一种供注射用的枸地氯雷他定的组合物的制作方法
【专利摘要】一种供注射用的枸地氯雷他定组合物，其特征在于，其由枸地氯雷他定、甘露醇、pH调节剂和注射用水组成，所述制剂的形式为冻干制剂或注射液。该组合物可以显著提高药品稳定性，减少冻干过程中出现的析晶现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。
【专利说明】一种供注射用的枸地氯雷他定的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种枸地氯雷他定的组合物，具体涉及枸地氯雷他定的组合物的冻干制剂或注射剂，属于医药领域。
【背景技术】
[0002]荨麻疹，(Urticaria)是一种常见的皮肤病。系多种不同原因所致的一种皮肤粘膜血管反应性疾病。表现为时隐时现的、边缘清楚的、红色或白色的瘙痒性风团，中医称“瘾疹”，俗称“风疹块”。发病机制:过敏、自身免疫、药物、饮食、吸入物、感染、物理刺激、昆虫叮咬等原因引起肥大细胞依赖性和非肥大细胞依赖性导致的炎症介质(组胺、5-羟色胺、激肽及慢反应性物质等)的释放，造成血管扩张、血管通透性增加、炎症细胞浸润。
[0003]枸地氯雷他定是将地枸地氯雷他定与枸橼酸氢二钠反应而形成的一种新的盐类化合物，本品在体内快速转化为地枸地氯雷他定发挥作用。地枸地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为枸地氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性的阻断外周Hl受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如:抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。它具有抗过敏、抗组胺、抗炎三效合一的优势，具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优点。
[0004]枸地氯雷他定和地枸地氯雷他定供临床选择的剂型有片剂、胶囊剂、分散片、糖浆剂、颗粒剂、干混悬剂、固体脂质体等。片剂在体内吸收必须经过崩解、溶出等过程，经过胃肠道吸收才能到达血液循环，而片剂在生产过程中，常因辅料、工艺等原因造成片剂难以崩解，药物难以溶出，吸收缓慢，从而使药物达不到应有的治疗作用。胶囊主要是明胶组成，遇水会变粘，服用时容易粘在嘴里，导致吞服困难。另外，普通片及胶囊，用水吞服，由于这些剂型体积比较大，不适合`吞咽能力较弱的老人和小孩服用。糖浆虽克服了片剂和胶囊的上述缺点，但其生产和运输不方便，且在糖浆中必须加入防腐剂，对人体产生伤害，同时药物在溶液中的稳定性较差，在贮藏的过程中易变质，可能会影响药物的疗效。由于地枸地氯雷他定水溶性差，其颗粒剂、干混悬剂的药物不能完全溶解，混悬在水中，服用后药物的吸收缓慢，从而降低了药物的生物利用度。
[0005]CN1268377C公开了一种地枸地氯雷他定干混悬剂及其制备方法，其将地枸地氯雷他定原料进行包衣然后与其他辅料进行混合制备干混悬剂，从而改善地枸地氯雷他定的稳定性，但这种干混悬剂工艺较复杂，生产困难。
[0006]US2002/123504中公开了几种解决地枸地氯雷他定制剂不稳定性的方法，包括:
1.使用无水地枸地氯雷他定原料；2.增加地枸地氯雷他定的粒径；3.采用无吸湿性的地枸地氯雷他定；4用保护性辅料对地枸地氯雷他定原料包衣；5.避免使用酸性辅料和乳糖等辅料。地枸地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生maillard反应而产生N-甲酰化地枸地氯雷他定，不仅如此，地枸地氯雷他定的伯胺对氧气敏感，容易被空气氧化，降解生成去氯地枸地氯雷他定和去氢地枸地氯雷他定等杂质，造成制剂颜色加深变成棕色。
[0007]专利W02006/020534用一种离子交换树脂为辅料制备的地枸地氯雷他定片剂，解决了地枸地氯雷他定对酸性辅料和乳糖的稳定性问题，使地枸地氯雷他定可以与多种辅料组合。但是该方法使用的辅料价格昂贵，且为进口辅料，国内没有批文，不容易获得。
[0008]专利CN1246794中使用惰性或不活泼的包衣材料对地枸地氯雷他定颗粒进行包衣，避免地枸地氯雷他定与乳糖接触，减少其降解。还采用无水的存储条件，适用特定的防止组合物暴露在水分下的抑制材料对其进行包装。但是，这些特殊的包装材料价格昂贵，大大增加了药物的生产成本。
[0009]在现有的地枸地氯雷他定制剂中，地枸地氯雷他定的有关物质的含量已成为质量控制的一个关键参数，到目前为止，地枸地氯雷他定的稳定性控制问题一直未得到很好的解决。根据临床的需要，以及为了克服现有技术缺陷，我们开发了稳定性好、患者顺应性好、工艺简单、成本低的枸地氯雷他定制备。
【发明内容】
[0010]发明人通过大量的实验发现，选用枸地氯雷他定制成的冻干制剂有效克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，对于荨麻疹的治疗起到了协同作用，具有预料不到的技术效果。
[0011]本发明的目的在于提供一种包含枸地氯雷他定的组合物，具体的是一种包含枸地氯雷他定的冻干制剂或注射液，以及其制备方法。可以显著提高药品稳定性，减少冻干过程中出现的析晶现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。
[0012]首先，在配置过程 中，将组合物的溶液调节在pH值6.5-7.5，该pH值有利于溶液的稳定，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟；然后将溶液放置于冰浴中迅速冷却置30°C，保证主药不会降解。
[0013]其次，以7_11°C /小时的速度降低制品温度，当制品温度低于_35°C，保温60分钟使溶液完全冻结，通过这一过程，可以使得组合物溶液冻结成构架牢固而稳定的固体。
[0014]再次，在升温升华阶段，一次性将导热油升温至40°C，保持2小时，本阶段突破了常规阶段升温方式，一次性升温，通过这一过程的大量升华，可以使固体具有较大的升华孔道，保证水分能被充分抽走，使骨架结构尽量蓬松，提高了产品的复溶性，同时减少了升华的干燥时间，大大降低能耗。
[0015]最后，制剂的最后干燥温度为35°C,持续5小时,至药物重量无明显变化之后,压塞，出箱，用铝塑组合物盖扎口，经质检合格后包装，即得，此过程中，仅有极少量的吸附水存在，较高的干燥温度可以保证制剂干燥更加彻底，从而具有更好的稳定性。
[0016]一种供注射用的枸地氯雷他定组合物，按照如下方法制备:
O配置:将枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.lmol/L的氢氧化钠或氯化氢溶液调节pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
2)无菌过滤、分装:将步骤I)得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3)真空冷冻干燥:a、预冻:将步骤2)分装好的药液置冻干机内，以7~11°C/小时的速度降低制品温度，当制品温度低至-35°C，保温60分钟使药液完全冻结；
b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至40°C，让制剂温度自由上升，保持2小时；
最后干燥温度为35°C，持续4~6小时，至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0017]一种供注射用的枸地氯雷他定组合物的制备方法，其包含以下步骤:
O配置:将枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.lmol/L的氢氧化钠或氯化氢溶液调节pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
2)无菌过滤、分装:将步骤1)得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3)真空冷冻干燥:
a、预冻:将步骤2)分装好的药液置冻干机内，以7~11°C/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于-35°C，保温60分钟使药液完全冻结；
b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至40°C，让制剂温度自由上升，保持2小时；
最后干燥温度为35°C，持续4~6小时，至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0018]枸地氯雷他定组合物的制备方法，其包含以下步骤:
O配置:将枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.lmol/L的氢氧化钠或氯化氢溶液调节pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
2)无菌过滤、分装:将步骤1)得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；经质检合格后包装，即得。
[0019]本发明不仅提供了一种冻干组合物，更是提供一种注射液。本发明制备的制剂质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好，提高了经济和社会效益。
【具体实施方式】
[0020]实施例1
处方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇5g
注射用水加至1250kg
配置:
将枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，调节PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥:
a、预冻:将分装好的药液置冻干机内，将制品温度降低置-35°C，保温60分钟使药液完全冻结；
b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至_15°C，持续4小时，第二次升温至20°C，保持4小时，最后干燥温度为35°C，持续4小时。至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0021]实施例2 处方: 枸地氯雷他定54g 甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
将枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，调节PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:
将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥:
a、预冻:将分装好的药液置冻干机内，将制品温度降低置-35°C，保温60分钟使药液完全冻结；
b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至_15°C，持续4小时，第二次升温至20°C，保持4小时，最后干燥温度为35°C，持续4小时。至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0022]实施例3 处方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇27g
注射用水加至1250kg
配置:
将枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，调节PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:
将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥:
a、预冻:将分装好的药液置冻干机内，将制品温度降低置_35°C，保温2小时分钟使药液完全冻结；
b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至_15°C，持续4小时，第二次升温至20°C，保持4小时，最后干燥温度为35°C，持续4小时。至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。[0023]实施例4
处方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
将枸地氯雷他定及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用调节PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:
将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥:
a、预冻:将分装好的药液置冻干机内，以10°C/小时的速度降低制品温度，当制品温度低至-35°C，保温60分钟使药液完全冻结；
b、干燥:开启真空泵 和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至40°C，让制剂温度自由上升，保持2小时；
最后干燥温度为35°C，持续4~6小时，至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0024]实施例5 处方:
甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
将酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用调节PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:
将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥:
a、预冻:将分装好的药液置冻干机内，以10°C/小时的速度降低制品温度，当制品温度低至-35°C，保温60分钟使药液完全冻结；
b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至40°C，让制剂温度自由上升，保持2小时；
最后干燥温度为35°C，持续4~6小时，至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0025]实施例6 处方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇5g
注射用水加至1250kg
配置:将枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用调节pH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:
将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥:
a、预冻:将分装好的药液置冻干机内，以10°C/小时的速度降低制品温度，当制品温度低至-35°C，保温60分钟使药液完全冻结； b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至40°C，让制剂温度自由上升，保持2小时；
最后干燥温度为35°C，持续4~6小时，至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0026]实施例7 处方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
将枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用调节pH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:
将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
经质检合格后包装，即得。
[0027]实施例8 处方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇27g
注射用水加至1250kg
配置:
将枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用调节pH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭；
无菌过滤、分装:
将得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；经质检合格后包装，即得。
[0028]实施例9
按实施例1-8分别制备冻干组合物，检查复溶性、可见异物、澄清度及不溶性微粒，其结果见表1。
[0029]表1供注射用的冻干组合物的检测结果
【权利要求】
1.一种枸地氯雷他定的组合物，其特征在于:所述组合物的制剂形式为供注射用制剂，包含枸地氯雷他定。
2.根据权利要求1所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于，所述组合物的制剂形式为冻干制剂。
3.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于，所述冻干制剂由枸地氯雷他定、甘露醇、pH调节剂和注射用水组成。
4.根据权利要求3所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于，所述枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5。
5.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定组合物的制备方法，其包含以下步骤: O配置:将枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.lmol/L的氢氧化钠或氯化氢溶液调节pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭； 2)无菌过滤、分装:将步骤I)得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞； 3)真空冷冻干燥: a、预冻:将步骤2)分装好的药液置冻干机内，以7~11°C/小时的速度降低制品温度，当制品温度低至-35°C，保温60分钟使药液完全冻结； b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至40°C，让制剂温度自由上升，保持2小时`； 最后干燥温度为35°C，持续4~6小时，至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
6.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定组合物的制备方法，其包含以下步骤: O配置:将枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.lmol/L的氢氧化钠或氯化氢溶液调节pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭； 2)无菌过滤、分装:将步骤I)得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞； 3)真空冷冻干燥: a、预冻:将步骤2)分装好的药液置冻干机内，以7~11°C/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于-35°C，保温60分钟使药液完全冻结； b、干燥:开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至40°C，让制剂温度自由上升，保持2小时； 最后干燥温度为35°C，持续4~6小时，至药品重量无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
7.根据权利要求1所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于，所述组合物的制剂形式为注射液。
8.根据权利要求7所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于，所述注射液由枸地氯雷他定、甘露醇、pH调节剂和注射用水组成。
9.根据权利要求7所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于，所述枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5。
10.根据权利要求7所述的枸地氯雷他定组合物的制备方法，其包含以下步骤: O配置:将枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例为1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.lmol/L的氢氧化钠或氯化氢溶液调节pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭； 2)无菌过滤、分装:将步骤I)得到的溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；经质检合格后包装，即得。`
【文档编号】A61P37/08GK103720665SQ201310686156
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月16日 优先权日:2013年12月16日
【发明者】施猛, 范仁锋, 杜松, 刘恩桂, 张俊珺 申请人:扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司