专利名称：去丙二酸单酰基阿扎霉素f及其制备方法和在制备治疗mrsa感染药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及去丙二酸单酰基阿扎霉素F及其制备方法和在制备治疗MRSA感染药物中的应用。
背景技术：
近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus, MRSA)感染遍及全球各地，感染率呈持续上升趋势，并对多种结构类型的临床抗生素相继出现耐药，其速度已超过目前新抗生素的研发速度，成为超级广谱耐药菌，严重威胁着人类的生命健康。病原菌的耐药性是天生固有的，人们在抗生素药物的使用过程中，对这些耐药菌起到了富集作用，而使其变为优势病原菌进行广泛传播与感染。长期的临床和科研实践表明很多抗菌药物对敏感病原菌具有杀灭或抑制作用，但却不能杀灭或抑制耐药菌，即使是从未接触过病原菌的抗菌药物，所以抗耐药菌药物的发现必需通过筛选，而无法根据现有抗生素的抗菌作用进行简单的推断。目前流行最广的耐药菌为MRSA，由于其对多种结构类型的抗生素耐药，已被人们称为“超级病原菌”。故抗MRSA药物的发现和研发显得尤为迫切。
阿扎霉素F为36元大环内酯，主要包括阿扎霉素F5a、F4a和F3a。先后从Streptomyces hygrpscopicus var. azalomyceticus 取 Streptomyces sp. 211726 两菌株中分离并鉴定，它们具有抗革兰氏阳性菌、真菌和免疫抑制活性，并在临床上有一定应用。但活性有待进一步提高，且结构不稳定，容易降解，难溶于水，从而限制了其在临床上的广泛应用。2011年我们通过结构修饰得到了 17位烷基化的去丙二酸单酰基阿扎霉素F衍生物(申请号201110314705. 7)，并证明其抗菌活性有所增强，但未证明其具有抗耐药菌的活性。按照常规的方法，在脱去23位丙二酸单酰基的之前，必需对17位的羟基进行烷基化保护，否则碱性水解脱去丙二酸单酰基的同时，将导致结构中半缩酮环的开环，进而导致抗菌活性的丧失。而对17位羟基保护后，脱保护将会导致化合物的降解，故阿扎霉素F自1959年发现至今，仍未获得去丙二酸单酰基阿扎霉素F，本发明通过改变水解条件，在不保护17位半缩酮羟基的同时制得去丙二酸单酰基阿扎霉素F，并通过试验证明所得化合物具有显著的抗MRSA活性，比修饰前的阿扎霉素F增强8 16倍，为临床阳性对照药利奈唑胺2^8倍。且稳定性和水溶性得到改善，显示良好的应用前景，可用应用于抗多MRSA药物的制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种新化合物去丙二酸单酰基阿扎霉素F及其制备方法和在制备抗MRSA药物中的应用。本发明的去丙二酸单酰基阿扎霉素F，其分子结构如式I所示
权利要求
1.一种去丙二酸单酰基阿扎霉素F，其特征在于其分子结构式如下
2.一种如权利要求1所述的去丙二酸单酰基阿扎霉素F的制备方法，其特征在于将氢化钠溶于甲醇中，搅拌下加入阿扎霉素F，在-5飞。C下搅棒反应8 18 h，反应混合物用盐酸水溶液中和，减压浓缩，浓缩物经反相高效液相色谱分离，用甲醇-水溶液洗脱，收集富含去丙二酸单酰基阿扎霉素F的洗脱液，减压浓缩、干燥，得去丙二酸单酰基阿扎霉素F。
3.如权利要求2所述的去丙二酸单酰基阿扎霉素F制备方法，其特征在于原料阿扎霉素F选用阿扎霉素F5a、F4a和F3a中的任意一个，或为任意二个或三个的混合物。
4.一种如权利要求1所述的去丙二酸单酰基阿扎霉素F在制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了去丙二酸单酰基阿扎霉素F及其制备方法和在制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染药物中的应用。将阿扎霉素F在碱性甲醇溶液中反应生成去丙二酸阿扎霉素F，然后再经分离制备，得去丙二酸单酰基阿扎霉素F。抗MRSA活性试验证明所得的去丙二酸单酰基阿扎霉素F对MRSA试验菌株的MIC为0.25~0.50μg/mL，为阿扎霉素F的8~16倍，且稳定性和水溶性增强。显示去丙二酸单酰基阿扎霉素F具有显著的抗MRSA活性，具有良好的开发前景，可用于制备治疗MRSA感染的药物。
文档编号A61P31/04GK103044439SQ20121056094
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者袁干军, 苏秋玲 申请人:江西农业大学