透皮给药系统及其使用方法

透皮给药系统及其使用方法
【专利摘要】一种包含类固醇作为活性药物的透皮给药系统，其中所述类固醇可为丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、安西奈德或依碳氯替泼诺。所述透皮给药系统也包含压敏胶粘剂层和支撑物，其中所述类固醇存在于所述压敏胶粘剂层中，和其中在所述支撑物上提供所述压敏胶粘剂层。所述透皮给药系统可应用于需要它的患者的眼睑上，以治疗眼睑疾病，比如睑板腺囊肿、睑缘炎或睑板腺功能障碍。
【专利说明】透皮给药系统及其使用方法
发明领域
[0001]本发明涉及透皮给药系统，以及通过在需要它的患者的眼睑应用所述透皮给药系统用于治疗眼睑疾病的方法。
[0002]发明背景
透皮给药系统，也称为透皮贴剂或皮肤贴片，为置于皮肤上以经皮吸收通过皮肤传递药物的药物粘附贴片，此为通过皮肤局部应用的吸收过程。所述透皮给药系统可全身即通过血流传递药物，或者可通过置于要求的治疗位点局部传递药物。
[0003]眼睑疾病，比如睑板腺囊肿、睑缘炎、睑板腺功能障碍、变应性結膜炎、春季角膜结膜炎和特应性角膜結膜炎，通常被认为是由于炎症引起。尽管类固醇疗法可用于治疗，但是没有FDA批准的用 于治疗睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍的药物。本文提供以作为抗炎药物的眼科类固醇软膏形式存在的类固醇疗法。
[0004]睑板腺囊肿为一种由于睑板腺分泌物潴留造成的慢性、无菌的、脂肪肉芽肿病炎症。这种损伤通常经几周发展而成，并且更通常地在上眼睑，出现ー个硬的、无痛的固定结块。对保守治疗即局部安装抗生素和类固醇滴眼液未能反应的睑板腺囊肿，可用病灶内注射类固醇进行治疗，其中向损伤中心注射0.1-0.2 ml的曲安奈德。睑板腺囊肿一般地在单次注射类固醇后两周内分解，但是较大的损伤(直径>6 mm)则需要第二次注射。在ー或两次注射后总成功率为77%-93%。如果睑板腺囊肿在第二次注射后仍然存在，则需要手术切除和刮除术。
[0005]然而，在类固醇注射后存在并发症，比如注射部位的不适、在所治疗区域形成皮下白色(类固醇)沉积物、注射部位的眼睑褪色和皮肤萎縮。很少见的是，在类固醇注射后可发生视网膜和脉络膜血管闭塞。如果在保守治疗ー或两个月，或者病灶内注射类固醇ニ -四周之后睑板腺囊肿尚未分解，可推荐手术切除。
[0006]睑缘炎为常见和持久的眼睑炎症。症状包括刺激、瘙痒和偶尔的红眼睛。睑缘炎通常发生于具有油性皮肤、头皮屑或干眼的人。细菌存在于每个人的皮肤表面，但是在某些个体的睫毛底部的皮肤茁壮成长。所造成的有时与附近油腺的过度活性有关的刺激，引起沿着睫毛和眼睑边缘形成头皮屑样的鳞屑和颗粒。对于ー些人，与睑缘炎有关的鳞屑或细菌仅产生轻微的刺激和瘙痒，但是在其他人可造成发红、刺痛或烧灼。ー些人可对鳞屑或对其周围的细菌出现过敏。这可导致其它眼组织特别是角膜的炎症的更严重并发症。
[0007]对于睑缘炎可采用许多药物和治疗，包括以滴剂或软膏剂形式存在的抗生素和类固醇制剂。尽管类固醇药物经常加速症状的缓解，但是长期使用可引起ー些有害的副作用。一旦睑缘炎的急性期被克服(几周后)，更温和的药物可为有益的，或者可能不需要用药物来控制眼睑炎症。
[0008]睑板腺功能障碍(MGD)，也称为后部睑缘炎，为初级眼部护理患者最常见的体检结果之一。因为种种原因，治疗MGD是重要的。首先，尽管MGD可能不威胁视力，但是其逐渐损害患者的生活质量。第二，MGD患者产生的异常脂质对泪膜质量具有负面影响，这产生不适和视敏度两方面的问题。第三，MGD可导致睑板腺囊肿，这对于患者可为痛苦和不雅观的。MGD也与眼睑边缘的感染非常高度地相关，所以其可有助于眼睑中的细菌生长，这可增加任何种类的眼科手术后的感染风险。最后，对于许多患者，MGD使得佩戴隐形眼镜非常困难。
[0009]局部眼睑卫生包括一线疗法。如果需要另外的疗法，可增加口服四环素(米诺环素或多西环素)。如果需要另外的抗炎作用，可增加局部环孢菌素(Restasis?; Allergan)和/或局部皮质类固醇。
[0010]然而，据报道眼科类固醇软膏可能与严重副作用有关。类固醇软膏被长期开具处方用于慢性疾病，因为穿透(渗透作用)不佳。因此，长期使用眼科类固醇软膏有可能引起严重不良事件，比如眼内压(IOP)增加，这可造成高眼压症或青光眼，或者引起失明；后囊下白内障、角膜上皮愈合延迟、皮质类固醇葡萄膜炎、瞳孔放大和上睑下垂、感染，以及其它畐1J作用，比如短暂的眼部不适和类固醇引起的I丐沉积。请参见Bartlett, Jimmy, et al.，临床眼科药理学(Clinical Ocular Pharmacology),第 5 版，2008,第 229-233 页,其内容通过引用结合到本文中。
[0011]一些患者为“类固醇响应者”，所以他们由于其药物经历术后IOP增加。戒断类固醇通常导致在2-4周内IOP恢复到基线。在IOP升高的情况下，也可开具常规青光眼药物以对此进行治疗。
[0012]局部使用类固醇可引起白内障形成、抑制角膜上皮或基质愈合、感染和疱疹的点状染色和恶化。此外，长期局部使用类固醇可导致真菌或细菌的继发感染。
[0013]变应性结膜炎为眼睑内层组织即结膜由于变态反应引起的炎症。当眼睛暴露于使患者为变应性的某些物质时，组胺被释放，并且结膜中的血管变为肿胀，引起眼睛变红(主要由于外周小血管的血管舒张)、结膜水肿、瘙痒和流泪(眼泪的产生)增加。
[0014]通常，治疗变应性结膜炎以避免过敏原。另外的治疗包括给予局部用抗组胺药(以滴眼液的形式)或全身给.予抗组胺药(以片剂的形式)、消炎滴眼液、因为种种原因直接施用于眼表面的温和类固醇制剂，或者稳定肥大细胞(防止细胞释放组胺)的滴眼液。在结膜炎的严重情况下，强的类固醇对于尽可能快地治疗结膜炎是必要的。然而，如先前讨论的那样，类固醇软膏，以及类固醇滴眼液，可导致严重副作用，比如如果长期使用的话IOP和白内障增加。
[0015]角膜结膜炎为角膜和结膜的炎症。特应性角膜结膜炎为特应性或过敏性变态反应的临床表现。春季角膜结膜炎指的是发生于春季，并且通常是由于过敏原引起的角膜结膜炎。
[0016]鉴于上述情况，用于眼睑疾病，比如睑板腺囊肿、睑缘炎、睑板腺功能障碍、变应性结膜炎、春季角膜结膜炎和特应性角膜结膜炎的有效和安全的治疗是广泛期望的。
[0017]美国专利公布号2010/150992和美国专利公布号2006/036220公开了用于治疗眼科疾病的透皮给药系统。然而，这些文件没有提及通过给予需要它的患者类固醇治疗眼睑疾病比如睑板腺囊肿、睑缘炎或睑板腺功能障碍的方法。
[0018]美国专利公布号2009/209632公开了用于预防或治疗变应性眼病的经皮吸收制齐U，这种制剂包含作为活性成分的奥洛他定或其盐，并且美国专利公布号2009/143359公开了用于预防或治疗变应性眼病的经皮吸收制剂，这种制剂包含作为活性成分的依匹斯汀或其盐。然而，这些文件特别指定使用奥洛他定或依匹斯汀作为活性成分。
[0019]美国专利公布号2007/053964公开了包含毒蕈碱受体激动剂的经皮吸收型眼科制剂。然而，该文件指定使用毒蕈碱受体激动剂作为活性成分。
[0020]美国专利公布号2009/318422公开了组合包含眼科药物和血管收缩剂的眼科经皮吸收型制剂。然后，该文件指定眼科药物和血管收缩剂的组合。
[0021]美国专利公布号2009/082381公开了包含杂环螺环化合物或其盐的可经皮吸收的眼科制剂，以给予眼睑皮肤表面来促进流泪。然而，该文件指定杂环螺环化合物或其盐作为活性成分。
[0022]美国专利第7052714号公开了用于经皮吸收，用于治疗眼睛后部疾病的眼科粘附制剂。然而，该文件指定用于眼睛后部疾病的治疗。
[0023]美国专利公布号2010/227842公开了治疗睑缘炎的方法，所述方法包括给予在眼科可接受的媒介物中的糖皮质激素。然而，该文件指定眼科溶液剂而不是贴片。
[0024]美国专利公布号2010/227842、美国专利公布号2009/143359、美国专利公布号2009/209632、美国专利公布号2007/053964、美国专利公布号2010/150992、美国专利公布号2006/036220、美国专利第7052714号、美国专利公布号2009/318422和美国专利公布号2009/082381的内容通过引用结合到本文中。
[0025]发明目的
本发明的目的为提供透皮给药系统，以及通过在需要它的患者的眼睑应用所述透皮给药系统用于局部治疗眼睑疾病的方法。这种方法导致透皮给药系统中的活性药物向眼睑的渗透增加，因此提供比先前技术方法更加有效和更加安全的治疗。
[0026]发明概述` 本发明人已经研究透皮给药系统，以确定其效カ和安全性。本发明人已经发现，包含类固醇比如安西奈德、氯替泼诺、倍他米松和氯倍他索的类固醇贴片，证明比眼用软膏具有更好的效カ和安全性。本发明描述了这样的类固醇贴片的配制和用于治疗眼病的方法。
[0027]因此，本发明提供:
(I) 一种用于治疗眼睑疾病的透皮给药系统，所述系统包含在支撑物上提供的压敏胶粘剂层，其中所述压敏胶粘剂层包含类固醇，和其中所述系统被局部应用于需要这种治疗的患者的眼睑皮肤表面。
[0028](2)依据以上(I)的透皮给药系统，其中所述压敏胶粘剂层选自丙烯酸压敏胶粘剂层、基于橡胶的压敏胶粘剂层和基于硅酮的压敏胶粘剂层。
[0029](3)依据以上(2)的透皮给药系统，其中所述压敏胶粘剂层为丙烯酸压敏胶粘剂层。
[0030](4)依据以上(I)的透皮给药系统，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替泼诺。
[0031](5)依据以上(4)的透皮给药系统，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
[0032](6)依据以上(4)的透皮给药系统，其中所述类固醇的浓度为所述透皮给药系统的总重量的0.005-5 w/w%。
[0033](7)依据以上⑴的透皮给药系统，其中所述眼睑疾病为选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少ー种。
[0034](8)依据以上(I)的透皮给药系统，其中所述透皮给药系统的面积为不大于102
cm ο
[0035](9) 一种用于治疗选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少一种眼睑疾病的透皮给药系统，所述系统包含在支撑物上提供的丙烯酸压敏胶粘剂，其中所述丙烯酸压敏胶粘剂包含丙酸氯倍他索，和其中所述系统被局部应用于需要这种治疗的患者的眼睑皮肤表面。
[0036](10) 一种用于治疗眼睑疾病的方法，所述方法包括局部给予需要它的患者的眼睑皮肤表面一种透皮给药系统，其中所述透皮给药系统包含在支撑物上提供的压敏胶粘剂层，和其中所述压敏胶粘剂层包含类固醇。
[0037](11)依据以上(10)的治疗眼睑疾病的方法，其中所述压敏胶粘剂层选自丙烯酸压敏胶粘剂层、基于橡胶的压敏胶粘剂层和基于硅酮的压敏胶粘剂层。
[0038](12)依据以上(11)的治疗眼睑疾病的方法，其中所述压敏胶粘剂层为丙烯酸压敏胶粘剂层。
[0039](13)治疗依据以上(10)的眼睑疾病的方法，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替泼诺。
[0040](14)依据以上(13)的治疗眼睑疾病的方法，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
[0041](15)依据以上(13)的治疗眼睑疾病的方法，其中所述类固醇的浓度为所述透皮给药系统的总重量的0.005-5 w/w%。
[0042](16)依据以上(10)的治疗眼睑疾病的方法，其中所述眼睑疾病为选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少一种。
[0043](17)依据以上(10)的治疗眼睑疾病的方法，其中所述透皮给药系统的面积为不大于10 cm2。
[0044](18) 一种用于治疗选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少一种眼睑疾病的方法，所述方法包括局部给予需要它的患者的眼睑皮肤表面一种透皮给药系统，其中所述透皮给药系统包含在支撑物上提供的丙烯酸压敏胶粘剂，和其中所述压敏胶粘剂包含丙酸氯倍他索。
[0045]附图简述
图1显示如在实验实施例1中描述的用于体外渗透实验的实验装置。
[0046]发明详述
本发明的透皮给药系统，也称为“贴片”制剂，可局部给予，用于治疗眼睑疾病，比如睑板腺囊肿、睑缘炎、睑板腺功能障碍、变应性结膜炎、春季角膜结膜炎和特应性角膜结膜炎。
[0047]以下提供本发明的详述:
本发明的透皮给药系统为经皮吸收制剂，这种制剂使得能够通过向包括眼睑表面的皮肤表面应用它传递治疗有效量的活性药物。包括眼睑表面的皮肤表面包括上眼睑、下眼睑或两个眼睑的前表面，或者这些眼睑的皮肤表面和它们周围的皮肤表面。
[0048]因此，依据本发明的透皮给药系统优选地具有能够沿着上眼睑、下眼睑或两个眼睑的皮肤表面应用的形式。这种形式的具体实例包括沿着眼睑前表面形式的形式比如矩形、椭圆形、新月形、圆形、马蹄铁形和环形。
[0049]本发明的透皮给药系统为能够沿着上眼睑、下眼睑或两个眼睑的皮肤表面应用的大小。本发明的透皮给药系统具有不大于10 Cm2的面积，优选地为1-10 Cm2，更优选地为1-5 cm2,更优选地为1-3 cm2,和最优选地为I cm2。
[0050]本发明的透皮给药系统包含作为活性药物的类固醇。
[0051]依据本发明的类固醇可为药学上可接受的任何类固醇，具体地讲为氯倍他索、倍他米松、安西奈德、氯替泼诺或其任何药学上可接受的酷。然而，本发明的类固醇不为泼尼松龙或地塞米松。依据本发明的药学上可接受的酯可包括(尽管不限于)比如在氯倍他索和倍他米松的17-位和/或21-位具有包含1-8个碳原子的线形或分支链的化合物，例如乳酸酷、丁酸酷、异丁酸酷、こ酸酷、甲酸酯和戊酸酷，或者丙酸酷、ニ丙酸酯或依碳酸酷。类固醇优选地为丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、依碳氯替泼诺或安西奈德，最优选地为丙酸氯倍他索。预计丁酸氯倍他索和丙酸氯倍他索将会有类似的表现。
[0052]氯倍他索、倍他米松、安西奈德、氯替泼诺及其药学上可接受的酯可通过常规方法，比如在以下文献中描述的那些方法进行制备:US 3721687,US 4158055,GB 1047519,WO89/03390和P.Druzgala, et al.,软药-10.新型糖皮质激素:依碳氯替泼诺的漂白活性和受体结合亲和カ(Soft Drugs- 10.Blanching Activity and Receptor BindingAffinity of a New Type of Glucocorticoid: Loteprednol Etabonate), J.SteroidBiochem.,第38卷，第2期，第149-154页，1991，其内容通过引用结合到本文中。
[0053]尽管给药途径和剂量可依受试者的症状、年龄和体重而变化，本发明的透皮给药系统中活性药物的浓度为透皮给药系统总重量的约0.00005-20 w/w%，优选地为0.0005-10w/w%,更优选地为0.005 to 5 w/w%,并且给予2小时-2天,优选地为一天至少2小时。透皮给药系统中类固醇的量为按压敏胶粘剂的重量计每100份0.00005-35份，优选地为按重量计0.0005-15份，更优选地为按重量计0.005-7份。
[0054]本发明的透皮给药系统可包含含有活性药物的压敏胶粘剂层，其中所述压敏胶粘剂层在支撑物上提供。參见.美国专利公布号2010/0150992，其内容通过引用结合到本文中。
[0055]用于本发明的透皮给药系统的压敏胶粘剂的实例包括丙烯酸压敏胶粘剂、基于橡胶的压敏胶粘剂和基于硅酮的压敏胶粘剂。基于橡胶的压敏胶粘剂的实例包括包含橡胶弹性物质比如天然橡胶、苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、聚异丁烯、聚丁烯或聚异戊ニ烯作为胶粘基质的那些压敏胶粘剂。
[0056]基于橡胶的压敏胶粘剂为通过向为胶粘基质的橡胶弹性物质加入增粘剂比如松香树脂、萜烯树脂、香豆酮-茚树脂或石油树脂得到的组合物。需要时，可向胶粘基质加入各种类型的添加剤，例如软化剂，比如液体聚丁烯、液体聚异丁烯或矿物油；填充剂比如氧化钛或氧化锌；抗氧化剂(稳定剂)比如丁羟甲苯或没食子酸丙酯等。增粘剂以通常按橡胶弹性物质的重量计每100份10-400份，优选地为按重量计50-300份，更优选地为按重量计70-200份的比例使用。
[0057]本发明的透皮给药系统可通过采用压敏胶粘剂溶液的涂布方法或热熔法或压延法等进行制备。在压敏胶粘液的涂布方法中，所述贴片制剂通过这样ー种方法制备，其中在有机溶剂中含有活性药物和压敏胶粘剂组分的溶液被涂布于可剥离的衬垫或支撑物上，并干燥。有机溶剂的实例包括甲苯、こ酸こ酯和己烷。
[0058]在热熔法中，所述贴片制剂通过例如以下方法制备。在非活性药物的压敏胶粘剂组分在用氮气清洗下被加热并搅拌以使其熔化后，降低所生成熔化物的温度，然后加入活性药物以均匀混合各组分。然后把含有活性药物的压敏胶粘剂组合物通过热溶涂布机铺展在可剥离的衬垫上，并把支撑物层压在其上。
[0059]在压延法中，所述贴片制剂通过例如以下方法制备。在橡胶弹性物质被捏和后，降低其温度，然后加入增粘剂以进行捏和。然后在进一步降低所捏和产物的温度后，加入软化剂以进行捏和，最后加入活性药物以进行捏和，从而制备压敏胶粘剂组合物。把这种压敏胶粘剂组合物铺展在可剥离的衬垫上，并把支撑物层压在其上。温度条件、捏和时间等可依据橡胶弹性物质的种类、压敏胶粘剂组合物的配方等进行适当变化。通常，把压敏胶粘剂组合物涂布在可剥离的衬垫上。然而，这种组合物可涂布在支撑物上，并可在需要时层压作为覆盖材料的可剥离衬垫。
[0060]在基于橡胶的压敏胶粘剂中，优选的是通过使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(下文在一些情况中可缩写为“SIS”)得到的那些基于橡胶的压敏胶粘剂作为主要的胶粘基质，并且需要时，从活性药物的稳定性、经皮吸收性和经皮渗透性、粘性等的观点看，掺混与增粘剂一起的其它橡胶弹性物质等。
[0061]丙烯酸压敏胶粘剂包括至少一种(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚物及(甲基)丙烯酸烷基酯和功能性单体和/或可与该酯共聚合的乙烯基酯单体的共聚物。所述(甲基)丙烯酸烷基酯通常以按重量计50-100%，优选地以按重量计60-97%的比例使用。所述功能性单体通常以按重量计0-30%，优选地以按重量计2-10%的比例使用。所述乙烯基酯单体通常以按重量计0-40%，优选地以按重量计5-30%的比例使用。
[0062]所述(甲基)丙烯酸烷基酯中的烷基部分的碳原子数目优选地在4-10的范围内。这样的(甲基)丙烯酸烷基酯的实例包括丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸壬酯和丙烯酸异壬酯。所述功能性单体的实例包括具有官能团的(甲基)丙烯酸。其具体实例包括丙烯酸、甲基丙烯酸和2-羟基乙基丙烯酸。所述乙烯基酯单体的实例包括醋酸乙烯酯和月桂酸乙烯酯。
[0063]丙烯酸压敏胶粘剂通常通`过溶液聚合、悬液聚合和乳液聚合进行合成。贴片制剂可通过把活性药物分散或溶解于丙烯酸压敏胶粘剂的溶液或乳液中，把所生成的溶液或分散液涂抹到可剥离的衬垫或支撑物上，并使其干燥进行制备。这种丙烯酸压敏胶粘剂优选地通过加入小量交联剂进行交联。
[0064]基于硅酮的压敏胶粘剂的实例包括包含双官能或三官能团聚硅氧烷等作为主要组分的那些。贴片制剂可通过把活性药物分散或溶解于基于硅酮的压敏胶粘剂或其溶液中，把所生成的溶液或分散液涂抹或铺展到可剥离的衬垫或支撑物上进行制备。
[0065]所述支撑物优选地具有一定程度的柔性，使得可与包括滚动眼睑的前表面的皮肤表面紧密接触。支撑物优选地不吸收活性药物，并且活性药物可自支撑物的侧面释放。作为支撑物的具体实例，可提及无纺织物、织物、薄膜(包括片材)、多孔体、泡沫体、纸张、以及通过把薄膜层压在无纺织物或织物上得到的复合材料。然而，所述支撑物不限于此。
[0066]用作支撑物的无纺织物的材料的实例包括聚烯烃树脂比如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂比如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯(polyethylene naphthalate);并且除了人造丝,还有聚酰胺、聚(酯醚)、聚氨酯、聚丙烯酸树酯、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物。作为用于织物的材料的实例可提及棉织品、人造丝、聚丙烯酸树酯、聚酯树酯和聚乙烯醇。然而，所述材料不限于此。
[0067]用作支撑物的薄膜的材料的实例包括聚烯烃树脂比如聚こ烯和聚丙烯；聚丙烯酸树酯比如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸こ酯；聚酯树酯比如聚对苯ニ甲酸こニ醇酷、聚对苯ニ甲酸丁ニ醇酯和聚萘ニ甲酸こニ醇酯；并且除了玻璃纸，还有聚こ烯醇、こ烯-こ烯醇共聚物、聚氯こ烯、聚苯こ烯、聚氨酷、聚丙烯腈、氟树脂、苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯共聚物、丁苯橡胶、聚丁ニ烯、こ烯-醋酸こ烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜。然而，所述材料不限于此。
[0068]纸张的实例包括浸溃纸、涂布纸、不含磨木浆的纸张、牛皮纸、日本纸、玻璃纸和合成纸。作为复合材料的实例，可提及通过把以上描述的薄膜层压在以上描述的无纺织物或织物上得到的复合材料。
[0069]所述活性药物以按压敏胶粘剂的重量计每100份通常0.00005-35份，优选地以按重量计0.0005-15份，更优选地以按重量计0.05-7份的比例使用。如果活性药物的比例太低，难以持续获得足够的药效。如果比例太高，在一些情况下可沉积结晶以降低粘附。
[0070]依据本发明的用于治疗眼科疾病的透皮给药系统可依据本领域已知的常规方法制备，比如以上描述的方法和在美国专利公布号2010/0150992中描述的那些方法，其内容先前已通过引用结合到本文中。
[0071]除非所打算的使用目的受到不利影响，本发明的透皮给药系统可含有或可与其它合适的药理学上有效的物质一起使用。
[0072]本发明的具体实施方案为ー种透皮给药系统，所述系统包含0.00005-20 w/w%,优选地包含0.0005-10 w/w%,更优选地包含0.005-5 w/w%的类固醇和99.99995-80 w/w%、99.995-90 w/w%，更优选地包含99.995-95 w/w%的压敏胶粘剂。
[0073]这样的组合物优选地包`含约0.5 w/w%丙酸氯倍他索和约99.5 w/w%丙烯酸压敏胶粘剂，并且被给予每一只受影响的眼睛一天8小吋。
[0074]依据本发明的透皮给药系统可包含本身已知用于透皮给药系统的药理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，非限制性地包括增粘剂、增塑剂、抗氧化剂、填充剂、交联剂、增溶剂、经皮吸收促进剂、防腐剂和紫外线吸收剂。
[0075]本发明的透皮给药系统可被给予正在或可能患有眼睑疾病的哺乳动物(例如人、免、狗、猫、牛、马、猴)。
[0076]通过以下制剂实施例和实验实施例进ー步详细地说明本发明。这些制剂实施例和实验实施例仅为说明性的，并且不打算限制本发明的范围。
[0077]制剂实施例1
通过掺混按重量计100份作为增粘剂的氢化松香酯树脂(商品名“PinecrystalKE311”)与按重量计100份的苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(商品名“ Quintac3520”)，得到基于SIS (苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯)的压敏胶粘剂。把99.0 w/w%基于SIS 的压敏胶粘剂(Pinecrystal KE311/Quintac 3520 比率为 50%/50% (w/w))和 1.0 w/w%的丙酸氯倍他索溶于甲苯中，以得到具有按重量计50%固体含量的涂布液。把该涂布液涂布于剥离纸上，以致得到40 Pm的干涂层厚度。干燥后，层压支撑物(具有12 厚度的聚酯薄膜)，提供贴片制剂。
[0078]制剂实施例2把0.005 g的交联剂(螯合物型交联剂；商品名“NISSETSU CK-401”)和0.05 g的氯倍他索加入到12.363 g (固体:4.945 g)的丙烯酸压敏胶粘剂[商品名“NISSETSUPE-300” ；(甲基)丙烯酸烷基酯-醋酸乙烯酯共聚物；具有按重量计40%固体含量的压敏胶粘剂溶液(乙酸乙酯/甲苯混合溶剂)]中，以制备具有按重量计57.3%浓度的涂布液。把该涂布液涂布于剥离纸上，以致得到80 μ m的干涂层厚度。干燥后，层压支撑物(具有12 μ m厚度的聚酯薄膜)，提供贴片制剂。
[0079]制剂实施例3
通过把40.5 g作为橡胶弹性物质的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名“SIS5000”)、40.5 g作为增粘剂的萜烯树脂(商品名“YS Resin 1150N”)和10 g的丙酸氯倍他索溶于150 g的甲苯中，得到具有按重量计40%固体含量的压敏胶粘剂溶液(涂布液)。把该涂布液涂布于剥离纸上，以致得到40 μ m的干涂层厚度。干燥后，层压支撑物(具有12 μ m厚度的聚酯薄膜)，提供贴片制剂。
[0080]制剂实施例4
把400克作为橡胶弹性物质的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名“Cariflex TR-1107”)、400 g 作为增粘剂的萜烯树脂(商品名“YS Resin 1150N，，)、125 g作为软化剂的液体石蜡和5 g丙酸氯倍他索通过使用加热捏合机捏合进行均匀混合。在捏合后，把混合物铺展在可剥离衬垫的硅酮表面，在其一个表面已通过压延机经受硅酮处理，以致得到200 ym的厚度。然后其上层压支撑物(具有12 μ m厚度的聚酯薄膜)，提供贴片制剂。
[0081]实验实施例1
通过无毛小鼠皮肤的体外渗透研究，以研究丙酸氯倍他索、安西奈德、二丙酸倍他米松、依碳氯替泼诺、地塞米.松、醋酸泼尼松龙及其代谢物(泼尼松龙)的皮肤渗透性。
[0082]材料和方法
按照以下方法制备类固醇贴片。把类固醇(丙酸氯倍他索、安西奈德、二丙酸倍他米松、依碳氯替泼诺、地塞米松或醋酸泼尼松龙)在透明聚丙烯杯中进行称重。加入2 mL的乙酸乙酯，并使用超声发生器经超声波进行分散。在所述透明聚丙烯杯中小心加入DUR0-TAK?87-4098。使用抹刀混合这些组分，然后关闭杯盖以免蒸发。把涂抹棒调整为约370 Mm，以控制厚度。把产品材料小心分配到涂抹棒附近的剥离衬垫上。通过用手移动涂抹棒开始涂布过程。把所涂布的片材转移至烘箱中，并在80°C下加热10± I分钟。自烘箱移出所干燥的片材，并用聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜层压。检查贴片的厚度。
[0083]表I显示类固醇(丙酸氯倍他索、地塞米松或醋酸泼尼松龙)贴片的组分。
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I.I Diiro-Tak 87-4098为兩綠酸_-ftS酸乙烯? /玉敏胶粘則[0084]表1:类固醇贴片的组分
6只无毛，8周龄雌性小鼠的腹部皮肤用于体外透皮试验。把皮肤固定于如在图1中显示的体外透皮实验装置上。(水平槽，有效容积:5 mL,有效面积:0.64 cm2)。丙酸氯倍他索5%贴片、安西奈德5%贴片、ニ丙酸倍他米松5%贴片、依碳氯替泼诺5%贴片、地塞米松5%贴片或醋酸泼尼松龙5%贴片被应用于角质层表面，井向接受槽加入5 mL的40%聚こニ醇400溶液，以保持漏槽状态(sink condition)。实验温度控制在37°C，并在1、2、3、4、
5、6、9、12、22、28、34和48小时抽取400 U L的接受溶液样品。之后，向接受槽加入相同量的40%聚こニ醇400溶液。用UPLC分析所抽样的接受溶液中每ー种类固醇的浓度。
[0085]结果与讨论
表2概述类固醇穿过无毛小鼠皮肤的稳态渗透速率和滞后时间:
【权利要求】
1.一种用于治疗眼睑疾病的透皮给药系统，所述系统包含在支撑物上提供的压敏胶粘剂层，其中所述压敏胶粘剂层包含类固醇，和其中所述系统被局部应用于需要这种治疗的患者的眼险皮肤表面。
2.依据权利要求1的透皮给药系统，其中所述压敏胶粘剂层选自丙烯酸压敏胶粘剂层、基于橡胶的压敏胶粘剂层和基于硅酮的压敏胶粘剂层。
3.依据权利要求2的透皮给药系统，其中所述压敏胶粘剂层为丙烯酸压敏胶粘剂层。
4.依据权利要求1的透皮给药系统，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替泼诺。
5.依据权利要求4的透皮给药系统，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
6.依据权利要求4的透皮给药系统，其中所述类固醇的浓度为所述透皮给药系统的总重量的 0.005-5 w/w%。
7.依据权利要求1的透皮给药系统，其中所述眼睑疾病为选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少ー种。
8.依据权利要求1的透皮给药系统，其中所述透皮给药系统的面积为不大于10cm2。
9.一种用于治疗选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少ー种眼睑疾病的透皮给药系统，所述系统包含在支撑物上提供的丙烯酸压敏胶粘剂，其中所述丙烯酸压敏胶粘剂包含丙酸氯倍他索，和其中所述系统被局部应用于需要这种治疗的患者的眼睑皮肤表面。`
10.一种用于治疗眼睑疾病的方法，所述方法包括局部给予需要它的患者的眼睑皮肤表面ー种透皮给药系统，其中所述透皮给药系统包含在支撑物上提供的压敏胶粘剂层，和其中所述压敏胶粘剂层包含类固醇。
11.依据权利要求10的治疗眼睑疾病的方法，其中所述压敏胶粘剂层选自丙烯酸压敏胶粘剂层、基于橡胶的压敏胶粘剂层和基于硅酮的压敏胶粘剂层。
12.依据权利要求11的治疗眼睑疾病的方法，其中所述压敏胶粘剂层为丙烯酸压敏胶粘剂层。
13.依据权利要求10的治疗眼睑疾病的方法，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替泼诺。
14.依据权利要求13的治疗眼睑疾病的方法，其中所述类固醇选自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
15.依据权利要求13的治疗眼睑疾病的方法，其中所述类固醇的浓度为所述透皮给药系统的总重量的0.005-5 w/w%。
16.依据权利要求10的治疗眼睑疾病的方法，其中所述眼睑疾病为选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少ー种。
17.依据权利要求10的治疗眼睑疾病的方法，其中所述透皮给药系统的面积为不大于10 cm2。
18.一种用于治疗选自睑板腺囊肿、睑缘炎和睑板腺功能障碍中的至少ー种眼睑疾病的方法，所述方法包括局部给予需要它的患者的眼睑皮肤表面ー种透皮给药系统，其中所述透皮给药系统包含在支撑物上提供的丙烯酸压敏胶粘剂，和其中所述压敏胶粘剂包含丙酸氯倍 他索。
【文档编号】A61M35/00GK103429295SQ201280006627
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年6月19日 优先权日:2011年6月20日
【发明者】小河贵裕, 礒胁明治 申请人:千寿美国有限公司