专利名称：硫酸特布他林口腔速溶膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有硫酸特布他林的口腔速溶膜及其制备方法。其一旦与口腔唾液接触，很快溶解或崩解，起效快、并具有服用、携带方便，不需用水送服等特点。能够松弛支气管平滑肌，抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿；增强支气管黏膜上皮细胞纤维运动，加速黏液消除，有舒张支气管作用；有效用于支气管哮喘、慢性哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿及其他伴有支气管痉挛肺部疾病的治疗。
背景技术：
随着人们生活水平的不断提高，人们的保健意识也逐渐增强，开始更加关注一些疾病的发生；但是，随着人们生活水平的改善，在全球范围内空气污染和环境恶化的影响下，使得很多人还是避免不了哮喘的侵袭。近年来，哮喘的发病率和死亡率呈现出不断增长的趋势，已成为威胁公众健康的一种主要慢性疾病。哮喘不但严重危害人们身心健康、减弱 劳动能力、降低生活质量，而且难以根治。它易反复发作，严重时可危及生命。由于哮喘是一种过敏性疾病，不像感染性疾病那样有感染原，可以用疫苗来预防，保证患者长期、正确地用药，能有效预防哮喘发作。硫酸特布他林(terbutaline sulphate, I)又称间轻舒喘宁,是第一代β 2受体激动剂，具有较强的肥大细胞膜稳定作用，可选择性兴奋β 2肾上腺素能受体，松弛支气管平滑肌，不易被单胺氧化酶所转化，作用持久；抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿；增强支气管黏膜上皮细胞纤维运动，加速黏液消除，提高支气管黏膜纤毛上皮细胞廓清能力，有舒张支气管作用；临床上适用于治疗支气管哮喘、慢性哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿及其它伴有支气管痉挛等肺部疾病。特布他林早于1967年开始临床试验，1985年通过我国临床验证，获准注册，迄今该药已在100多个国家上市应用。在我国，β 2-受体激动剂(S卩β 2-肾上腺素能受体激动剂)的临床应用已有20余年的历史，是目前临床应用较广、种类较多的支气管解痉剂。许多专家认为β 2-受体激动剂是缓解哮喘急性发作的主要药物，既可用于间歇性的急性发作，也可用于帮助控制气管的持续性的支气管痉挛。目前，国内外已上市多种硫酸特布他林口服制剂(片剂、颗粒、胶囊、口服液、气雾剂、雾化液、吸入粉雾剂)。由于普通片剂、颗粒、胶囊经胃肠道的降解作用，生物利用度较低，且不易吞服，少儿人群和老年患者不太适用；在没有水的情况下也不便于患者服用。口服液携带不便，易于破损，也不利于定量服用。气雾剂制备工艺复杂，具有操作麻烦，易爆炸等缺点。粉雾剂稳定性差，成本较高，且有效期短。雾化液不便携带，治疗时间较长。本发明所述的口腔速溶膜剂系指一定剂量的有效成分均匀分散于成膜材料中加工而成的薄膜制剂。药膜富有柔韧性，使用时，直接将药膜置于舌上，药膜一旦与口腔唾液接触，就会很快溶解或崩解，吞咽后在胃肠道内快速溶出。此种新型制剂可避免固体制剂堵塞咽喉的危险和患者用药的排斥心理，且不需饮水即可服用；尤其适用于儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者，以及人们在不便饮水的情况下随时用药。口腔速溶膜制剂早在2003年于北美上市，制剂具有体积小、溶解度高、起效快、而且可使成人尤其是儿童容易掌握准确服药剂量等特点，已被国际药物市场广泛应用。如Strative制药公司开发的昂丹司琼速溶膜剂(Zuplenz),诺华公司上市的苯海拉明膜(Triaminic Strips Cough&Runny Nose),右美沙芬膜剂(TherafluThin Strip)。专利CN102416167A提供一种干扰素α与硫酸特布他林的雾化吸入剂及其制备工艺。专利CN1813695A提供一种硫酸特布他林滴丸及其制备工艺。上述硫酸特布他林剂型，成本较高，制备工艺复杂，不易贮藏，也不利于定量服用。目前，在国际市场暂且没有硫酸特布他林口腔速溶膜剂的研发记载。
发明内容
本发明的目的不仅是提供一种适口度良好，在口腔中遇唾液迅速崩溶，起效快的 硫酸特布他林口腔速溶膜剂，为儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者提供新的用药选择；还提供一种体积小，不需用水送服，服用、携带方便的硫酸特布他林口腔速溶膜剂，克服常见上市剂型不易吞服，难于定量，携带不便，操作复杂等问题的困扰。本发明的特点是通过选用水溶性好的高分子材料作为成膜材料，保证了药膜在口腔中能够快速溶解；单纯使用水溶性好的成膜材料并不能满足口腔速溶膜在口腔中迅速溶解的要求，本发明中加入适量的崩解剂，利用崩解剂的毛细管作用和膨胀作用可以解决这一技术难题。本发明提供的硫酸特布他林口腔速溶膜剂的处方组成如下硫酸特布他林、成膜材料、崩解剂、填充剂、甜味剂、保湿剂、遮光剂、着色剂。所述的成膜材料不仅是药物载体，还需通过成膜，发挥增稠、赋形作用。其性质稳定、不与药物相互作用，还应具有良好水溶性，便于人体溶解、吸收。本发明所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、高取代羟丙甲纤维素中的一种或其混合物。崩解剂具有毛细管作用和膨胀作用，能使膜干燥后具有孔隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，能被水润湿，与水接触后水能迅速随毛细管通道进入膜内部，促使膜迅速崩解。本发明所述的崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和淀粉中的一种或其混合物。本发明所述的遮光剂可阻挡光线透过，使活性成分稳定。硫酸特布他林原料遇光后渐变色，本发明适量加入遮光剂提高膜剂对光的稳定性。本发明所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁棕中的一种或其混合物；优选二氧化钛；本发明所述的填充剂选自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、海藻糖中的一种或其混合物。本发明的又一目的是提供一种硫酸特布他林口腔速溶膜制剂的制备方法，包括如下步骤A混合、涂膜按处方称取硫酸特布他林、阿司帕坦、微晶纤维素、甘露糖醇、二氧化钛，用水或甘油水溶液分散，加入色素水溶液、羟丙甲基纤维素水溶液充分搅拌均匀；B涂膜、干燥将上述硫酸特布他林混悬胶液均匀的涂布到平板上，干燥；C脱膜，裁切成一定大小，包装。
上述过程中，所述硫酸特布他林口腔速溶膜可为每Icm2制剂中含有I 30mg硫酸特布他林的硫酸特布他林口腔速溶膜。所述硫酸特布他林口腔速溶膜，具有一定柔韧性，便于取用，服用时没有不适感，在口中可简单溶解或崩解，药物随吞咽动作进入消化道吸收，溶解度高，37°C水中崩解时间在30秒内，起效快。本发明优势1. 口感愉悦，适口度良好；2.在口腔内遇唾液迅速崩溶，起效快；3.不需用水送服，适用于儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者，使用方便；4.质量稳定，便于保存、携带。
具体实施方式
通过以下实施例来对本发明的硫酸特布他林口腔速溶膜做进一步具体说明，但本发明的范围并不仅限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。实施例I每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜剂的组成为
组份重量(g)
硫酸特布他林2.5
阿司帕坦2
微晶纤维素20
甘露糖醇4
甘油2.4
羟丙甲基纤维素13.6
色素0.012
二氧化钛2
香精4
水676具体操作过程称取硫酸特布他林、阿司帕坦、微晶纤维素、甘露糖醇、二氧化钛，用30%甘油溶液分散后，加O. 3%色素溶液、2%羟丙甲基纤维素溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，脱气，将上述的硫酸特布他林混悬胶液均匀的涂在平板上，干燥，切割(2cmX2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。该膜剂成粉红色，柔韧性好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时间25s。实施例2每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜剂的组成为组份重量(g)
硫酸特布他林2.5
阿司帕坦2
预胶化淀粉20
海藻糖4
甘油2.4
海藻酸钠6.8色素0.012
二氧化钛2
香精4
水671具体操作过程称取硫酸特布他林、阿司帕坦、预胶化淀粉、海藻糖、二氧化钛，用30%甘油溶液分散后，加O. 3%色素溶液、I %海藻酸钠溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，脱气，将上述的硫酸特布他林混悬胶液均匀的涂在平板上，干燥，切割(2cmX 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。该膜剂柔韧性较好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时间15 20s。实施例3每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜剂的组成为
组份重量(g)
硫酸特布他林2.5
阿司帕坦2
低取代羟丙基纤维素20
麦芽糖醇4
甘油2.4
黄原胶2.04
胭脂红色素0.012
二氧化钛2
香精4
水688具体操作过程称取硫酸特布他林、阿司帕坦、低取代羟丙基纤维素、麦芽糖醇、二氧化钛，用30%甘油溶液分散后，加O. 3 %色素溶液、O. 3%黄原胶溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，脱气，将上述的硫酸特布他林混悬胶液均匀的涂在平板上，干燥，切割(2cmX 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。
该膜剂韧性较好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时间15 20s。实施例4每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜剂的组成为
组份重量(g)
硫酸特布他林2.5
三氯蔗糖2
微晶纤维素10
预胶化淀粉10
木糖醇4
甘油2.4
羧甲基纤维素钠6.8
胭脂红色素0.012
二氧化钛2
香精4
水671具体操作过程称取硫酸特布他林、阿司帕坦、微晶纤维素、预胶化淀粉、麦芽糖醇、二氧化钛，用30%甘油溶液分散后，加O. 3%色素溶液、1%羧甲基纤维素钠溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，脱气，将上述的硫酸特布他林混悬胶液均匀的涂在平板上，干燥，切割(2cm X 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。该膜剂柔韧性好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时间15 20s。实施例5每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜剂的组成为组份重量(g)
硫酸特布他林2.5
三氯蔗糖2
交联羧甲基淀粉钠10
甘露糖醇4
甘油2.4
甲基纤维素13.6
色素0.012
二氧化钛2
香精4
水676具体操作过程称取硫酸特布他林、阿司帕坦、交联羧甲基淀粉钠、甘露糖醇、二氧化钛，用30%甘油溶液分散后,加O. 3%色素溶液、2%羧甲基纤维素钠溶液,边加边搅拌，搅拌均匀后，脱气，将上述的硫酸特布他林混悬胶液均匀的涂在平板上，干燥，切割(2cm X 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。该膜剂韧性较好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时间15 20s。
权利要求
1.硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于含有有效剂量的活性成分硫酸特布他林、成膜材料、崩解剂和遮光剂，以及必要的药学可接受的填充剂、甜味剂、保湿剂、，还可根据需要加入着色剂。
2.根据权利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征为所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、高取代羟丙甲纤维素中的一种或其混合物。
3.根据权利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和淀粉中的一种或其混合物。
4.根据权利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述填充剂选自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、海藻糖中的一种或其混合物。
5.根据权利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或其混合物。
6.根据权利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述保湿剂选自甘油、丁二醇、丙二醇和聚乙二醇中的一种或其混合物。
7.根据权利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁棕中的一种或其混合物。
8.根据权利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于其制备方法包括如下步骤 A.溶解与混合称取硫酸特布他林、崩解剂、甜味剂、填充剂、遮光剂，用水或保湿剂的水溶液分散，加入着色剂、成膜材料水溶液充分搅拌均匀； B.涂膜、干燥将上述硫酸特布他林混悬胶液均匀的涂布到平板上，干燥； C.脱膜，裁切成一定大小，包装。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种硫酸特布他林的口腔速溶膜及其制备方法。本发明所述的硫酸特布他林口腔速溶膜剂，含有有效剂量的活性成分硫酸特布他林、成膜材料、崩解剂和遮光剂；以及必要的药学可接受的填充剂、甜味剂、保湿剂；还可根据需要加入着色剂。本发明适口度良好、口腔中迅速崩溶、起效快，且体积小、不需用水送服，适用于儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者，以及人们在不便饮水的情况下随时用药。
文档编号A61K9/70GK102961365SQ20121054823
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者赵伟, 卢欣, 李化淋 申请人:天津市聚星康华医药科技有限公司