一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ，所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.673°、8.838°、9.167°、12.748°、13.548°、14.443°、16.704°、17.014°、17.810°、21.807°、22.117°、22.527°、26.672°、27.005°、27.238°、29.051°和29.498°处显示出特征衍射峰。本发明所述晶型未见报道，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。
【专利说明】—种盐酸洛拉曲克晶型III及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物的新晶型，具体涉及一种盐酸洛拉曲克晶型III及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]盐酸洛拉曲克国外最早由美国Agouron Pharmaceuticals公司开发。该公司根据酶活性中心三维结构特征，采用计算机模拟药物分子技术合成了一系列胸苷酸合成酶抑制剂，盐酸洛拉曲克为其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。该公司与Roche Switzerland合作，将盐酸洛拉曲克其作为抗肿瘤药物开发，商品名为“Thymitaq”。该药从1994年起开始临床试验，1996年8月进入III期临床。1999年I月，AgouronPharmaceuticals公司进行产品战略调整,将Thymitaq的全部研发权独家转让给美国Zarix公司。但在已经公开的文献报道中，目前尚未见到关于盐酸洛拉曲克的多晶型方面的报道。
【发明内容】
[0003]本发明的第一目的在于提供一种盐酸洛拉曲克晶型III，该晶体形式是未见报道的，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。
[0004]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0005]一种盐酸洛拉曲克晶型III，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型III用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.673°、8.838°、
9.167°、12.748 °、13.548 °、14.443 °、16.704 °、17.014 °、17.810 °、21.807 °、
22.117。,22.527° ,26.672° ,27.005° ,27.238° ,29.051° 和 29.498° 处显示出特征衍射峰。
[0006]具体地，本发明所述盐酸洛拉曲克晶型III具有如图1所示的粉末X射线衍射图，所述衍射图使用日本理学RigakuD/MAXRC衍射仪测定，并根据谱线位置(布拉格角2 Θ，以度表示)、相对丰度和晶面间距d (以A表示)表示，其中晶型III表示如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种盐酸洛拉曲克晶型III，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型III用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.673°、8.838°、9.167°、12.748 °、13.548 °、14.443 °、16.704 °、17.014 °、17.810 °、21.807 °、22.117。,22.527° ,26.672° ,27.005° ,27.238° ,29.051° 和 29.498° 处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸洛拉曲克晶型III，其特征在于:所述盐酸洛拉曲克晶型III的熔点为 255-259 °C。
3.权利要求1或2所述盐酸洛拉曲克晶型III的制备方法，其特征在于:包括如下步骤: (1)将盐酸洛拉曲克粗品投入四口烧瓶中，加入乙腈和盐酸的复合溶剂，升温至回流，保持回流状态使形成均匀的蛋清色混悬液； (2)停止回流后低速搅拌并缓慢降温至50-60°C，恒温低速搅拌60-100分钟，后继续缓慢降温至15-25°C，养晶90-150分钟； (3)过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型III。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述步骤I中盐酸洛拉曲克粗品采用如下方法制备而成: 将洛拉曲克加入到 水和乙腈的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解，滴加不良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于:所述步骤I的复合溶剂中，乙腈的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的15-25倍；盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的0.03-0.08 倍。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于:所述步骤2中，停止回流后以50-70rmp的低速搅拌；并以0.5-1.5°C /min的速度缓慢降温至50_60°C，恒温以20-40rmp的低速搅拌75_85min，后以0.4-0.8°C /min的速度缓慢降温至15-25°C，养晶100-120 分钟。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的制备方法包括如下步骤: 将盐酸洛拉曲克粗品5.0克投入四口烧瓶中，加乙腈100ml、盐酸0.05ml，升温至回流，保持回流状态45分钟以形成均匀的蛋清色混悬液； 停止回流后以60rmp的低速搅拌，并以1°C /min的速度缓慢降温至55°C至有大量晶体析出；恒温并以30rmp的低速搅拌90min,后以0.6°C /min的速度继续缓慢降温至25°C,养晶120分钟； 过滤，湿粉在35°C、-0.092MP下真空干燥6.5小时，得盐酸洛拉曲克晶型III。
8.含有权利要求1或2任一项所述盐酸洛拉曲克晶型III的药物组合物。
9.根据权利要求8述的药物组合物，其特征在于:所述的药物组合物为粉针或冻干粉针。
10.权利要求1或2所述盐酸洛拉曲克晶型III在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104177335SQ201310201585
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月27日 优先权日:2013年5月27日
【发明者】王锡娟 申请人:北京康辰药业有限公司