专利名称：一种治疗哮喘的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗哮喘的药用组合物及其用途，特别是涉及一种以氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分的药用组合物及其用途，属于医药领域。
背景技术：
哮喘是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。与其他国家相比，哮喘在我国的患病率较低，但死亡率却很高，而且只有3%的哮喘病人达到了完全控制。若哮喘控制不佳，将会比糖尿病、高血压等重大疾病更加影响患者的生活质量。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病，治疗不及时、不规范可能致命。但临床上可供选择的药物并不多，且起效较慢。盐酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride),化学名反式 4_[ (2_氨基-3, 5 二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐，是盐酸溴己新的体内代谢的主要活性物质，为一种黏痰溶解剂，能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。在临床上盐酸氨溴索适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病。目前，国、内外上市的盐酸氨溴索单方制剂有水针、输液、冻干粉针、口服液体剂、口服固体制剂(包括常释剂型与缓控释剂型)，复方制剂有盐酸氨溴索阿莫西林胶囊、盐酸氨溴索罗红霉素胶囊、盐酸氨溴索氯雷他定胶囊、盐酸氨溴索沙丁胺醇口服溶液等。孟鲁司特钠(MontelukastSodium),化学名[R-(E) ] _1_[ [ [1-[3_[2_ (7_ 氯 _2_ 喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(l-羟基-I-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，是一种口服有效的选择性白三烯受体拮抗体，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，抑制气道嗜酸细胞炎症，抑制炎症介质和细胞因子释放，抑制气道LTC4释放，改善肺功能，降低BHR，用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者及预防因运动引起的支气管收缩，也用于减轻过敏性鼻炎引起的症状。国内外上市的孟鲁司特钠制剂有片剂、咀嚼片、分散片。然而，国内外尚未有以盐酸氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分，相互作用，协同增效，配伍组方，用于治疗哮喘疾病等方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗哮喘的药用组合物，该组合物以盐酸氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。上述的治疗哮喘的药用组合物，其中盐酸氨溴索的用量为每单位剂量为O. Img—120mgo上述的治疗哮喘的药用组合物，其中孟鲁司特钠的用量为每单位剂量为0. Img—30mg。本发明的药用组合物，可以按照药剂学的常规的加工方法制成口服制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片剂、咀嚼片剂、颗粒剂、干混悬剂、口腔崩解片剂或口服溶液剂。口服制剂可以是常释剂型，也可以是缓控释剂型。本发明的药用组合物在制成口服制剂时，可以选用药学上可接受的辅料，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。辅料种类及用量依据具体的情况而定。本发明的另一目的是提供了一种以氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分的药用组合物在制备治疗哮喘的药物方面的用途。本发明的药用组合物以盐酸氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分，二者相互作用，协同增效，在治疗哮喘疾病方面具有意想不到的效果。用法用量口服制剂，成人一日2-3次，每次剂量含盐酸氨溴索10-30mg，含孟鲁司特5-10mg，最好按服用者年龄和体重作剂量调整。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述的药用组合物的有益效果。实骀例I药物纟目合物的药理实齡实验材料0. 9%生理盐水，市购；盐酸氨溴索，市购；孟鲁司特钠，市购；本发明组合物(实施例I-处方2)，自制。主要仪器722型分光光度计。受试动物健康昆明种小鼠，雄性，72只。实验方法取小鼠60只，随机分为5组，分别为空白对照组、盐酸氨溴索组、组合物低、中、高三个剂量组，每组12只。各组给药，每日灌胃给药，给药剂量见表I，连续给药3天，空白对照组灌胃给予生理盐水。末次给药前I天禁食，于末次给药后0. 5小时腹腔注射
5.0%酚红溶液300mg/kg，再过0. 5小时给予过量麻醉药处死动物，分离气管，插入注射剂，用2ml生理盐水冲洗，冲洗液加IM氢氧化钠溶液0. Iml显色，用722型分光光度计于546nm波长比色，计算酚红含量。实验结果表明各给药组都能够明显增加小鼠呼吸道酚红分泌量，其中本发明的组合物低、中、高三个剂量组与单用盐酸氨溴索组相比作用增强，差别显著，且作用效果与各组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。表I药物组合物对小鼠呼吸道酚红分泌量的影响(X土SD)
组另IJ给药剂量(mg/kg)~ 酚红量(y g/ml)增加率(％)
空白组~0. 38 + 0.23~
盐酸氨溴索组400. 50 + 0.28*31.92
组合物组(低剂量) 200. 54 + 0. 20m42. 38
组合物组(中剂量) 400. 58 + 0.45 51. 77
组合物组(高剂量) 800. 79 + 0. 30 101. I注:#p < 0. 05，##p < 0. 01，与空白对照组相比< 0. 05，与盐酸氨溴索组相比。
实验例2本发明的药用组合物的临床疗效一般资料以儿科门诊、哮喘门诊收治的支气管哮喘患儿90例，随机分为孟鲁司特钠组。联合用药组、组合物组，各组性别、年龄、哮喘程度等均无显著性差异(P >0.05)，无统计学意义，所有患者均符合2008年中华医学会儿科学分会呼吸学组修订的《儿童哮喘防治常规的诊断标准》。治疗方法孟鲁司特钠组口服孟鲁司特片5mg，每晚I次，疗程6个月，记录急性发作时喘息时间、每月急性发作的天数和次数以及每月使用的天数。联合用药组应用孟鲁司特钠联合盐酸氨溴治疗，每晚I次，口服孟鲁司特钠片5mg，l日8次氨溴索注射液30mg雾化吸人，疗程6个月。记录急性发作时喘息时间、每月急性发作的天数和次数以及每月使用的天数。、组合物组每晚一次，一次一片，口服孟鲁司特钠/盐酸氨溴索5mg/30mg(实施例I-处方2，自制)。疗程6个月。记录急性发作时喘息时间、每月急性发作的天数和次数以及每月使用的天数。疗效评定近期控制哮喘患者发作症状完全缓解，偶有轻度哮喘发作时，也不需用药就可以缓解。显效哮喘患者病情发作较治疗前明显减轻，仍需要支气管扩张剂。有效哮喘患者症状有所减轻，仍需要支气管扩张剂。无效哮喘患者临床症状无改善或反而加重。结果见表2。孟鲁司特钠组总有效率为53. 33 %，联合用药组总有效率为86. 67%,组合物组总有效率96. 67%。组合物组的各项指标均优于其他两组，与其他两组相比均具有显著差异，有统计学意义(P < O. 05)。表2三组疗效比较(例/ % )
权利要求
1.一种治疗哮喘的药用组合物，其特征是其以盐酸氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。
2.如权利要求I所述的药用组合物，其特征是所述的盐酸氨溴索的用量为每单位剂量是 0. Img—120mg。
3.如权利要求I所述的药用组合物，其特征是所述的孟鲁司特钠的用量为每单位剂量是 0. Img—30mgo
4.如权利要求I所述的药用组合物，其特征是其为口服制剂。
5.如权利要求1-4所述的任一药用组合物，其特征是其在制备治疗哮喘的药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种以盐酸氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分的药用组合物及其用途。该组合物可以制成口服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、咀嚼片、口服溶液剂、干混悬剂等。该组合物的盐酸氨溴索与孟鲁司特钠协同增效，治疗哮喘有意想不到的效果，有很好的应用背景。
文档编号A61P11/06GK102716128SQ20121022570
公开日2012年10月10日 申请日期2012年7月3日 优先权日2012年7月3日
发明者丁蕊艳, 朱爱国, 李瑞菊, 王学军, 王文彬 申请人:王学军