在2型糖尿病患者中预防低血糖症的制作方法【专利摘要】用于预防在2型糖尿病中的低血糖症的方法，包括向有该需要的受试者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。【专利说明】在2型糖尿病患者中预防低血糖症[0001]说明书[0002]本发明的主题是用于治疗2型糖尿病的方法，所述治疗是以作为施用二甲双胍(Metformin)的添加治疗的AVE0010(利西拉来(Iixisenatide))的治疗。[0003]二甲双胍是双胍(biguanide)降血糖剂，用于治疗不响应饮食变化的2型糖尿病。二甲双胍通过改进胰岛素敏感性而改进血糖控制(glycemiccontrol)。二甲双胍通常是口腔施用的。然而，在肥胖患者中通过二甲双胍控制2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，还可能需要额外的控制2型糖尿病的措施。[0004]低血糖症是短期和长期糖尿病的血糖管理中关键性的限制因素。尽管对糖尿病的血糖管理有稳定的改善，但基于群体的数据指示，低血糖症对患有I型和2型糖尿病的人依然是一个主要问题(Americandiabetesassociation,workgrouponhypoglycemia:DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes.DiabetesCare28(5)，2005，1245-1249)。[0005]本发明的第一个方面是用于治疗2型糖尿病的方法，其包括向有该需要的受试者施用[0006](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及[0007](b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。[0008]具体地，所述方法是用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法。更具体地，所述方法是用于在2型糖尿病患者中预防症状性低血糖症或重度症状性低血糖症的方法。[0009]更具体地，本发明的方法是用于在具有升高的低血糖症的风险的2型糖尿病患者中，特别是经历过至少一次低血糖事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法。所述低血糖事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。[0010]在本发明中，低血糖症是2型糖尿病患者经历低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或者低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度的状况。[0011]通过本发明的方法，可将低血糖症减少至低于接受利西拉来和二甲双胍的组合的2型糖尿病患者的12%、低于11%、低于10%、低于9%、低于8%、低于7%、低于6%或低于5%，如在本文中所描述的。[0012]在本发明中，“症状性低血糖症”或“症状性低血糖症事件”是与由低血糖症所导致的临床症状关联的状况，其中血衆葡萄糖浓度低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/dL。临床症状可以是，例如，出汗、心个季(palpitations)、饥饿、不安(restlessness)、焦虑、疲劳、易激惹(irritability)、头疼、集中力缺失(lossofconcentration)、嗜眠(somnolence)、精神性疾病(psychiatricdisorders)、视觉障碍(visualdisorders)、短暂感官缺陷(transientsenso`rydefects)、短暂运动缺陷(transientmotordefects)、意识错乱(confusion)、惊厥(convulsion)、和昏迷。在本发明的方法中，可以选择文中所指示的一种或多种症状性低血糖症的临床症状。症状性低血糖症可以是与口服施用碳水化合物后的迅速恢复关联的。[0013]在本发明中，“重度症状性低血糖症”或“重度症状性低血糖症事件”是具有如本文中所指示的由低血糖症所导致的临床症状的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于36mg/dL(或低于2.0mmol/L)。重度症状性低血糖症可以与由低血糖症事件所导致的急性神经功能缺损(acuteneurologicalimpairment)关联。在重度症状性低血糖症中，如果,例如，患者由于急性神经功能缺损不能处置或帮助他/她自己，该患者可能需要他人的协助。重度症状性低血糖症的定义可以包括所有神经障碍足够严重以致无法自我处置，因此被认为会使患者有伤害自身或他人的风险的状况。所述急性神经功能缺损可以是选自以下的至少一种:嗜目民、精神性疾病、视觉疾病、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。[0014]重度症状性低血糖症可以是与口服施用碳水化合物、静脉施用葡萄糖、或/和施用高血糖素(glucagon)之后的迅速恢复关联的。[0015]血糖量正常(normoglycaemia)可以与从60mg/dL到140mg/dL(对应于3.3mmol/L到7.8mmol/L)的血浆葡萄糖浓度相关。[0016]在临床试验中出人意料地发现，在以与二甲双胍组合的利西拉来处理2型糖尿病患者期间，只有5%的患者有症状性低血糖症事件,而在比较试验(comparativetrial)中，在相同的时间段，14.6%的以艾塞那肽(exenatide)和二甲双胍的组合治疗的2型糖尿病患者报道了症状性低血糖症。该结果指示，利西拉来和二甲双胍的组合可以用于预防低血糖症。[0017]如本文中所描述的的利西拉来和二甲双胍的组合还可以用于在2型糖尿病患者中减少或/和预防抗糖尿病治疗的副作用。[0018]在本发明中，在以与二甲双胍组合的利西拉来治疗2型糖尿病患者的临床试验中，调查了利西拉来和二甲双胍的组合的副作用(实施例2)。在该试验中，用治疗中出现的不良事件(treatmentemergentadverseevent,TEAE)描述副作用。[0019]所述副作用可以是胃肠螺动(gastrointestinalmotility)和通便(defaecation)状况,例如腹湾、非感染性腹湾(non-1nfectivediarrhoea)、胃肠松弛性和运动不足病症NEC(agastrointestinalatonicandhypomotilitydisorderNEC)、便秘(constipation)、胃食管反流病(gastrooesophagealrefluxdisease)。所述副作用还可以是胃肠征候(sign)和症状,例如消化不良征候和症状(dyspepticsignandsymptom)、消化不良(dyspepsia)、肠胃气胀(flatulence)、胃气胀(bloating)、膨胀(distension)、腹胀(abdominaldistension)、胃肠和腹痛(gastrointestinalandabdominalpain)(例如，不包括口腔和咽痛)、腹痛(abdominalpain)、上腹的疼痛(painoftheupperabdomen)、腹部不适(abdominaldiscomfort)、恶心或/和呕吐症状(anauseaor/andvomitingsymptom)、恶心、或呕吐。具体地,所述副作用是恶心或呕吐。更加具体地，所述副作用是恶心。[0020]已经出人意料地发现，在临床试验中，相比于以艾塞那肽和二甲双胍的组合治疗2型糖尿病患者的比较试验，副作用例如恶心(见，例如，实施例2的表29)降低了。[0021]所述副作用还可以是胰腺炎(pancreatitis)。在临床试验的治疗期间,5名(1.6%)利西拉来治疗的患者和9名(2.8%)艾塞那肽治疗的患者报道了胰酶或脂肪酶或淀粉酶改变以致于“怀疑为胰腺炎”的事件(实施例2的表23和24)。然而，没有观察到急性胰腺炎的病例。[0022]所述副作用还可以是提高的血液降钙素(calcitonin)浓度。在临床试验中，八名患者(每组中4名[1.3%])报道了≥20ng/L的降钙素值(表25)。没有报道≥50ng/L的值。在治疗期间，利西拉来组中的五名(1.8%)患者和艾塞那肽组中的八名(3.0%)患者具有≥20ng/L的降钙素值(表26)。[0023]这些结果指示，利西拉来和二甲双胍的组合可以用于在2型糖尿病患者中减少或/和预防抗糖尿病治疗的副作用。具体地，这些结果指示，利西拉来和二甲双胍的组合可以用于减少或/和预防恶心、胰腺炎、或/和提高的血液降钙素浓度。[0024]可以以足以引起治疗效果的量向有该需要的患者施用(a)和(b)的化合物。[0025]化合物desPro36毒蜥外泌肽(Exedin)_4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010是如W001/04156中的SEQIDNO:93所公开的:[0026]SEQIDN0:1AVE0010(44AS)[0027]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2[0028]SEQIDN0:2毒蜥外泌肽_4(39AS)[0029]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2[0030]毒蜥外泌肽是一组可以降低血糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物AVEOO10以天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截短为特征。AVE0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的六个C-末端赖氨酸残基。[0031]在本发明的语境中，AVE0010包括其药学可接受的盐。本领域技术人员知晓AVEOO10的药学可接受的盐。在本发明中使用的优选的AVE0010的药学可接受的盐是乙酸盐。[0032]AVEOO10(desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药学可接受的盐可以通过皮下注射而施用。合适的注射装置是已知的，例如所谓的“笔”，其包括含有活性成分的笔芯，和注射针头。AVE0010或/和其药学可接受的盐可以以合适的量施用，所述合适的量是例如每天10到15iig每剂或15到20iig每剂的范围(从10到15和20iig/日的递增滴定。20iig是有效的维持剂量)。[0033]在本发明中，AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以以每日10到15iig的范围或15到20iig的范围为日剂量来施用(从10到15和20iig/日的递增滴定。20iig是有效的维持剂量)。AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以通过每日一次注射来施用。[0034]在本发明中，可以使用包含desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其的药学可接受的盐的液态组合物。本领域技术人员知晓适用于非消化道施用的AVE0010的液态组合物。本发明的液态组合物可以具有酸性或生理pH。酸性pH优选是pHl-6.8、pH3.5-6.8、或PH3.5-5的范围。生理口11优选是口112.5-8.54114.0至8.5、或口册.0至8.5的范围。可以以药学可接受的稀释的酸(通常为HCl)或药学可接受的稀释的碱(通常为NaOH)调节。优选的PH是pH3.5到5.0的范围。[0035]所述液态组合物可以含有缓冲剂，如磷酸、柠檬酸、乙酸。优选地，其含有最多到5V-g/mL、最多到g/mL、或最多到2yg/mL的量的乙酸缓冲剂。[0036]本发明的液态组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自苯酚、间甲酿(m-cresol)、苯甲醇(benzylalcohol)和对羟基苯甲酸酷(p-hydroxybenzoicacidester)。优选的防腐剂是间甲酚。[0037]本发明的液态组合物可以包含张度剂(tonicityagent)。合适的张度剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围中。NaCl的浓度可最多达150mM。优选的张度剂是甘油。[0038]此外，所述液态组合物还可以含有从0.5μg/mL至20μg/mL、优选从Iμg/mL至5μg/mL的L-甲硫氨酸。优选地，其包含L-甲硫氨酸。[0039]二甲双狐(Metformin)是1，1-二甲双狐(1，1-dimethylbiguanide)(CAS号657-24-9)的国际无产权名。在本发明中，术语“二甲双胍”包括其任何药学可接受的盐。[0040]在本发明中，二甲双胍可以口服施用。本领域技术人员知晓适于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍的配制剂。可以以至少1.0g/日或至少1.5g/日的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，二甲双胍可以配制为固体剂型，如片剂(tablet)或丸剂(pill)。[0041]在本发明中，desPiO36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其的药学可接受的盐是在施用二甲双胍的疗法的附加疗法中施用的。[0042]在本发明中，术语“附加(add-on)”、“附加治疗(add-ontreatment)”和“附加疗法(add-ontherapy)”涉及以二甲双胍和AVE0010治疗2型糖尿病。二甲双胍和AVE0010可以相隔24h的时间施用。二甲双胍和AVE0010都可以以每天一剂(once-a_day-dosage)施用。二甲双胍和AVE0010可以通过不同的施用途径施用。二甲双胍可以口服施用，且AVE0010可以皮下施用。[0043]患有2型糖尿病的要通过本发明的方法治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可以具有至少30的体重指数。[0044]要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在7%_10%的范围内的HbAlc值。[0045]要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有至少8%的HbAlc值。具体地，要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在8%到10%的范围内的HbAlc值。[0046]要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有低于8%的HbAlc值。具体地，要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在7%到8%的范围内的HbAlc值。[0047]要通过本发明的方法治疗的受试者可以是成年受试者。所述受试者年龄可在18到50岁的范围内。[0048]本发明的方法优选是治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，该受试者中2型糖尿病通过单独的二甲双胍治疗，例如3个月的至少1.0g/日的二甲双胍或至少1.5g/日的二甲双胍，不能得到充分的控制。在本发明中，不能充分地控制的2型糖尿病的患者可以具有在7%到10%范围之间的HbAlc值。[0049]本发明的另一个方面是包含以下的药物学组合:[0050](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及[0051](b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。[0052]优选地，本发明的组合用于治疗2型糖尿病的。[0053]优选的，本发明的组合用于如本文中所描述地在2型糖尿病患者中预防低血糖症。[0054]更优选地，本发明的组合用于在具有升高的低血糖症风险的2型糖尿病患者中，特别是已经经历过至少一次低血糖症事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症。所述低血糖症事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。[0055]优选地，本发明的组合用于在2型糖尿病或者中，如本文所描述的，预防抗糖尿病治疗的副作用。具体地，所述副作用是恶心、胰腺炎或/和升高的血液降钙素浓度。[0056]本发明的组合可以在本发明的方法的语境中如本文中所描述地施用。在本发明的方法的语境中，本发明的组合中的化合物(a)和(b)可以如本文中所描述地配制。[0057]本发明的又一个方面是包含[0058](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及[0059](b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐，[0060]用于生产用于治疗2型糖尿病的药物的用途。[0061]如本文中所描述的，所述药物将desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2和二甲双胍包含在各别的配制物中。[0062]本发明的组合物可以用于生产用于在2型糖尿病患者中如在本文中所描述地预防低血糖症的药物。[0063]本发明的组合物可以用于生产用于在2型糖尿病患者中如在本文中所描述地预防抗糖尿病治疗的副作用的药物。具体地，所述副作用是恶心、胰腺炎或/和提高的血液降钙素浓度。[0064]本发明进一步由以下的实施例和图所例示。[0065]附图简述[0066]图1.实施例2的研究设计。[0067]图2.由于任何原因中止治疗前的时间的Kaplan-Meier曲线图——随机化人群。[0068]图3.每次访视时以及终点处的HbAlC(%)相对于基线的平均变化的作图_mITT群体。EOT=治疗期间最后测定值(lastvalueon-treatment)(LOCF)。LOCF=末次观察结转(Lastobservationcarryforward)。注意:该分析排除了在引入急救药物之后、和/或治疗停止加上3日之后的测量结果。对于第24周(LOCF)，该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可用的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射之后3日为止获得的测量结果。[0069]图4.每次访视时以及终点处的空腹血糖(mmol/L)相对基线的平均变化的作图-mITT群体。EOT=治疗期间最后测定值(LOCF)。LOCF=末次观察结转。注意:该分析排除了在引入急救药物之后、和/或治疗停止加上3日之后的测量结果。对于第24周(L0CF)，该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可用的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射之后I日为止所获得的测量结果。[0070]图5.每次访视时以及终点处的体重(kg)相对基线的平均变化的作图-mITT群体。EOT=治疗期间最后测定值(LOCF)。LOCF=末次观察结转。注意:该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上3日之后的测量结果。对于第24周(LOCF)，该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。`[0071]实施例1:[0072]在小于50岁的肥胖的2型糖尿病患者中将利西拉来(AVE0010)和西他列汀(sitagliptin)比较的24周研究,其中利西拉来(AVE0010)和西他列汀作为二甲双胍的附加(add-on)[0073]本实施例的主题是一个随机化、双盲、双模拟、2-组别平行组(2-armparallel-group)、多中心(multicenter)、24周的研究,其在患者中将利西拉来(AVE0010)的功效和安全性与西他列汀(CAS号486460-32-6)作比较，其中利西拉来(AVE0010)和西他列汀作为二甲双胍的附加，并且其中所述患者是小于50岁的、且二甲双胍不能充分控制的肥胖的2型糖尿病患者。西他列汀是一种抗糖尿病药，其是一种二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase4,DPP4)抑制剂，导致高血糖素样妝I(Glucagon-LikePeptidel)的水平升高，由此在糖尿病患者中降低血糖水平。[0074]研究的主要目标[0075]本研究的主要目标是评价利西拉来相比于西他列汀在血糖控制(HbAlc)和体重的复合终点(compositeendpoint)上的功效,所述利西拉来和西他列汀作为在小于50岁的肥胖的2型糖尿病患者中的为期24周的二甲双胍的附加疗法。[0076]研究的次要目标是评价利西拉来对于以下的效果:[0077].HbAlc和体重的绝对变化[0078]?空腹血糖[0079]?在2小时的标准化餐试验(standardizedmealtest)期间的血衆葡萄糖、胰岛素、C肽、高血糖素和胰岛素原(proinsulin)[0080]?通过H0MA-1R评价的膜岛素抗性(insulinresistance)[0081]?通过HOMA-beta评价的β-细胞功能[0082]?评价利西拉来安全性和耐受性[0083]?使用群体PK法评价利西拉来PK以及评价抗利西拉来抗体发生[0084]特定敏感群体(Specificvulnerablepopulations):[0085]使用避孕的有生育可能的妇女。[0086]纳入标准(Inclusioncriteria)[0087]如WH0(21)所定义的患有2型糖尿病的患者(男性和女性)，在筛选访视时已确诊至少一年，在筛选访视前已接受1.5g/日的稳定剂量的二甲双胍至少3个月而不能充分控制。患有肥胖(BMI≥30kg/m2)且年龄从18岁到小于50岁的患者。排除标准(Exclusioncriteria)[0088]?在筛选时HbAlc〈7.0%或HbAlc>10%[0089].I型糖尿病[0090]?怀孕或哺乳[0091]?无有效避孕方法的有生育可能的妇女[0092]?在筛选时空腹血浆葡萄糖>250mg/dL(>13.9mmol/L)[0093]?在筛选访视之前3个月期间体重变化大于5kg[0094]?原因不明的胰腺炎、慢性胰腺炎、胰脏切除、胃外科手术(stomach/gastricsurgery)、炎性肠病(inflammatoryboweldisease)的病史[0095]?代谢性酸中毒，包括筛选前一年内的糖尿病性酮酸中毒(diabeticketoacidosis)的病史[0096]?筛选之前3个月内的血红蛋白病(hemoglobinopathy)或溶血性贫血(hemolyticanemia)或者接受输血或血衆制品[0097]?在筛选前6个月内:需要入院的心肌梗死、中风或心力衰竭的病史[0098]?在筛选前6个月内的药物或酒精滥用的已知历史[0099]?在筛选时在体格检查、实验室试验、心电图(ECG)或生命体征中鉴别出的，根据研究者或任何助理研究者的判断可能会妨碍该研究的安全完成或限制对功效的评价的临床显著的异常，如严重系统性疾病(majorsystemicdiseases)、临床显著的糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)的存在、或可能需要在研究期间激光治疗的黄斑水肿(macularedema)的存在[0100]?在筛选时不受控的或不充分受控的高血压，其静止收缩压或舒张压分别为>180mmHg或>110mmHgn[0101]?在筛选时有以下的实验室发现:[0102]-淀粉酶和/或脂肪酶>正常实验室范围的上限的3倍[0103]-总胆红素:>正常实验室范围的上限的1.5倍(除了吉耳伯氏综合征的情况)[0104]-血红蛋白〈llg/dL和/或中性白细胞〈1，500/mm3和/或血小板〈100，000/mm3[0105]-乙型肝炎病毒表面抗原和/或丙型肝炎病毒抗体测试呈阳性[0106]-有生育可能的妇女的血清妊娠测试(pregnancytest)呈阳性[0107]?在筛选前3个月内使用了除二甲双胍以外的其它口服或注射的抗糖尿病或低血糖症剂(例如，磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑啉二酮、艾塞那肽、DPP-1V抑制剂、胰岛素等等)。[0108]?在筛选前3个月内不稳定的饮食或不稳定的抗肥胖治疗[0109]?在筛选前3个月内使用系统性糖皮质激素(排除局部施用或吸入形式)一周或更久[0110]?在筛选前3个月内使用任何研究中新药(investigationaldrug)[0111]?在筛选前6个月内的与长期恶心和呕吐关联的胃肠疾病，包括并不限于需要内科治疗的胃轻瘫(gastroparesis)和胃食管反流疾病，的临床相关病史[0112]?任何先前的利西拉来治疗(例如，参加了先前的使用利西拉来的研究)[0113]?过去对于任何GLPl激动剂(例如,艾塞那肽、利拉鲁肽(Iiraglutide))或间甲酌.(metacresol)的变应反应[0114]?对西他列汀的严重的超敏感性的病史[0115]?中度或重度的肾脏障碍(低于50ml/min的肌酸酐清除率)[0116]每个受试者的研究的持续时间[0117]最长研究时间为27周±7日(3周筛选+24周双盲、双模拟、主动控制治疗+3日追踪观察)[0118]研究中产品[0119]?ΝΝI化合物代码I药物形式I施用途径利西拉来AVE0010WM【权利要求】1.一种用于预防2型糖尿病中的低血糖症的方法，包括向有该需要的受试者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。2.权利要求1的方法,其中desPro36毒蜥外泌肽_4(1_39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐是皮下施用的。3.权利要求1或2的方法，其中二甲双胍是口服施用的。4.前述任一项权利要求的方法,其中desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和药学可接受的盐是在对二甲双胍施用的附加疗法中施用的。5.前述任一项权利要求的方法，其中要治疗的受试者是肥胖的。6.权利要求5的方法，其中所述受试者具有至少30的体重指数。7.前述任一项权利要求的方法，其中要治疗的受试者是成年受试者。8.前述任一项权利要求的方法，其中单独的二甲双胍不足以控制2型糖尿病。9.权利要求8的方法，其中单独以至少1.5g/日的剂量的二甲双胍治疗三个月不足以控制2型糖尿病。10.前述任一项权利要求的方法，其中要治疗的受试者具有范围从7%到10%的HbAlc值。11.前述任一项权利要求的方法，其中所述低血糖症与低于60mg/dL、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血衆葡萄糖浓度关联。12.前述任一项权利要求的方法，其中所述低血糖症是症状性低血糖症。13.前述任一项权利要求的方法，其中所述症状性低血糖症与选自下组的至少一种症状关联:出汗、心t季、饥饿、不安、焦虑、疲劳、易激惹、头疼、集中力缺失、嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。14.前述任一项权利要求的方法，其中所述低血糖症是重度症状性低血糖症。15.权利要求14的方法，其中所述低血糖症与低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联。16.权利要求14或15的方法，其中所述重度症状性低血糖症与急性神经功能缺损关联。17.权利要求16的方法，其中所述急性神经功能缺损是选自以下的至少一种:嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。18.包含(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐的药物组合，用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症。19.包含(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐的组合在制造用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症的药物中的用途。【文档编号】A61K38/22GK103458919SQ201280015883【公开日】2013年12月18日申请日期:2012年2月1日优先权日:2011年2月2日【发明者】L.西尔维斯特里,G.博卡,P.米奥塞克申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司