专利名称：具有非标准尺寸的药物药筒的制作方法
技术领域：
本公开总体上涉及给药装置和贮存器(即，安瓿和药筒)，特别是容纳药物的贮存器。更具体地，本申请总体上涉及具有非标准尺寸的药筒，其可以为给药装置的部件提供编码系统以防止不期望的交叉使用。只是作为一个示例，这种药物药筒可以包括具有远端头部的安瓿，该远端头部具有多个外径，优选具有至少两个不同的直径。本公开还包括一种利用改进的安瓿制造成品药筒的改进方法。接受本公开的药筒的示例性医用递送装置包括但不限于，注射器、笔型注射器、泵、吸入器或其它类似的需要容纳着至少一种药物的至少一个贮存器的注射或注入装置。
背景技术：
诸如安瓿、药筒或小瓶的药物贮存器是通常所知的。这种贮存器特别用于可以由患者自我施予的药物。例如，对于胰岛素，患有糖尿病的患者可能需要经由笔型注射器注射或经由泵注入一定量的胰岛素。对于某些已知的可重复使用的笔型给药装置，患者将含有胰岛素的药筒装载到药筒保持器的近端。在药筒已经正确装载之后，使用者然后可以应邀来选择药物的剂量。可以从药筒投配多个剂量。当给药装置包括可重复使用的装置时，一旦药筒是空的，药筒保持器就从给药装置拆下，移除空药筒，并替换上新的药筒。这种药筒的大多数供应商推荐使用者适当地处理掉空药筒。当给药装置包括一次性装置时，一旦药筒是空的，就建议使用者处理掉整个装置。这种已知的需要空药筒的移除和重新装载的自我施予系统具有某些局限性。例如，在某些通常所知的系统中，使用者在给药装置或药筒不具有防止不正确药筒的交叉使用的机构的条件下简单地将新药筒装载到递送系统中。即，给药装置不具有用于判断容纳在药筒中的药物是否真正是患者要施予的正确药物类型的机构。或者，某些已知的给药装置不具有用于判断药筒内的药 物是否是与该特定给药系统一起使用的正确类型的机构。如果某些年长的患者，例如患有糖尿病的患者，可能具有受限的手灵巧性，那么该潜在的问题可能会加剧。识别不正确的药物是相当重要的，因为施予可能不正确的一剂药物(例如短效胰岛素代替长效胰岛素)可能导致损害或甚至死亡。一些给药装置或系统可能使用颜色编码方案来帮助使用者或护理给予者选择与给药装置一起使用的正确药筒。然而，这种颜色编码方案对于某些使用者而言是具有挑战性的，特别是那些视力差或色盲的使用者:在患有糖尿病的患者中可能是相当普遍的情形。对这种一次性药筒可能出现的另一担心是，这些药筒以基本上标准的尺寸制造，并制造成符合某些公认的地方和国际标准，例如ISO标准11608-32001。结果，这种药筒一般供应为标准尺寸的药筒(例如，3ml的药筒)。因此，可能存在着由许多不同的供应商供应的含有不同药物的各种药筒，但是它们可能都适合于一个单一给药装置。仅作为一个示例，来自于第一供应商的含有第一药物的第一药筒可能适合于由第二供应商提供的医用递送装置。这样，使用者可能在不知道该医用递送装置可能不是设计成或旨在与这种药筒一起使用的情况下能够向给药装置装载、然后分配不正确的药物(例如，速效或基础型胰岛素)。这样，存在来自于使用者、健康护理提供者、护理给予者、管理部门和医用装置供应商的增长的期望，即，减少使用者将不正确的药物类型装载到给药装置中的潜在风险。因此，还期望从这种给药装置分配不正确的药物(或错误浓度的药物)的风险减少。因此，存在一种普遍需要，S卩，使药筒物理上专用于或机械编码于其药物类型，并设计一种接受设置在药筒上或药筒带有的专用或编码特征或与之一起协作以防止不期望的药筒交叉使用的注射装置。类似地，还存在一种对专用药筒的普遍需要，该专用药筒允许医用递送装置与经授权的容纳特定药物的药筒一起使用，同时也防止不期望的药筒交叉使用。还存在一种普遍需要，即提供一种难以被篡改的专用药筒，使得该药筒不能妥协而可以用于未经授权的药物或给药装置。因为这种药筒难以篡改，所以它们还可以减小伪造的风险，即，使得伪造者提供不受管理的伪造药物承载产品更加困难。
发明内容
本发明的目的是减小使用者从给药装置分配错误药物的风险。该目的通过用在用于给药装置中的容纳药物的药筒中的安瓿来实现，该安瓿具有非标准尺寸，以提供编码系统来降低使用者从给药装置分配错误药物的风险。该药筒容纳安瓿，安瓿具有头部，头部具有可变直径。用于容纳药物的安瓿的一个实施例包括恒定直径的主体、颈部和位于颈部远端且具有非恒定的、可变的直径的头部。换言之，头部不是具有恒定直径的管。而是，头部的一段的直径与头部的另一段的直 径不同。非恒定的或可变的直径用作编码特征。安瓿可以具有近端和远端，其中安瓿的远端具有头部，并限定一开口，在该开口处诸如胰岛素的药物可以通过例如针插管分配。头部与颈部之间的过渡可以是向内收敛的肩部。颈部可以扩大为包括安瓿体积的主要部分的恒定直径的贮存器或主体。安瓿可以是药筒的一部分，除了安瓿以外，药筒还可以包括通过套圈横跨安瓿的远端开口安装的隔膜和可滑动地定位在安瓿近端内并形成密封以将药物容纳在安瓿内的活塞。用于容纳药物的安瓿的一个实施例包括:恒定直径的主体，具有近端和远端；颈部，在远端具有直径DND;和头部，位于颈部的远端并具有可变的、非恒定的直径。在一个实施例中，头部具有第一直径和第二直径，其中第一直径小于第二直径。颈部的直径DND可以小于第一和第二直径。根据示例性布置，起初的安瓿和成品药筒都设置成具有“非标准”尺寸(即，非ISO标准)，其中，成品药筒旨在与给药装置的匹配的贮存器保持器一起使用。由这种非标准的安瓿和成品药筒构成的系统提供一种编码系统，该编码系统区分容纳不同浓度水平的同一药物的药筒和/或容纳不同药物的药筒。匹配的药筒保持器仅接收非标准的成品药筒。标准药筒由具有近端和远端的安瓿构成，其中，安瓿的远端具有头部，其限定出一开口，在该开口处诸如胰岛素的药物可以通过针插管分配。头部具有通过套圈固定到安瓿的可刺穿的隔膜，该套圈一般是卷边安装到头部。重要地，要指出，标准ISO安瓿的头部是“瓶子形状的”，并且具有恒定的外径，其在扩大为包括安瓿体积的主要部分的恒定直径的贮存器之前终止于颈部。除了安瓿以外，成品药筒还包括可滑动地定位在安瓿的近端内并形成密封以将药物容纳在安瓿内的塞子、止动器或活塞。一般地，安瓿由玻璃形成，但是任何已知的构筑材料也是可以的，例如塑料等材料。给药装置的技术领域的人员已知的“标准药筒”是与国际标准ISOl 1608-3:2000A设定的尺寸一致的药筒。对于标称容纳3ml的药筒而言，ISO标准规定了下面的标准尺寸:L (总长度)63.90+0.30NL (远端颈部的长度)最大6.30D (远端直径)最大8.0上面示出的药筒的远端直径的最大8mm的尺寸被测量为安瓿远端的头部的横截面，并且包括套圈的厚度。这样，该尺寸D是安瓿的壁厚、套圈的厚度和安瓿的远端开口的尺寸的函数。正如所提到的，该尺寸D是开始于安瓿的所述远端并连续直到终止于颈部的均匀直径(不可变的)。图2示出作为成品ISO标准药筒的一部分的“标准”安瓿的横截面图。虽然ISO标准提供了起初安瓿的尺寸和形状，但是+0.20mm的制造公差在工业上是正常的。为了使用这种标准药筒通过注射施予药物，给药装置一般具有8.2mm或更大的内径的药筒保持器，以确保标准药筒能安装到注射装置的药筒保持器部分中。与安瓿类似，标准药筒保持器的远端具有单一的恒定直径的腔，该腔被设计为接收成品药筒的恒定直径的远%5头部。在一个方面，提供了一种药物安瓿，该药物安瓿包括具有近端和远端的恒定直径的主体。还存在颈部，该颈部在安瓿的远端具有直径DND，并限定恒定直径的主体与安瓿的远端之间的过渡点。在安瓿的所述远端处是位于颈部远端的头部。该头部是独特的，其具有可变的非恒定的直径。安瓿 还具有总长度L和限定出安瓿的恒定直径的主体部分的外径0D。优选地，头部包括与颈部的直径DND区别开的至少两个不同的直径。该可变直径的头部能够区别于ISO标准安瓿上的单一或均匀头部直径。优选地，我的安瓿的头部具有第一和第二头部直径，其中第一头部直径小于第二头部直径，第一和第二直径都比颈部直径DND大。在另一方面，提供了一种成品药物药筒，其包括具有上述特征的安瓿，外加部分地围住隔膜的套圈。该套圈在安瓿的远端、优选通过使套圈围绕第一和第二头部直径卷边而固定到头部。药物通过可滑动地定位在安瓿的近端部分内的活塞而密封在安瓿内。更优选地，套圈与安瓿的头部的尺寸完全一致，并包括两个直径，但不是颈部。以与ISO标准所定义的相同方式(即，安瓿的远端的横截面包括套圈)测量成品药筒的远端的所述至少两个远端外径，Dl和D2。优选地，Dl处于从约7.50到约8.0Omm的范围，D2处于从约5.7到约
6.5mm的范围。虽然Dl或D2可能等于ISO标准中所规定的，但是安瓿和/或药筒仍将被认为是“非标准的”，因为安瓿被制造为具有可变直径的头部，除了颈部直径以外，在头部中还具有至少两个不同的直径。类似地，即使这种安瓿和/或药筒的总长度L可能等于上面提出的ISO标准，但是该药筒仍将被认为是“非标准的”，因为头部具有至少两个不同的直径。与本公开不同，ISO标准仅规定了成品药筒的头部的单一均匀直径。制造或简单地提供一种给药装置将提供所需的编码特征，该给药装置是一次性的或者是可重复填充的，具有药筒保持器，该药筒保持器具有与本公开的成品药筒(即，“非标准的”)的轮廓(即，可变的头部直径)相匹配的远端内腔，但不接收ISO定义的“标准的”3ml药筒。该对标准药筒的排斥提供了一种避免或减小使用者将不正确的药物类型装载到给药装置中的潜在风险的办法。类似地，这防止了不期望的药筒的交叉使用。本公开还涉及药物药筒的系统。该系统可以包括:第一药筒，包括第一安瓿，并容纳第一药物；和第二药筒，包括第二安瓿，并容纳第二药物。第一和第二安瓿的第二直径是相同的尺寸，第一和第二安瓿的第一直径是不同的尺寸。在一个实施例中，第一药物具有第一浓度，第二药物具有第二浓度，其中第二浓度不等于第一浓度。在可选择实施例中，第一药筒中的第一药物不同于第二药筒中的第二药物。药物药筒系统的一个实施例包括至少两个药筒。第一药筒容纳第一浓度的药物。第二药筒容纳第二浓度的药物。第一和第二药筒每个包括:安瓿，具有恒定直径的主体，其具有近端和远端；颈部，在远端具有直径DND ;和头部，位于颈部的远端，并具有至少两个直径，Dl和D2 ;其中每个药筒的每个安瓿的D2是相同的尺寸，每个药筒的每个安瓿的Dl是不同的尺寸。第二浓度可以不等于第一浓度。第一药筒中的药物可以不同于第二药筒中的药物。第一和第二药筒可以进一步包括通过与头部的尺寸一致的套圈横跨安瓿的远端开口安装的隔膜。该套圈可包括相应安瓿的第一和第二直径。因此，本公开包括限定为两个或更多个药筒的药筒系统，其中第一药筒可以包含第一浓度的药物，第二药筒可以包含第二浓度的药物。该系统中的第一和第二药筒每个包括具有近端部分、总长度L和除了颈部直径以外还具有至少两个可测量的直径的头部的安瓿。部分地围住隔膜的套圈固定到安瓿，并优选地围绕两个头部直径。远端头部直径可以改变以区分容纳在药筒中的不同药物和/或不同浓度。优选地，药物的第二浓度不等于第一浓度。或者，第一药筒中的药物可以不同于第二药筒中的药物。当然，该系统可以包括许多药筒，每个药筒具有相同的D1，但不同的D2。在这种系统中，不同的药物可以被编码或匹配于不同的D2直径。类似地，该系统可包括许多药筒，每个药筒具有相同的D2，但不同的D1。在这种系统中，不同的药物可以被编码或匹配于不同的Dl直径。通过为给药装置提供仅接收具有匹配的头部直径的一个或多个药筒的药筒保持器，可以避免不正确的药筒使用。这通过改变药筒保持器的远端处的设计和/或内部尺寸来实现。本公开还涉及一种组装成品药筒的改进的方法。封闭安瓿的远端的方法可以包括:提供具有可变直径的头部和开口的安瓿，该头部具有定位表面；将隔膜定位在开口上；和使用柱塞(Plunger)、借助套圈将隔膜固定到头部，其中，柱塞沿近端方向施加力以将套圈按压在头部上，直到该按压使套圈与定位表面接触。滚压板可以沿远端方向施加力，以使套圈卷边(crimp)至头部。在用于封闭常规安瓿的远端的生产工艺中，不存在定位表面，因为头部在形状上是圆柱形的，横截面尺寸是均匀的，直到其逐渐变细成为颈部。这样，套圈密封到头部和隔膜的固定唯一地通过力控制，该力必须足够大以充分地压缩隔膜，由此确保密封性，但是不能大到套圈材料(一般是铝箔)的悬垂物具有比玻璃主体上可用的相对表面更大的表面。这将导致套圈的边缘不清洁、“有磨损”或伸出。当在组装过程中有变化的情况下，例如，在隔膜或套圈的材料因替代供应商而改变时或在组装工具存在磨损时，所需的力必须通过反复试验过程重新确定，而这导致生产浪费。该方法利用与药筒的头部中的第一或第二直径相关联的由水平或基本上水平的表面形成的定位表面。 用于将套圈密封至安瓿的机器采用柱塞工具，该柱塞工具围绕安瓿的头部下压直到铝盖的表面到达由安瓿头部的Dl或D2限定的直径的定位表面。以此方式，利用定位表面的生产或组装过程依赖于定位表面的位置和工具的磨损，这简化了生产过程。这里描述的给药装置和非标准药筒可以被认为是给药系统。这种给药系统可以是可重复使用的，意味着药筒在空的时候可以更换，或者该系统可以是不可重复使用的(一次性的)，意味着药筒不能更换，当药筒是空的时，要抛弃整个系统。在任何上述布置中，可以向非标准药筒加入机械编码特征，例如附接到安瓿近端的编码的标签或环/带/轴环。通过适当地参照附图并阅读下面的详细说明，各方面的这些以及其它优点对本领域普通技术人员将变得明显。本发明的范围由权利要求的内容限定。本发明不限于特定实施例，而是包括不同实施例的要素的任意组合。而且，本发明包括权利要求的任意组合和权利要求所公开的特征的任意组合。
这里参照附图描述示例性实施例，附图中:图1示出示例性的笔型给药装置；图2示出ISO标准药物药筒的横截面图；图3是根据我们提出的概念的示例性药物药筒的横截面图；图4是根据我们提出的概念的另一示例性药物药筒的横截面图；图5是ISO标准药筒的制造工艺的横截面图；图6是根据我们提出的概念的示例性药物药筒的制造工艺的横截面图。
具体实施例方式图1示出笔型注射器形式的给药装置100。该给药装置100包括剂量设定机构102、药筒保持器104和可移除的帽106。药筒保持器104的近端105和剂量设定机构102的远端103可移除地固定在一起。该笔型注射器可包括可重复使用的或一次性的笔型注射器。在注射器包括可重复使用的装置的情况下，药筒保持器104和剂量设定机构102可移除地联接在一起。在一次性装置中，它们可以永久性地联接在一起。在图1中，剂量设定机构102包括心轴109，例如带螺纹的心轴，其在注射剂量时旋转。为了注射之前设定的剂量，双头针头组件(未示出)附接到药筒保持器104的远端108。优选地，药筒保持器104的远端108包括螺纹121 (或其它合适的连接机构，例如搭扣锁、搭扣配合、形式配合或卡口锁机构)，使得针头组件可以可移除地附接到药筒保持器104的远端108。当给药装置100在不使用时，可移除的帽106可以可释放地保持在药筒保持器104上。由药筒保持器104限定的内部药筒腔111的尺寸确定为并构造成可靠地接收并保持非标准药筒120。图2示出可与图1所示的给药装置100 —起使用的标准ISO药筒120的远端的部分横截面图， 该标准ISO药筒120的头部131具有均匀的不可变的直径D，其中内腔111的轮廓确定为和/或适合于与标准ISO药筒120的头部131的均匀形状相匹配。药筒120包括从远端130延伸到近端132的安瓿122。远端130由头部131和颈部133的组合来限定，其中过渡段是向内收敛的肩部135。
在远端130，安瓿122包括恒定且均匀直径的头部131，该头部131具有位于颈部133远端的直径D。环状轮圈134在肩部135的最远端附近周向地延伸。可刺穿的密封件或隔膜127横跨安瓿122的开放远端可靠地安装。隔膜127可以通过金属套筒或套圈124保持在适当位置。该套圈124可以在颈部133的远端围绕周向轮圈134卷边。药物125预先填充到药筒120中并部分地被可刺穿的密封件或隔膜127、套圈124和活塞128保持在药筒120内。活塞128与安瓿122的管状内壁进行滑动的流体密封接合。在剂量注射或剂量施予期间作用于活塞128上的轴向指向的力迫使来自于药筒120的药物125通过安装到药筒保持器104的远2而108上的双头针头(未不出)，进入注射部位。这种轴向力可以由心轴109提供。转到示出本公开的安瓿322和成品药筒320的示例的图3和4，它们中每一个的特征在于，头部331具有与颈部333的直径DNP区别开且区分开的可变直径。在远端330，安瓿322包括非均匀的头部331，该头部331最少具有至少两个不同的直径，被示出为位于颈部333的远端的Dl和D2。在图3和4中所示的每个实施例中，远端外径Dl小于D2。与标准ISO药筒一样，本公开的药筒，如这些图中所示的，具有在肩部335的最远端周向延伸的环状轮圈334、以及通过金属套筒或套圈324横跨安瓿322的开放远端可靠地安装的可刺穿密封件或隔膜327，该金属套筒或套圈324可以在颈部333的远端围绕周向轮圈334卷边。安瓿322容纳着药物325，该药物325预先填充到药筒320中，并部分地由可刺穿密封件或隔膜327、套圈324和可滑动的活塞(未示出)保持在药筒320内，该可滑动的活塞可以与图2所示的活塞128相同。本公开还包括因安瓿322的可变直径的头部331而成为可能的改进的制造或填充工艺。该改进的制造工艺利用位于头部331上、优选是位于水平的或几乎水平的表面上的定位表面350，例如图6所示的定位表面350。相反，图5示出ISO标准药筒120的制造工艺，其中由于安瓿122的均匀的恒定直径的头部131，因此不存在定位表面。在该制造工艺中，压力机400沿方向401施加力，以使套圈124固定到头部131。柱塞是弹簧加载的，并被向下驱动，直到通过该过程被压缩的隔膜127的反压力达到力410。滚压板405施加向上的力411，并沿方向406移动，以将由隔膜127压缩产生的套圈124的悬垂物附接到安瓿122的头部131。在改进的工艺中，如图6所示，压力机400向下压，直到压力机400使套圈324遇到安瓿322的定位表面350。使用相同的滚压板405将套圈324固定到肩部335。该改进的生产工艺仅依赖于定位表面350的位置以及工具的磨损(wear and tear),而不是隔膜327施加的反压力，这简化了生产工艺。限定药筒保持器腔111的药筒保持器104的一部分具有基本上均匀的直径。该内径优选比药筒320的主体的近端处的外径OD略大。药筒保持器104的远端内部构造成、模制成、形成为或以其它方式设计成，与本公开的药筒的可变直径的头部331 —致。以此方式，当药筒320装载到药筒保持器104的腔111中、然后药筒保持器104连接到剂量设定构件102时，药筒320将被可靠地保持在药筒腔111内。更具体地，因为药筒保持器104的远端内部设计成与药筒320的颈部331的可变直径匹配，所以仅药筒320和药筒保持器104匹配就将允许与给药装置100的剂量设定机构102的相容的配合和附接。多个剂量的药物325可以从药筒320分配。将理解，药筒320可以含有必须经常施予的类型的药物325，例如一天一次或多次。一种这样的药物325是胰岛素。剂量设定机构102包括位于给药装置100的近端107的剂量设定器117。在一个优选布置中，剂量设定器117可以沿着剂量设定机构的整个长度延伸。剂量设定器117可以被使用者旋转来设定剂量。为了施予可通过旋转剂量设定器117而设定的剂量，使用者将包括双头针头的针头组件附接在药筒保持器104的远端108上。以此方式，针头组件刺穿药筒120的密封件127，因此与药物125液体连通。使用者推动剂量设定器117以注射设定的剂量。接着是相同的剂量设定和剂量施予程序，直到药筒中的药物125耗尽，然后必须将新的药筒120装载在装置中。为了更换空的药筒120，使用者被要求从剂量设定机构102取下药筒保持器104。提供了一种与给药系统例如给药装置100 —起使用的包括本公开的非标准药筒320的编码系统。在一示例中，药筒320的系统被制造为，药筒320的头部331的直径是变化的，具有至少两个可测量的直径Dl和D2，这与ISO标准所要求的“标准药筒”120的恒定且均匀的远端直径D不同。这样，每个药筒320可以具有相同的Dl，但不同的D2，或者反过来，其中使Dl或D2中任一个或两者编码或匹配于不同的药物325或药物325的浓度。因为药筒保持器104被制造为与用于每个药筒系统的非标准远端直径Dl、D2相配，所以试图插入或使用标准药筒120将失败，从而意外地使用标准药筒120来代替非标准药筒320将是不可能的。虽然主要的目标是胰岛素市场，但是所提出的非标准药筒方案可以应用于其它药物。同样地，编码系统可以应用于各种给药装置100。所提出的药筒系统带来许多优点。例如，所提出的系统有助于帮助使用者确保给定的给药装置部件仅附接到既定的给药装置部件。该系统还得到低成本编码机构，因为具有不同远端直径Dl、D2的药筒320和匹配保持器104的制造不需要大量部件，从而能够以成本有效的方式制造。而且，存在可以采用的用于可变直径的头部331的相当大数量的不同的可能尺寸。结果，通过所提出的非标准药筒方案，大量的药物325可以彼此区分开来。在给定的实施 例中，编码可以设计成阻止所有不正确的贮存器插入到不正确的药筒保持器104中。在可选择实施例中，编码可以设计成阻止给定类型的贮存器，而不是全部类型的贮存器。例如，在一个实施例中，编码可以仅阻止那些不是用于该壳体且包括危险药物的贮存器。例如，短效药物可以装到旨在用于长效药物的装置中，但是反过来不行。作为另一示例，低浓度药物可以装到旨在用于高浓度药物的装置中，但是反过来不行。已经描述了示例性实施例。然而，正如本领域技术人员将意识到的，可以对这些布置做某些改变或变型。然而，本领域技术人员将理解，在不偏离由权利要求限定的本公开的真实范围和精神的条件下，可以对当前公开的布置做出进一步的改变、变型、修改和/或增加。术语“药剂”或“药物”，如这里使用的，是指包含至少一种药学活性化合物的药物配制剂，其中在一个实施例中，药学活性化合物具有高达1500Da的分子量和/或是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、抗体、酶、抗体、激素或寡核苷酸，或上述药学活性化合物的混合物，其中在另一实施例中，药学活性化合物用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变，血栓栓塞病症如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛(angina)、心肌梗死、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎，其中在另一实施例中，药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变的肽，其中在另一实施例中，药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物，胰高血糖素样肽(GLP-1)或其类似物或衍生物，或exedin-3或exedin-4，或exedin-3或exedin-4的类似物或衍生物。胰岛素类似物例如是Gly (A21)、Arg (B31)、Arg (B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu (B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp (B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代,并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。膜岛素衍生物例如是B29-N-肉蓮酸-des (B30)人膜岛素；B29_N_掠桐酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蘧酰人胰岛素；B29_N_棕榈酰人胰岛素；B28_N_肉豆蘧酰LysB28ProB29人胰岛素；B28_N_棕榈酰_LysB28ProB29人胰岛素；B30_N_肉豆蘧酰-ThrB29LysB30 人胰岛素；B30_N_ 棕榈酰 _ThrB29LysB30 人胰岛素；B29_N_(N-棕榈酰-T-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29_N_ (w -竣基十七烧酸)-des (B30)人膜岛素和B29-N- (w -竣基十七烧酸)人膜岛素。 Exendin-4 例如是指 Exendin-4 (1-39),—种序列为 H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pr Q-Pro-Ser-NH2 的月太。Exendin-4衍生物例如选自下列化合物:H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，H-(Lys)5~des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，des Pro36[Asp28]Exendin-4(1~39),des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39),des Pro36 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)，des Pro36[Met(0)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39), des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25, IsoAsp28]Exendin-4 (1~39);或des Pro36 [Asp28]Exendin-4(1~39),des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39),des Pro36 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)，des Pro36[Met(0)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(0)14Trp(02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),其中所述基团-Lys6_NH2可以结合至Exendin-4衍生物的C-端；或具有如下序列的Exendin-4衍生物H-(Lys)6_des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，des Asp28Pro36,Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，H- (Lys)6_des Pro36, Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-NH2，H-Asn- (Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1~39)-(Lys)6-NH2,H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)- (Lys)6-NH2，H-(Lys)6_des Pro36[Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2，H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，des Pro36,Pro37,Pro38[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H - (Lys) 6~des P r o 3 6 , P r o 3 7 , Pro38 [Trp (02) 25, A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6_des Pro36[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，des Met(0)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，H-(Lys)6_desPro36，Pro37, Pro38[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , Pr o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，H - (Lys) 6~des Pro36，Pro37，Pro38[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn - (Glu) 5des P r o 3 6 , P r o 3 7 , Pro38 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H-Lys6-des Pro36[Met(0)14，Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O) 14，Trp (02) 25]Exendin-4 (1-39) -NH2,H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)-NH2，H-Asn- (Glu) 5~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，des P r o 3 6 , P r o 3 7 , Pro38 [Met (0) 14，Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Trp (02) 25，Asp28]Exendin-4 (Sl-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2 ；或前述Exedin-4衍生物中任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。激素例如是垂体激素类或下丘脑激素类或调节性活性肽及它们的拮抗剂，如Rote Liste, 2008版，第50章中所列，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)),生长激素(Somatropine)(促生长素(Somatropin)),去氨加压素(Desmopressin),特利加压素(Terlipressin),戈那瑞林(Gonadorelin),曲普瑞林(Triptorelin),亮丙瑞林(Leuprorelin),布舍瑞林(Buserelin),那法瑞林(Nafarelin),戈舍瑞林(Goserelin)。多糖例如是葡糖胺聚糖、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它们的衍生物，或上述多糖的硫酸化形式，例如，多聚硫酸化形式，和/或它们药学上可接受的盐。多聚硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的实例是依诺肝素钠(enoxaparinsodium)。药学上可接受的盐例如是酸加成盐和碱式盐。酸加成盐是例如HCl或HBr的盐。碱式盐是例如具有选自碱或碱性物质(alkali or alkaline)的阳离子的盐，所述阳离子例如Na+，或K+，或Ca2+，或铵离子N+(Rl) (R2) (R3) (R4)，其中Rl至R4彼此独立地是指:氢，任选地取代的C1C6-烷基，任选地取代的C2-C6-烯基，任选地取代的C6-C10-芳基，或任选地取代的C6-C10-杂芳基。在1985年美国宾夕法尼亚州伊斯顿的Mark Publishing Company出版的由 Alfonso R.Gennaro 编辑的第 17 版《Remington’s Pharmaceutical Sciences))和《制剂技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》中描述了药学上可接受的盐的其它实例。药学上可接受的溶剂合物是例如水合物。
附图标记100给药装置102剂量设定机构103 远端104药筒保持器105 近端106可移除的帽107 近端108 远端109 心轴111药筒腔117剂量设定器120 药筒121 螺纹122 安瓿124 套圈
125药物127隔膜128活塞130远端131头部132近端133颈部134轮圈135肩部320药筒
·
322安瓿324套圈325药物327隔膜330远端331头部333颈部334轮圈335肩部350表面400压力机401方向405滚压板406方向410力411力D直径Dl第一直径D2第二直径OD外径DND直径
权利要求
1.一种封闭安瓿(322)的远端的方法,包括: -提供具有可变直径的头部(331)和开口的安瓿(322)，该头部(331)具有定位表面(350)； -将隔膜(327)定位在该开口上；和 -使用柱塞、借助套圈(324)将隔膜(327)固定到头部(331)， 其中，该柱塞沿近端方向施加力以将套圈(324)按压在头部(331)上，直到该按压使套圈(324)与定位表面(350)接触。
2.如权利要求1的方法，其特征还在于，滚压板(405)沿远端方向(411)施加力，以使套圈(324)卷边至头部(331)。
3.一种用于容纳药物(325)的安瓿(322)，包括， 恒定直径的主体； 颈部(333);和 头部(331)，位于颈部(333)的远端，并具有可变的、非恒定的直径。
4.如权利要求3的安瓿(322)，其中，头部(331)具有第一直径(Dl)和第二直径(D2)，其中第一直径(Dl)小于第二直径(D2)。
5.如权利要求4的安瓿(322)，其中，颈部(333)的直径(Dnd)小于第一和第二直径(D1，D2)。
6.一种药物药筒(320)的系统，包括: 第一药筒(320)，包括根据权利要求4或5的第一安瓿(322)，该第一药筒(320)容纳第一药物(325);和 第二药筒(320)，包括根据权利要求4或5的第二安瓿(322)，该第二药筒(320)容纳第二药物(325)； 其中，第一和第二安瓿(322)的第二直径(D2)是相同的尺寸，而第一和第二安瓿(322)的第一直径(Dl)是不同的尺寸。
7.如权利要求6的系统，其中，第一药物(325)具有第一浓度，第二药物(325)具有第二浓度，并且其中，第二浓度不等于第一浓度。
8.如权利要求5的系统，其中，第一药筒(320)中的第一药物(325)不同于第二药筒(320)中的第二药物(325)。
9.如权利要求6、7或8的系统，其中，第一和第二药筒(320)中的每一个还包括通过与头部(331)的尺寸一致的套圈(324)横跨安瓿(322)的远端开口安装的隔膜(327)。
10.如权利要求9的系统，其中，套圈(324)包括相应安瓿(322)的第一和第二直径(D1，D2)。
全文摘要
示出一种封闭安瓿(322)的远端的方法。安瓿(322)具有可变直径的头部(331)和开口，该头部(331)具有定位表面(350)。隔膜(327)定位在开口上，并使用柱塞借助套圈(324)固定到头部(331)。柱塞沿近端方向施加力以将套圈(324)按压在头部(331)上，直到该按压使套圈(324)与定位表面(350)接触。此外，用在用于给药装置(100)的药筒(320)中的安瓿(322)具有非标准的尺寸以提供编码系统，来减小使用者从给药装置(100)分配错误药物的风险。
文档编号A61M5/28GK103118725SQ201180043766
公开日2013年5月22日 申请日期2011年7月18日 优先权日2010年7月19日
发明者K.赫曼 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司