脚趾的尖端下方固定并且还在足上部固定，以完全密封局部用药。或者，可以使用适合密封被水凝胶湿垫覆盖的局部用药的其他预成型绷带。绷带优选地由使水凝胶湿垫覆盖的局部用药在指/趾甲上固定就位并且将防止或减缓水凝胶湿垫脱水的材料制成。优选潮气不可渗透的挠性薄膜或织物。在一个优选的实施方案中，绷带由随粘性涂层和隔离纸一起层压的水刺(spun lace)聚酯无纺布制成，并预切成所需的形状。当使用时，移去隔离纸，这使粘性涂层暴露，随后将所述粘性涂层施加至在人肢端的指/趾甲上的水凝胶湿垫/纳米银治疗药组合体，从而使该组合体固定就位并提供密封以防止水分损失。在一个方案中，治疗剂原位停留大约24小时，随后去除。随后清洁该区域并且采用第二次施加。每隔24小时重复这个过程，持续3至10个连续日。优选地，治疗实施至少7天并且最优选地实施10天。随后使治疗区域处于非治疗状态下至少几日、优选地直至3周。
随后，根据第一次治疗的过程，优选地恢复用纳米银治疗药和水凝胶湿垫的治疗，该治疗持续3至10个连续日。随后，将治疗和等待时间段重复I至4个循环、优选地I至6个循环、或直至趾甲健康并且没有明显的真菌侵袭和/或变色或异常增厚。不希望受任何理论的约束，认为与提供分散在水中并且容纳于悬液中的纳米银治疗药凝胶，与具有高含水量的水凝胶湿垫敷料一起用于使银纳米粒子分散至组织。认为带电的银发射与紫外线相似的独特能量，这种能量被转移至整个水体。如果含有这种银纳米粒子水溶胶的溶液或凝胶脱水，则银在这种应用中不再有活性。这种银水溶胶仅在它潮湿时有活性并且这是这种协同效应的基础。认为水凝胶湿垫也发挥作用以软化指甲并且允许递送抗真菌药至指/趾甲下的区域，这以前一直用全身性疗法才能成功地实现。·
水凝胶湿垫中的水和由水凝胶湿垫提供并且由闭合性或半闭合性敷料维持的潮湿环境帮助活化真菌孢子从而可以消除它们。休眠孢子十分难以根除直至它们变得活跃。下文是比较用于治疗人甲的3种方案的效力的表(I)纳米银治疗药凝胶制剂(SILVERSOL , American Silver, LLC) ； (2)水凝胶湿垫(2ND SKIN 烧伤湿垫，SpencoMedical Corporation, Waco, Texas)和(3) (I)和(2)的组合。每个方案用于治疗用红色毛癖菌{Trichophyton rubrum) (ATCC 28177)接种的尸体趾甲。建立操作规程以研究多种疗法在接种的尸体趾甲上的渗透。每日施用上文描述的多种疗法来治疗趾甲。还同时进行对照(未进行治疗)。有机物制备物在试管中用红色毛癣菌接种沙氏葡葡糖肉汤(SDB) (5 mL)并且允许生长直至生长出现。理想的生长条件是在具有湿度的30°C 土 2°C、3-7日。为量化生长，使用SDB培养物来接种沙氏葡葡糖琼脂(SDA)平板。有机物在具有湿度的30°C 土 2V下培养最少7日或直至出现大量培养物。将无菌O. I %蛋白胨溶液分配到含有培养物的陪替氏培养皿上部。分配足够的体积以覆盖含有培养物的培养皿。通过用(无菌)接种环刮取琼脂平板来收获菌落。将蛋白胨/毛癣菌悬液用玻璃管吸取移入透明无菌的试管并且充分地涡旋混合以产生均质悬液。对红色毛癣菌进行标准的平板计数以测定菌落形成单位的数值(CFU/mL)。使用O. 1%蛋白胨进行连续十倍稀释以获得稀释物，并使用沙氏葡葡糖琼脂(SDA)，一式两份涂布每种稀释物。将稀释物试管在4°C贮存在于15mL无菌离心管中，稍后使用。SDA平板在具有湿度的30°C 土 2°C下培育直至菌落可见。在确定稀释试管中毛癣菌的浓度后，等于浓度106_107CFU/mL的相应稀释试管用于接种试验趾甲。从尸体获得完整的拇趾甲。从具有指甲符合证明或等同物的规定的来源取得指甲。筛选趾甲并且通过视检发现它们不含真菌(不厚、无可察觉的剥离和无过多的碎屑)。用锉除去鳞状体或其他瑕疵。使用校准的卡尺或等同物测量指/趾甲厚度并记录。记录指/趾甲最厚部分的厚度(最经常地是指/趾甲中央)。全部指甲在使用之前经由70%异丙醇(IPA)消毒。将趾甲浸泡在IPA溶液中至少10秒钟并且使其充分干燥。发现在通风橱下可以在大约2小时内实现充分干燥，或在无通风橱情况下需要更长时间。
组分使用含有按照美国专利号7，135，195制备的12 ppm或24 ppm银(由American Silver, LLC (Alpine, UT)制造)、水凝胶湿垫(2nd Skin ⑧烧伤湿垫，由Spenco Medical Corporation, Waco Texas 制造)和粘性编织物敷料(Spenco MedicalCorporation, Waco Texas)的纳米银治疗药用于测试。有机物接种方法准备四个⑷治疗组以包括每组五个(5)趾甲。将指甲分配至治疗组或对照组，并且记录这种信息用于最终报告。将每枚指甲倒转，以便凹陷侧面朝上，并且每枚指甲用O. I mL的等份试样接种，所述试样为IO6-IO7个有机物/mL红色毛癣菌。将全部指甲置于单个未填充的无菌带盖培养皿(总计12个培养皿)并且置于通风橱下以干燥24小时，凹陷侧面朝上。试验制品施用方法每日在对应的试验组的趾甲上施加三种(3)治疗方案，连续10日。每隔24小时土 30分钟进行治疗。组I :对于纳米银治疗药试验组；将O. 2 - O. 3 ml凝胶施加至待测试的每枚指甲 的上部(凸起侧)。使用无菌注射器或等同物以一致和均匀的方式施加纳米银治疗药。小心确保无纳米银治疗药渗出至指甲下侧上接种的部分。把指甲放回培养皿中，带有治疗药的凸起侧面朝上。对于次日的治疗，将无菌药签浸入无菌水或等同物中，以在再施加相同治疗之前除去来自前一次治疗的任何残余的纳米银治疗药。连续10日每日重复该过程。在整个研究持续期间，将全部测试样品均置于设定在30°C 土 2°C伴有湿度的环境室中。组2 :对于水凝胶湿垫试验组，使用I英寸X I英寸(2. 5 cm X 2. 5 cm)水凝胶湿垫部分来覆盖待测试的每枚指甲的上部(凸起侧)的表面。将水凝胶湿垫从包装它的密封的箔袋中取出，并且从垫的一面除去蓝色衬垫以暴露水凝胶表面。附着于垫的另一个面的透明衬垫留在原位。如果需要，修剪该垫以确保它不盖住趾甲的侧面，并且以暴露的水凝胶表面与指甲表面直接接触的方式放置。仍附着于透明衬垫的水凝胶湿垫的相对面不与指甲接触。每日除去先前的水凝胶湿垫并且在相同的位置、以相同的方式放置新鲜的水凝胶垫。对于次日的治疗，使用浸入无菌水中的无菌药签或等同物以便在再施加相同治疗之前除去来自前一次治疗的任何残余水凝胶。连续10日每日重复该过程。在整个研究持续期间，将全部测试样品均置于设定在30°c 土 2°C伴有湿度的环境室中。组3 :对于组I的治疗和组2的治疗的组合的试验组，将约0. 2 mL至0. 3 mL纳米银治疗药施加至待测试的每枚指甲的上部(凸起侧)。使用无菌注射器或等同物以一致和均匀的方式，按照与组I试验相同的方式施加纳米银治疗药。随后按与组2试验所应用的相同的方式施加如组2试验中所用的2. 5X2. 5 cm2 (I英寸X I英寸)的水凝胶湿垫。将从上除去蓝色衬垫的水凝胶垫面直接施加至纳米银治疗药。将两个治疗组的指甲放回培养皿并且将胶性编织绷带应用至整个组合体。施加温和压力至粘性编织物敷料，但是该压力不足以挤出纳米银治疗药。粘性编织物充分地大到足以使整个指甲的周长直接固定至培养皿。对于次日的治疗，除去粘性编织物和水凝胶湿垫，并且将无菌药签或等同物浸入无菌水以便在再施加相同治疗之前除去来自前一次治疗的任何残余水凝胶。连续10日每日重复该过程。在整个研究持续期间，将全部测试样品均置于设定在30 0C 土 2 °C伴有湿度的环境室中。对照组将三(3)枚剩余的接种的趾甲留在在它们的相应培养皿中作为阳性对照。使它们保持凸起侧面朝上。在整个研究持续期间，将全部测试样品均置于设定在30°C土 2°C的伴有湿度的环境室中。制品试验方法每日观察全部组。在连续10个治疗后第11日测试全部四个(4)试验组的生物负荷(bio burden)。使用含有灭活剂的10 mL D/E肉汤培养基来灭活来自试验制品的抗微生物药。将每枚趾甲置于10 mL D/E肉汤培养基试管(KT1稀释度)中并且涡旋混合最少30秒。使用O. 1%蛋白胨进行Kr2直至Kr5的连续10倍的稀释(I mL对9 mL O. 1%蛋白胨)。通过涡旋混合彻底地混合每种稀释物。使用SDA-加灭活剂，一式两份涂布每种稀释物。在30°C 土 2°〇和65_75%湿度·下培养SDA平板直至菌落可见。计数菌落并且在表I中列出24 ppm纳米银治疗药凝胶的结果。表I
权利要求
1.一种治疗罹患真菌、变色或异常厚度的指/趾甲的系统，所述系统包括局部用纳米银治疗药和所述局部用纳米银治疗药分散于其中的局部药用载体、水凝胶湿垫和用于使所述局部用纳米银治疗药和所述水凝胶湿垫暂时固定至需要这种治疗的人的指/趾甲的工具。
2.根据权利要求I所述的系统，其中，所述纳米银治疗药是具有银粒子的胶体银组合物，所述银粒子包含元素银内部分和离子态氧化银和水的外部分。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，银粒子以5至40ppm总银的水平位于在水中的胶体悬浮液内。
4.根据权利要求2所述的系统，其中，多于50%的银粒子具有小于O. 015微米的最大尺寸。
5.根据权利要求I所述的系统，其中，所述纳米银治疗药和所述载体形成水溶胶凝胶。
6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述纳米银治疗药稳定悬浮在水溶液或水基凝胶中。
7.根据权利要求I所述的系统，其中，所述水凝胶湿垫包含交联的聚环氧乙烷和水。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，使用电子束加速器来使所述聚环氧乙烷交联。
9.用于治疗罹患真菌、变色或异常厚度的指/趾甲的方法，所述方法包括施加局部用纳米银治疗药至患病指甲、用水凝胶湿垫覆盖局部用药，使所述用所述水凝胶覆盖的所述药物固定至所述指/趾甲达适宜的时间间隔并且重复一次或多次。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述纳米银治疗药处于包含凝胶的药用载体中，所述局部用药在所述载体中的浓度是约5至约40 ppm ο
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述局部用药在所述载体中的浓度是约10至约 40 ppmο
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述局部用药在所述载体中的浓度是约12至约 24 ppmο
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述局部用药在所述载体中的浓度是约12ppmD
14.根据权利要求9所述的方法，其中，将所述纳米银治疗药浸溃在所述水凝胶湿垫中。
15.根据权利要求9所述的方法，其中，将所述纳米银治疗药浸溃在基材中；并且所述基材一旦水化则从所述水凝胶湿垫中释放所述治疗药。
16.根据权利要求9所述的方法，其中，将所述治疗重复从3日至10日的第一时间段。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，循环由所述第一时间段和第二和第三时间段构成，并且其中，在所述第一时间段后，在第二时间段内不施加治疗，并且在第三时间段内施加治疗。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第一时间段是7至10日。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二时间段是I至3周。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第三时间段是3至10日。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二时间段是3周。
22.根据权利要求9所述的方法，其中，将所述治疗重复4至6次。
23.根据权利要求9所述的方法，其中，所述间隔期是24小时至72小时。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述间隔期是24小时。
25.根据权利要求17所述的方法，其中，采取I至6个循环以治疗所述指/趾甲。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，每个循环是约一个月。
27.一种用于对需要治疗变色或增厚的指/趾甲的患者治疗选自指甲或趾甲的人甲的试剂盒，所述试剂盒包括 a.治疗人甲达预先选择的时间段的足够的纳米银治疗药； b.在包装物中的一个或更多个水凝胶湿垫，所述包装物适于防止所述垫脱水；和 c.使用联合使用的所述纳米银治疗药和所述水凝胶湿垫的使用说明书，所述使用说明书规定，当从所述一个或更多个容器取出所述纳米银治疗药时，应当将所述纳米银治疗药放置成与需要这类治疗的指/趾甲直接接触，并且当从所述包装物取出所述水凝胶湿垫时，使所述水凝胶湿垫与所述纳米银治疗药直接接触。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述纳米银治疗药处于药用载体中。
29.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，将所述纳米银治疗药浸溃在基材中，所述基材一旦水化，则纳米银可从所述基材中释放。
30.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，将所述纳米银治疗药浸溃在所述水凝胶湿垫中。
31.根据权利要求27所述的试剂盒，还包括闭合性绷带，所述闭合性绷带适于使所述纳米银治疗药和所述水凝胶湿垫固定至所述指/趾甲所附生的手指或脚趾。
32.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述使用说明书包含下述用法说明纳米银治疗药和水凝胶湿垫的组合的新鲜敷贴剂应每日施加至所述指/趾甲，持续3至10日的时间段。
全文摘要
本发明公开一种用于治疗罹患真菌的人指/趾甲的系统和方法。该系统包括水凝胶敷料或垫、由纳米银治疗药组成的局部用药、所述治疗药分散于其中的局部用载体和使水凝胶和治疗药固定至需要这种治疗的指/趾甲的胶粘剂。还公开了用于治疗指/趾甲的试剂盒、方法和方案。
文档编号A61P31/04GK102917712SQ201180027979
公开日2013年2月6日 申请日期2011年5月3日 优先权日2010年5月3日
发明者K.C.史密斯 申请人:斯彭科医疗公司