专利名称：强力霉素在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体地说，本发明涉及强力霉素在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的新应用。
背景技术：
甲状腺相关眼病(Graves’ orbitopathy, GO)是成人最常见眼眶病，占眼眶病门诊病人1/3以上。GO的发病机制与免疫炎症因素密切相关。其眼部表现主要为眼睑退缩，结膜充血水肿，眼球突出等外观改变，以及眼眶疼痛，眼球运动障碍，严重的可出现复视、暴露性角膜炎、以及压迫性视神经病变，是临床常见的致盲性眼眶疾病。GO的治疗目的是抑制炎症，消除软组织受累的相关症状和体征，减轻眼球突出度，避免暴露性角膜炎，减少对视神经的压迫，最大限度地恢复眼肌的协调功能。糖皮质激素具有免疫抗炎功效，是目前临床最常用的治疗炎症活动期GO的方法。周期为三个月的口服激素治疗有效率为50-60%,但长期使用糖皮质激素可引起体重增加,精神症状,高血压,骨质疏松，血糖增高和感染等，严重者可出现急性重症肝脏损害及心律失常。而且，仍有40%患者对激素治疗不敏感或停药后易复发，需要合并眼眶放疗或手术干预。眶部放疗具有非特异性抗炎作用，已被证实能提高眼外肌功能，改善眼球活动障碍。放射治疗中度活动期GO有效率为60%，但放疗2周内可引起局部急性放射性损伤使临床表现加重，且放疗后12 24周才会起效。部分患者可伴有放射性白内障或放射性视网膜病变等并发症发生。目前，针对在GO的发生、发展中的免疫、炎症因素，还有一些对GO具有潜在治疗价值的分子免疫药物正在进行临床试验，如T细胞抑制剂环孢素A、抗B细胞单克隆抗体利妥昔单抗(Rituximab, RTX)、抗TNF-a单克隆抗体依那西普(Etanercept)等。研究显示这些免疫调节制剂单独使用治疗GO效果有限，并且分子生物制剂价格昂贵，且可引起感染，胃肠道反应，神经系统脱髓鞘，狼疮样病变以及加重充血性心力衰竭等副作用。强力霉素是临床常用的四环素类抗生素(抗菌剂量200mg/d)，其副作用与毒性在四环素类中最低。主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的多种感染。近年，大量基础研究和临床研究显示低剂量强力霉素(40mg/d-100mg/d)在独立其抗菌作用外，还具有显著的免疫调节、抗炎功效。因此，寻找临床上可行，有效率高，毒副作用小，经济的治疗方法具有重大意义。
发明内容
基于此，本发明提供了一种治疗甲状腺相关眼病的新药物，其有效率高，毒副作用小。本发明采取了以下技术方案:强力霉素在制备治疗甲状腺相关眼病药物中的新应用。在其中一个实施例中，所述甲状腺相关眼病为中重度活动期甲状腺相关眼病。
在其中一个实施例中，所述甲状腺相关眼病为轻度甲状腺相关眼病。
在其中一个实施例中，所述甲状腺相关眼病的症状为眼睑退缩、眼睑迟落眼球突出、复视或眼软组织肿胀。在其中一些实施例中，可将强力霉素制备成片剂或胶囊，采用缓释或非缓释的药物释放方式。所述强力霉素的使用剂量为40mg/d-100mg/d。在其中一个实施例中，所述强力霉素的最佳使用剂量为50mg/d。本发明的发明人在一项体外葡萄球菌刺激人外周血单核细胞的研究中，发现强力霉素不仅显著抑制葡萄球菌诱发的T细胞活化及增殖，而且可减少外周血单核细胞分泌炎症前细胞因子TNF-a、IL-1 β、IL_6、IFN-Y。而甲状腺相关眼病GO也是一种与免疫炎症因素密切相关的疾病，因此，本发明的发明人推测强力霉素也可能有效减轻眼眶炎症，调节眼眶免疫细胞的浸润，从而改善眼部症状和体征，有效治疗GO的作用。本发明的申请人开展了强力霉素治疗中重度活动期甲状腺相关眼病的临床研究，结果发现，强力霉素能有效治疗甲状腺相关眼病，从而为难治性甲状腺相关眼病提供一个新的有效、安全、经济的新方法，具有重大临床意义。
具体实施例方式以下结合具体实施例来详细说明本发明。实施例1强力霉素治疗中重度活动期甲状腺相关眼病的临床研究按照GCP、国家与地方法律、法规和组织机构要求，本试验已经获取相关伦理委员会/机构审查委员会的书面许可。主要研究步骤如下:1、参加者入鉬标准(I)严格按照国际公认的典型临床特征进行GO诊断:上睑退缩和水肿、眼球突出、眼球运动障碍，眼眶MRI显示的I条或多条眼外肌梭形肿大或眶脂肪容积明显增大。(2)初诊病情较重一侧眼为GO中重度活动期。其具体标准如下:a:中重度眼软组织肿胀b:眼球突出度≥18mmc:第一眼位出现持续复视d: CAS≥ 4 分上述a、b、c任何一项或联合三项即可诊断为中重度GO，d为活动期指标。(3)年龄在18-60岁区间内。(4)除眼局部滴眼剂外，入组前一个月未接受用于GO的全身治疗，如全身用糖皮质激素或免疫抑制剂，无眼眶放疗史。(5)在入组前2个月内的甲状腺功能正常(FT4:9-25pmol/l，FT3:3.2-10pmol/
I,TSH:0.3-5.0mu/1，TSH值低于正常参考值也可接受):包括正在服用抗甲亢药物治疗维持甲状腺功能正常者；以前服用抗甲亢药物，但目前不需要接受抗甲亢药物治疗且甲功正常者；以及未曾接受任何抗甲亢治疗，甲状腺功能正常者。(6)肝功能(ALT、AST彡正常值 上限X2.5倍)，肾功能:肌酐清除率彡60ml/min。(7)已自愿签署知情同意书。
遵守GCP规范和赫尔辛基宣言的指导原则:每一位受试者入选本研究前，将以书面文字形式，向患者或者其指定代表人完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。让受试者知道他们有权随时退出本研究。入选前给每位受试者一份书面受试者知情同意书。棑除标准(I)轻度 GOa:轻度眼睑肿胀b:眼球突出度<18mmc:无复视或间断性复视符合上述三项即诊断为轻度GO(2)视力损害型GOa:角膜溃疡b:视神经受累，视力减退彡2行符合上述任何一项或联合二项即可诊断为视力损害型GO(3)临床活动评分CAS彡3分(4)怀孕或哺乳期妇女；严重心、肝、肾功能损害者；严重胃肠疾病者；精神异常者；有其他炎症或自身免疫疾病者(5)糖尿病患者(6)对四环素类抗生素过敏者退出标准(I)治疗过程中疾病进展，如出现暴露性角膜溃疡，视乳头水肿，视力减退> 2行，眼球固定不动。(2)有其它疾病明显 影响患者的一般状况需要停止治疗。(3)发生严重的不良事件，并发症或特殊生理变化，不宜接受继续治疗(发生不良反应者应记入不良反应统计)。(4)入组患者按照自己的意愿可随时退出研究(记录退出原因并统计)。(5)依从性较差，不能达到研究或随访要求。(6)失访或死亡。2、研究评价基线评价(受试者接受治疗前一周进行)(I)基本资料与联系方式患者姓名、性别、年龄、抽烟情况、精神状况、血压、身高、体重。记录患者以及方便联系的家属地址，电话号码以及身份证号码。(2)常规检查血常规、血糖、肝肾功能检查、心电图、胸透、已婚女性受试者进行血清妊娠试验。(3)甲状腺功能指标检测血液内游离促甲状腺素T3、游离促甲状腺素T4、促甲状腺素TSH含量。游离T3、T4正常，TSH含量正常或低于正常参考值患者均可纳入试验，因为甲亢患者在接受抗甲亢药物治疗过程中，抗TSH受体抗体结合TSH受体常可引起TSH值偏低。
(4) 眼部体征a:视力:以Snellen视力表为基准,检测最佳矫正视力。b:角膜荧光染色情况:荧光素纳染色。c:睑裂宽度(mm):平视时睑裂中央上睑缘至下睑缘的距离。d:眼睑肿胀:轻度，眼睑肿胀至睑缘；中度，眼睑肿胀至球结膜；重度，眼睑肿胀至泪阜。e:眼球突出度(mm):用Hertel眼突计测量，中国人正常眼球突出度为12_14mm，以3mm为界限，眼突出度增加> 3mm，为中重 度突眼；眼突出度增加<3mm，为轻度突眼。f:复视程度(轻、中、重度):轻度，间断性复视，即患者疲劳或刚睡醒时平视前方才出现复视；中度，非持续性复视，即注视最大极限时出现复视；重度，持续性复视，即无注视或注视时均出现持续复视。g:眼球运动受限:用固视野检查方法检测眼球在上转、下转、内转、外转受限度数。h:眼底:用直接眼底镜检查。(5)临床活动度(CAS)评分(7分)(眼红、肿、痛)a:自发性球后疼痛b:眼球运动时疼痛c:眼睑充血d:结膜充血e:结膜水肿f:肉阜水肿g:眼睑水肿上述任何一项为I分，> 3分即认为活动期。(6)眼眶核磁共振MRI检查(眼外肌受累情况)a:受累眼外肌数目b:肥大的眼外肌肌腹治疗前后大小改变c:信号强度比值(SIR):即MRI显示的眼外肌T2弛豫信号强度对比大脑白质的信号强度比值，是辅助评估活动度改变的一个较客观指标。如治疗前后SIR比值降低即认为活动度减轻。(7)主观评分治疗前I周由患者自行填写甲状腺眼病相关患者生活质量调查问卷(G0-Q0L)，问卷由两部分组成，第一部分的8个问题与视功能障碍有关，如:复试和/或视力下降的后果；第二部分的8个问题与社会心理能力受限有关，如:外表的影响。3、治疗过程的评价连续治疗3个月。治疗期间患者依据自身情况一周或二周门诊复查一次，如有任何不适可以随时接受复诊。分别于治疗开始后I个月、3个月复查并记录上述临床基线指标。记录患者体重、精神状况、血压、血糖、血常规、肝肾功能的改变，以此评价药物的不良反应；
监测治疗期间甲状腺功能指标FT3、FT4、TSH改变；登记疾病的进展及活动度的改变；通过GO-QOL评价患者的生活质量变化。以治疗结束时各项基线指标的改变做为评估治疗效果的终极指标，分析得出治疗有效率和不良反应发生率。4、治疗结束后的随访治疗结束后三个月再次复查记录所有上述基线指标的改变。随访观察指标为复发情况和不良反应。5、结果评价标准(以治疗结束时作为评价有效率和安全性的时间点)(I)主要结局指标a:复视程度分级改善(即由第一眼位出现复视转变为在各方位凝视时出现复视，或者复视消失)b:同视机检查眼外肌任何一个方位或多方位运动度数增加8。或以上c: CAS评分减少3分或以上(2)次要结局指标a:睑裂宽度减小2mm或以上
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b:上睑迟落减少2mm或以上c:眼球突出度减少2mm或以上d:眼睑肿胀程度改善e: CAS评分减少2分或以上※治疗结束时达到I项以上主要结局指标或达到两项以上次要结局指标，即认为治疗有效。(3)随访对治疗结束时评定为治疗有效的病例进行随访观察，随访观察项目指标为复发率。对治疗无效的患者，尊重患者的意愿接受后续治疗。(4)复发a:软组织肿胀加重b:复视程度加重c:睑裂宽度增加彡2mmd:眼球突出度增加彡2mme:眼外肌任何一个方位运动度数减少8°f: CAS评分增加彡2分出现上述任何一项即认为复发。(5)安全性评价在治疗期间及治疗结束后每次复查时都应进行安全性评价，与研究药物的安全性相关的所有观察结果都将记录在病例报告表和最终的总结报告中。安全性指标主要为不良事件。不良事件包括如下:a:可疑的不良药物反应，如消化系统、二重感染、皮肤光敏反应等毒副反应，用药后逐日观察，如出现，则记录不良反应种类、程度轻重以及产生的时间、持续时间、是否需要处理或停药等。b:所有由于药物过量、滥用、停药、过敏或毒性产生的反应。c:明显无关的疾病，包括先前存在疾病的加重。d:肝功能生化指标异常，肝功能衰竭。e:肾脏毒性，肾脏功能衰竭.
f:生理检查或体格检查发现的异常，且需要临床治疗或作进一步检查者(与重复验证检查不同)。g:实验室检查所发现的异常，需临床治疗或进一步调查者(与重复验证检查不同)。如这些异常与另一已报告的事件有关，应在该临床事件报告的备注中描述，不列为一种单独的不良事件。无论是否认为与药物有关，所有不良事件都记录在病例报告表上，包括诊断、开始/结束时间、采取的措施、是否中断治疗、纠正措施、结局及其他可能的原因，同时确定所有不良事件与治疗的关系及事件的严重程度。6、统计分析采用SPSS16.0统计软件进行数据分析，正态分布的定量变量，如睑裂宽度、眼突出度等，以X±s表示，非正态定量变量，如年龄，FT3、FT4、TSH以中位数土四分位数间距进行描述；治疗前和治疗结束时定量指标(如生存质量的得分等)差异的评价采用完全随机设计两组定量资料的比较(t检验或秩合检验)；治疗有效率、不良反应率、复发率以％表示。7、治疗结果采用强力霉素连续口服3个月，每天50mg，早晨餐后I小时口服。治疗结束时评估强力霉素对GO的有效率和不良反应。治疗结束后3个月内随访GO的复发率。结果如下:(I)治疗有效率总共有22位患者符合入选标准并参与试验研究，20位患者完成该试验。根据治疗效果评价标准，15例治疗有效，3例治疗无效，2例治疗期间病情加重。治疗有效率为75%。(2)治疗改善指标患者口服强力霉素(50mg/d)2周后，80%患者 诉眼球压迫感(占CAS评分I分)消失，治疗结束时患者主要改善体征为:眼睑肿胀减轻，上睑迟落改善，眼软组织红肿减轻。约47%患者主诉双眼复视程度减轻，眼球运动幅度增加8。或以上。总的来说，低剂量强力霉素明显改善患者的眼软组织炎症状态，改善患者的双眼运动功能。(3)不良反应发生率将治疗前和治疗结束后患者的体重、血压、血糖水平、肝肾功能等生化指标进行对比分析，未见统计学差别，即表示连续口服低剂量强力霉素3个月对患者的生命体征不会产生不良影响。治疗过程中，20例患者中有2例(10%)诉有恶心、胃痛等胃肠道不适，随着停药，相关不适症状也相应消失。所有受试者均未见有继发感染需要住院治疗等不良反应发生。总的来说，低剂量强力霉素治疗GO的不良反应发生率较低。
(4)复发率随访3个月内，I例治疗有效患者出现复发现象，该患者治疗期间甲功三项中FT3、FT4明显升高，我们初步推测患者的复发可能与甲状腺功能的异常变化有关。低剂量强力霉素治疗GO的复发率较低。综上所述，强力霉素能明显改善中重度活动期甲状腺相关眼病的症状，有效率高，不良反应发生率低，复发率低，可应用于甲状腺相关眼病的治疗。实施例2不同剂量的强力霉素对治疗甲状腺相关眼病的疗效研究分别比较不同剂量的强力霉素40mg/d、50mg/d、100mg/d对中重度活动期GO的治疗作用和安全性，试验方法同实施例1，结果见表I所示。表I不同剂量的强力霉素对GO的治疗作用和安全性比较
权利要求
1.强力霉素在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的新应用。
2.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述甲状腺相关眼病为中重度活动期甲状腺相关眼病。
3.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述甲状腺相关眼病的症状为眼睑退缩、眼睑迟落、眼球突出、复视或眼软组织肿胀。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述强力霉素的使用剂量为40mg/d-100mg/d。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述强力霉素的使用剂量为50mg/d。
全文摘要
本发明公开了强力霉素在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。本发明通过开展强力霉素治疗中重度活动期甲状腺相关眼病的研究，发现强力霉素治疗甲状腺相关眼病的新功效，是甲状腺相关眼病的新的有效、安全、经济新疗法，具有重大临床意义。
文档编号A61K31/65GK103251632SQ20131014682
公开日2013年8月21日 申请日期2013年4月24日 优先权日2013年4月24日
发明者梁丹, 林妙丽 申请人:中山大学中山眼科中心