缓解肿瘤症状的方法和组合物的制作方法

缓解肿瘤症状的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗类癌综合症和其他与生成肿瘤的神经内分泌肿瘤有关的不良症状的方法和组合物，所述方法包括将治疗有效量的血管阻断剂或其药学上可接受的盐给药于患有产生激素的神经内分泌肿瘤的受治者。在优选的实施方式中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-4磷酸盐，康普瑞汀A-1二磷酸盐或它们药学上可接受的盐。
【专利说明】缓解肿瘤症状的方法和组合物

【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有产生一种或多于一种激素的肿瘤，尤其是类癌肿瘤的哺乳动物的 治疗。

【背景技术】
[0002] 在工业化国家中，癌症是首要致死原因，尽管经过了多年的研究，但是对许多类型 的癌症还是缺乏有效的治疗方法。根据美国癌症协会的报道，美国每年诊断出大约5, 000 例新的类癌肿瘤。每年还诊断出3, 000例神经内分泌肿瘤（NET)。假设在欧洲和日本具 有类似的发病率，那么上述病例数转换为在欧洲和日本每年诊断出16, 000例新的类癌肿 瘤和NET。虽然潜在的病因还不清楚，但是本领域已产生强烈的共识认为类癌肿瘤的发生 率正在不断增长。在1973年至1997年，经年龄标准化的类癌肿瘤发生率每年增加6. 3% (Maggard, 2002Ann. Surgery 240:117-22)，并且最近的研究已表明这个趋势仍在继续 (Yao,2008J Clin Oncol 26:3063-3072)。就肿瘤位点而言，类癌肿瘤的增加主要发生在包 括小肠（最常见的位点并且是绝大多数类癌综合症病例的病因），直肠和胃的位点中，而阑 尾的类癌肿瘤（通常不会产生类癌综合症）保持恒定。
[0003] 多种良性或癌性神经内分泌肿瘤产生激素，所述激素严重影响患者的生活质量。 所释放的激素可局部发生作用，产生局部症状，例如，疼痛；或者可间接地发生作用，产生多 种代谢紊乱。例如，包括类癌和胰腺神经内分泌肿瘤的神经内分泌肿瘤可产生诸如血清素、 嗜铬粒细胞、神经降压素、血管活性肠肽、组胺、多巴胺、激肽释放酶、P物质、胰岛素、前列腺 素、胰高血糖素、胃泌素、促肾上腺皮质激素（ACTH)、生长激素抑制素和甲状旁腺激素之类 的激素。
[0004] 这些激素的释放可导致这些物质的局部水平或循环水平上升并且由此产生使人 衰弱的症状。例如，在转移性类癌患者体内，血清素单独释放或与其他激素一同释放可导致 腹泻和潮红。其他症状可包括腹部疼痛、心脏疾病、喘鸣、肿胀和多汗。胰岛素瘤分泌胰岛 素，该胰岛素导致自发或空腹低血糖症状和神经低血糖症状。胃泌素瘤产生胃泌素，导致 显著的胃酸分泌过多，从而导致消化性溃疡、腹泻和胃食管反流疾病。由血管活性肠肽瘤 (VIPomas)分泌的血管活性肠肽导致严重的水样腹泻，并且来自胰高血糖素瘤的胰高血糖 素可产生坏死松解性游走性红斑（necrolytic migratory erythema)、糖尿病、体重降低、 贫血、hypoaminoacidosis和静脉血栓形成。垂体腺瘤可分泌泌乳刺激素或生长激素，以及 诸如胰岛素样生长因子I(IGF-I)之类的其他激素。由垂体瘤分泌的生长激素可引起肢端 肥大症。肿瘤衍生的泌乳刺激素的增加可引起性腺机能减退、不育和性欲减退，以及其他症 状。
[0005] 患有已经转移至肝脏的原发性类癌，尤其是中肠原发性类癌的患者具有提高的肿 瘤衍生的激素水平，所述提高的肿瘤衍生的激素水平不仅仅影响发病率而且还影响存活 率。许多患者由于激素释放而产生非常明显并且使人衰弱的症状一类癌综合症。这种激素 释放的长期结果会威胁生命。类癌肿瘤是耐化疗的并且对类癌综合症的症状的有效的治疗 方法仅仅是长期给药生长激素抑制素类似物，例如，奥曲肽，所述生长激素抑制素类似物虽 然对肿瘤的生长几乎没有影响，但其降低激素负担并缓解症状（后者实际上是临床试验的 终点，在所述临床试验终点注册这些药物）。不幸地是，仅仅50 %至75 %的患者对生长激素 抑制素类似物治疗有反应，并且那些患者通常在大约一年的治疗之后开始对生长激素抑制 素类似物治疗失去反应。治疗失败的患者几乎没有进一步的治疗选择。
[0006] 主要的常规抗肿瘤剂对由神经内分泌肿瘤和垂体瘤引起的激素水平的升高是无 效的。目前本领域已报道了使用靶向血管内皮生长因子（VEGF)的药剂的有限的成功案例。 虽然已报道了这些降低肿瘤生长的药剂，但是可以清楚地看出这些药剂对激素释放没有快 速且显著的作用。例如，在联合使用抗VEGF抗体贝伐单抗和奥曲肽进行长期治疗之后，仅 仅19%的神经内分泌肿瘤患者实现尿液5-HIAA(血清素的标志物）的显著降低并且仅仅 6%的神经内分泌肿瘤患者实现嗜铬粒蛋白A的血楽水平降低（Yao et al. J ClinOncol 2008;26:1316-23)。这些适度降低恰好处于单独给药奥曲肽所预计到的降低范围内并且这 些适度降低表明抗VEGF抗体在这方面缺乏活性。本领域还有关于包括局部放射反应之类 的活性的报道以及使用酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂针对神经内分泌肿瘤每日给药有 效时间段之后产生激素水平的一些降低的报道，所述酪氨酸激酶抑制剂例如，舒尼替尼、索 拉非尼和瓦他拉尼（valatinib)，所述mTOR抑制剂例如依维莫司。这些药剂抑制多种革巴点 并且还不清楚哪种活性产生所观察到的作用。这些作用还伴随显著的毒性负担。
[0007] 因此，本领域亟需快速且有效地降低从肿瘤，尤其是神经内分泌肿瘤或垂体瘤中 释放的激素的药剂。


【发明内容】

[0008] 本发明的一个方面提供一种治疗类癌综合症的方法。优选地，血管阻断剂是康普 瑞汀八4((：〇1]11^6七38七31:;[1144,044)或康普瑞汀4-4磷酸盐（044?)，或者它们药学上可接受 的盐。可选地，血管阻断剂是康普瑞汀Al (CAl)或康普瑞汀A-I二磷酸盐（CAldP)或者它 们药学上可接受的盐。本发明还提供在治疗类癌综合症中有用的组合物以及用于制备治疗 类癌综合症的药物的组合物。
[0009] 本发明的另一方面提供缓解哺乳动物体内与由神经内分泌肿瘤产生的激素增加 有关的症状的方法，或者提供在缓解与具有肿瘤产生的激素有关的症状方面有用的组合物 或在制备用于缓解与肿瘤产生的激素有关的症状的药物中有用的组合物。具体而言，本发 明涉及用于降低患有神经内分泌肿瘤的哺乳动物体内的激素水平的方法。在本发明的一 方面，本发明的方法涉及将血管阻断剂，优选地康普瑞汀A-4磷酸盐或康普瑞汀A-I二磷 酸盐，给药于哺乳动物。在本发明的另一方面，本发明的方法涉及将生长激素抑制素类似物 和血管阻断剂联合给药于哺乳动物，所述血管阻断剂优选康普瑞汀A-4磷酸盐或康普瑞汀 A-I二磷酸盐。

【具体实施方式】
[0010] 根据本发明，本文使用的"治疗有效暈"的血管阻断剂或其治疗上可接受的盐是指 能够缓解与神经内分泌肿瘤分泌的激素增加有关的不良症状（例如，潮红和腹泻）的血管 阻断剂的量。 toon] 本文使用的术语"治症"类癌综合症或其他与产生激素的神经内分泌肿瘤有关的 症状是指抑制肿瘤产生的激素的生成，降低肿瘤诱导的激素的水平以及使类癌综合症消退 和减轻，即，降低潮红或腹泻事件的次数和/或提高生活质量。其他理想的效果包括但不限 于：减轻腹痛、心脏疾病、喘鸣、肿胀或多汗，以及延长受治者的生存期超过没有这些治疗的 情况下预计的生存期。
[0012] 本文使用的术语"调节（modulate, modulating, modulation) "是指改变特定过程 的发生速度，抑制特定过程，逆转特定过程，和/或防止特定过程的开始。因此，如果特定过 程是激素生成，那么术语"调节"包括但不限于：降低激素的生成速度，增加激素的降解速度 或从体内清除的速度；逆转高激素水平的不良症状（包括潮红和腹泻）和/或防止这些不 良症状的发展，例如，类癌心脏疾病。
[0013] 本文使用的术语"愈藍"是指体内代谢转化以生成活性药物的药物的前体形式。因 此，例如，根据本发明，给药于动物的康普瑞汀磷酸盐前药的盐在体内经过代谢活化并再生 成康普瑞汀A-4,例如，在体内分解并暴露于内源性非特异性磷酸酶之后，在体内代谢转化 以生成活性药物。本发明的优选的前药包括本文定义的磷酸盐，氨基磷酸酯或氨基酸酰基。 磷酸酯盐基团还可包括（-OP(O) (〇-烷基）2或（-OP(O) (〇_nh4+)2)。在优选的实施方式中， 本发明的前药包括用磷酸盐、氨基磷酸酯或氨基酸酰基取代活性药物的酚基或胺基。制备 前药的多种方法是本领域技术人员已知的（参见，例如，Pettit and Lippert, Anti-Cancer Drug Design, (2000),15, 203-216)〇
[0014] "神经内分泌肿瘤"是指一种细胞增殖疾病，其由内分泌系统和神经系统的分泌细 胞引起，并且所述神经内分泌肿瘤从不同的内分泌腺（例如，垂体，甲状旁腺或神经内分泌 肾上腺），内分泌岛（例如，在胰腺中）或分散于整个消化道和呼吸道的外分泌细胞之间的 内分泌细胞中发展而来。
[0015] 本文使用的"激素"是指由细胞分泌的天然生成的物质，其将信号从一个细胞传送 至另一个细胞，从而影响具有所述激素的功能受体的其他细胞的代谢或行为。
[0016] 本文使用的术语"藍堂上豆接受迪盐"包括受治者生理学上耐受的盐。这些盐通 常由无机酸和/或有机酸制备。合适的无机酸的实例包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硝酸、硫酸和磷酸。有机酸可以是脂肪族酸、芳香族酸、羧酸和/或磺酸。合适的有机酸包 括但不限于：蚁酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、 粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲 酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、藻酸、半 乳糖醛酸，等等。其他药学上可接受的盐包括碱金属阳离子，例如，Na、K、Li ;碱土金属盐， 例如，Mg或Ca ;或有机胺盐，例如，PCT国际申请W002/22626或W000/48606以及美国专利 第6, 855, 702号和第6, 670, 344号中公开的那些有机胺盐，上述PCT国际申请以及美国专 利的全部内容通过引用并入本文。特别优选的盐包括有机胺盐，例如，三羟甲基氨基甲烷 (tromethamine，TRIS)以及氨基酸盐，例如，组氨酸。可使用本发明的方法合成的其他示例 性的盐包括美国专利第7, 018, 987号中描述的那些盐，该美国专利通过引用并入本文。
[0017] 类癌综合症非常罕见并且由类癌肿瘤一最常在胃肠道的粘膜下层产生的小的、恶 性或良性肿瘤引起。类癌综合症是一类可在患有类癌肿瘤的患者体内产生的症状。所述症 状在类癌肿瘤过度生成诸如血清素和嗜铬粒蛋白A之类的物质时产生，所述诸如血清素和 嗜铬粒蛋白A之类的物质通常在整个身体内循环。由类癌肿瘤生成的血清素进一步被代谢 成最重要的血清素代谢物，5-羟吲哚乙酸（5-HIAA)。
[0018] 这种血清素和其他激素的过度生成产生类癌综合症的症状，所述类癌综合症的症 状包括偶发的潮红、腹泻、喘鸣，并且潜在地，最终发展成类癌心脏疾病。类癌肿瘤通常不会 产生明显的症状直至它们扩散至肝脏。这是因为大多数来自胃肠道的循环必须通过肝脏， 随后到达身体的其他地方。肝脏代谢由类癌肿瘤产生的大部分过量血清素和其他物质，防 止它们到达可引发症状的组织。当类癌肿瘤转移至肝脏时，类癌肿瘤过度生成的物质可更 加容易地到达血流，并且到达可引发症状的组织。类癌患者体内可存在有类癌综合症的各 个症状中的一种或多于一种症状。本文所述的方法中的一些实施方式涉及具有一种或多于 一种与类癌综合症有关的症状的哺乳动物的治疗。
[0019] 多种治疗选择可用于类癌肿瘤和类癌综合症，包括手术和药物治疗。大多数患者 需要生长激素抑制素类似物以帮助控制类癌综合症的症状。对生长激素抑制素和其他疗法 不再发生反应的疾病恶化并且症状增加的患者而言，他们的选择很有限，包括参与临床实 验。5-HIAA和嗜铬粒蛋白A的测量可有助于确定类癌肿瘤和类癌综合症的治疗方法的有效 性。
[0020] 血管阻断剂（VDA)在实施本发明中特别有用。这些血管阻断剂在机理和作用方面 与抑制血管生成的药剂（即，抗血管生成剂，例如，贝伐单抗）不同。与抗血管生成剂形成 鲜明对比的是，VDA对已形成的肿瘤和其他异常脉管系统快速起效，因此，这两类药剂的整 体作用不同。已知的VDA包括秋水仙醇类（colchinol，例如，N-乙酰基秋水仙醇和秋水仙 醇前药，例如，N-乙酰基秋水仙醇-0-磷酸酯），康普瑞汀类（例如，康普瑞汀Al和A4以及 它们的前药，包括，康普瑞汀A4磷酸盐，康普瑞汀Al二磷酸盐，克罗布林（crolibulin)和 AVE8062)。可充当VDA的其他已知的可逆微管蛋白结合剂包括德尼布林（denibulin)，普纳 布林（plinabulin),克林布林（crinobulin)和 CYT997。
[0021] CA4P和CAldP是可逆微管蛋白解聚剂，该可逆微管蛋白解聚剂靶向异常血管内皮 细胞，使所述血管内皮细胞集中，在肿瘤脉管系统暴露于这些药剂的情况下，这些药剂引起 肿瘤血管选择性关闭，随后引起快速且广泛的肿瘤细胞死亡。CA4P和CAldP专嗜肿瘤脉管 系统而非正常脉管系统是由于肿瘤脉管系统周围缺乏平滑肌或周细胞。快速且可逆地关闭 肿瘤血管导致肿瘤的中心核缺氧，从而坏死。去除血管丰富的肿瘤的该中心核可显著降低 释放进入受治者体内循环的类癌综合症诱导的激素的量。
[0022] 虽然血管阻断剂已作为抗肿瘤疗法进行了研究，但是本领域并未显示它们在降低 由神经内分泌肿瘤产生的激素水平方面有效，或者，尤其是在降低类癌综合症的不良作用 方面有效。
[0023] 类癌综合症使人衰弱并且治疗选择非常有限。一种选择是肝动脉栓塞（HAE)，这 可部分切断肿瘤的血液供给并且通常快速且显著降低激素并改善症状（Strosberg等人， 2006)。采用额外的化疗或不采用额外的化疗的栓塞（称为HACE或TACE的包含化疗的治 疗方案）使类癌转移大幅度缩减，但是不会消除该转移，最近的一篇综述提供的数据显示 在类癌中对HAE的反应率为55% (Yao 2005)。该活性程度可与新药剂的临床二期实验 中出现的活性程度相媲美，所述新药剂的临床二期实验中出现的活性程度例如，阿瓦斯汀 (Avastin，18% )，依维莫司（13% )，索拉非尼（sorafenit^lO1^ )，伊马替尼（imatinib， 4%)，舒尼替尼（2%)，吉非替尼（2%)和瓦他拉尼（valatinib，0%)。HAE的缩减类癌转 移的能力是独一无二的。HAE的有效性依赖于主要由肝循环的动脉侧所供养的肿瘤，肝循环 的动脉侧可被关闭，而不完全损伤对肝脏的总供给，对肝脏的总供给的大部分血液来源于 门静脉。对供给于肿瘤的血液的选择性阻断导致肿瘤坏死。
[0024] HAE手术并不是没有风险，这主要是因为HAE手术会诱导肝脏和其他器官的正常 组织坏死。选择性栓塞技术是可行的，但是不适于多病灶疾病。而且，门脉供血中的血流重 建使得重复栓塞不是很有效。因此，虽然初始栓塞通常在控制激素和症状方面非常成功， 但是进一步治疗的有效性低得多。例如，在类癌或神经内分泌胰腺原发肿瘤向肝脏转移的 84位患者中，初始栓塞使生物化学介导物（5-HIAA和嗜铬粒蛋白A)降低了 80%，并且症状 ("临床反应"）相应减轻了 80%。然而，二次栓塞系列的有效性低得多，生物化学反应率仅 仅为27%并且症状反应率为22% (Strosberg et al 2006)。因此，HAE反应的毒性和持续 期不支持HAE常规用于治疗转移的类癌肿瘤和所产生的类癌综合症。
[0025] 因此，本发明的一个方面提供一种治疗类癌综合症的方法，所述方法包括将治疗 有效量的血管阻断剂给药于患有类癌综合症中的一种或多于一种症状的哺乳动物。优选 地，所述血管阻断剂是康普瑞汀。更加优选地，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-4,康普瑞汀 A-4前药（例如，康普瑞汀A-4磷酸盐）或者它们药学上可接受的盐。可选地，血管阻断剂 是康普瑞汀A1，康普瑞汀A-I前药（例如，康普瑞汀A-I二磷酸盐）或者它们药学上可接受 的盐。
[0026] 衍生自南非的树木Combretum caffrum的诸如康普瑞汀A-4(CA_4)之类的康普 瑞汀最初在20世纪八十年代被识别作为有效的微管蛋白聚合抑制剂。CA-4以及其他康 普瑞汀（例如，CA-1)已表现出以高亲和力结合在微管蛋白上的秋水仙碱结合位点或者 结合在微管蛋白上的秋水仙碱结合位点附近。体外研究清楚地显示康普瑞汀是针对培养 物中的多种肿瘤细胞类型的有效的细胞毒性剂。CA4P和CAldP分别为CA-4和CA-I的磷 酸盐前药，它们是后来研发得到的以克服水不溶性问题。很多研究已表明康普瑞汀导致 肿瘤微脉管系统中的血流广泛关闭，从而导致肿瘤细胞继发性死亡（Dark et al.，Cancer Res. , 57:1829-34, (1997) ；Chaplin et al. , Anticancer Res. , 19:189-96, (1999)； Hill et al. , Anticancer Res. , 22(3):1453-8 (2002) ；Holwell et al. , Anticancer Res.，22(2A) :707-11, (2002))。虽然流至一些器官，例如，脾脏、皮肤、骨骼肌和大脑的血 流可短暂地受到抑制，但是，流至正常组织的血流相对于流至肿瘤的血流受到的CA4P和 CAldP的影响通常少得多。
[0027] 本文使用的术语"康普瑞汀"或"康普瑞汀化合物"是指康普瑞汀家族化合物、衍 生物或其类似物、它们的前药（优选地磷酸盐前药）及其衍生物以及这些化合物的盐中的 至少一个。康普瑞汀包括从南非树木Combretum caffrum中分离出来的那些抗癌化合物， 包括但不限于：康普瑞汀A-l，A-2, A-3, A-4, B-l，B-2, B-3, B-4, D-1，和D-2,以及它们的各 种前药，实例为：康普瑞汀A-4磷酸盐（CA4P)化合物，康普瑞汀A-I二磷酸盐（CAldP)化 合物和它们的盐（参见，例如，？61：1：；^6七31，〇311.]\〇16111.，（1982) ;?61：1：；^6七31.，]\ Org. Chem. , 1985 ；Pettit et al. , J. Nat. Prod. , 1987 ；Lin et al. , Biochemistry, (1989)； Pettit et al. , J. Med. Chem. , 1995 ；Pettit et al. , Anticancer Drug Design, (2000)； Pettit et al·，Anticancer Drug Design, 16(4-5):185-93(2001))。
[0028] 在本发明的方法中使用的康普瑞汀和康普瑞汀盐在下列参考文献中描述:WO 99/35150；W0 01/81355 ；W0 02/022626 ；US4, 996, 237 ；US 5, 409, 953 ；US 5, 561, 122 ；US 5, 569, 786；US 6, 538, 038 ；US 6, 670, 344 ；US 6, 855, 702 ；US7, 018, 987 ；US 7,078,552 和US 7,279,466。康普瑞汀的衍生物或类似物还在下列参考文献中描述：WO 06/138427; WO 036743 ；W0 05/007635, WO 03/040077, WO 03/035008, WO 02/50007, WO 02/14329； WO 01/12579, WO 01/09103, W001/81288, WO 01/84929, WO 00/48590, WO 00/73264, WO 00/06556,W000/35865, WO 99/34788,WO 99/48495, WO 92/16486,US 7,125,906； US7, 105, 695 ；US 7, 105, 501 ；US 7, 087, 627 ；US 7, 030, 123 ；US 7, 078, 552 ；US7,030,123 ； US 7,018,987；US 6, 992, 106 ；US 6, 919, 324 ；US 6, 846, 192, US6, 855, 702 ；US 6, 849, 656；US 6, 794, 384 ；US 6, 787, 672, US 6, 777, 578, US6, 723, 858, US 6, 720, 323, US 6, 433, 012, US 6, 423, 753, US 6, 201, 001, US6, 150, 407, US 6, 169, l〇4, US 5, 731, 353, US 5, 674, 906, US 5, 430, 062, US5, 525, 632, US 4, 996, 237 和 US 4, 940, 726。
[0029] 本发明的方法可进一步包括联合给药第二治疗剂于受治者，所述第二治 疗剂例如，生长激素抑制素类似物或化疗剂。"联合给药（co-administration或 co-administering) "可以单个制齐丨丨(例如，结合CA4P和奥曲肽以及药学上可接受的赋形 齐IJ，任选地，将两种活性成分分开在不同的赋形剂混合物中，所述赋形剂混合物被设计为独 立地控制它们各自的释放速度和持续时间）的形式，或者通过独立给药含有活性药剂的单 独的制剂。"联合给药"还包括同时给药（例如同时给药CA4P和奥曲肽）以及在不同的时 间给药（在不同的时间给药CA4P和奥曲肽）。术语"联合给药"意在表示将多种药剂一同 用于治疗癌症的常见方案中。
[0030] 通常，治疗方案周期性施用。本文描述的方法可由单周期疗法或多周期疗法构成。 在使用多个周期的情况下，所述多个周期可由重复使用的单个方案或连续使用的不同组合 和/或剂量的周期构成。在一些实施方式中，治疗周期包括在28天的周期中以50-100mg/ m2表面积的量施用CA4P每周一次持续四周，或者，持续三周，停止施用一周。在另一由21 天的周期构成的实施方式中，以50-100mg/m 2的量在第7天、第14天和第21天施用CA4P。 这些实施方式可进一步包括在每个21天或28天周期中施用单一剂量的生长激素抑制素类 似物，尤其是延迟释放剂型的这种生长激素抑制素类似物。在一些实施方式中，在21天周 期的第7天或28天周期的第1天额外地施用奥曲肽。
[0031] 在本申请全文中以及权利要求中使用的术语"牛长激素抑制素类似物"及其任何 变体是指包括单一蛋白质或多种蛋白质的蛋白质类物质或非蛋白质类物质，并且扩展至具 有生长激素抑制素或类生长激素抑制素活性的那些蛋白，所述生长激素抑制素或类生长激 素抑制素活性包括结合和/或调节一种或多于一种生长激素抑制素受体SSTR1-SSTR5的能 力。因此，本发明同样也考虑到了显示出实质上等同的活性的蛋白质或显示出改变的活性 的蛋白质。这些修饰可以是合理设计的，例如，通过定点突变得到的修饰，或者，这些修饰可 以是偶然的，例如，通过作为复合物或其命名的亚单位的生成者的宿主体内的突变而获得 的那些修饰。生长激素抑制素类似物的实例包括生长激素抑制素、兰乐肽、奥曲肽和帕瑞肽 (pasireotide),以及它们的快速释放剂型和延迟释放剂型。
[0032] 本文使用的术语"化疗剂"是指用于治疗疾病或在治疗疾病方面有用的任何化学 物质，例如，药物或化合物。例如，该术语是指用于治疗癌症的细胞抑制药物、细胞毒性药物 和/或抗瘤药物或者在标准癌症治疗方案中使用的药物的组合。化疗剂的非限定性实例是 烷基化剂（例如，顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，氮烯唑胺和链脲佐菌 素），抗代谢剂（例如，5-FU，卡培他滨，嘌呤类似物，硫唑嘌呤，巯基嘌呤或嘧啶类似物），长 春花生物碱（例如，长春新碱，长春碱，长春瑞滨，长春地辛），紫杉烷类（例如，紫杉醇，紫 杉酚或多西紫杉醇），鬼白毒素及其衍生物（例如，依托泊甙或替尼泊苷），拓扑异构酶抑制 剂（例如，喜树碱，伊立替康或拓扑替康），安吖啶，印idophyllotoxin的衍生物，抗血管生 成剂（例如，贝伐单抗，卡博替尼（cabozantinib)，tivozanib和沙利度胺），酪氨酸激酶抑 制剂（例如，舒尼替尼，索拉非尼，厄洛替尼，吉非替尼，阿西替尼和帕唑帕尼），α-干扰素 和抗肿瘤抗生素（例如，放线菌素 D，博来霉素，光辉霉素，丝裂霉素）。
[0033] 本发明的一个方面是用于治疗哺乳动物体内的类癌综合症的药物组合物，该 药物组合物包括血管阻断剂以及药学上可接受的赋形剂，所述血管阻断剂例如，CA4P或 CAldP。所述组合物根据已知的制剂技术来制备，从而提供适于口服，局部施用，透皮施 用，直肠施用，吸入施用，肠胃外（静脉内，肌肉内或腹膜内）施用，等等的组合物。制备 本发明的组合物的详细指导可在如下参考文献中找到：第18版或第19版的Remington's Pharmaceutical. Sciences, Mack Publishing Co. (Easton, Pa. 18040)出版。在一些实施方 式中，所述药物组合物还包括第二治疗剂，例如生长激素抑制素类似物或化疗剂。
[0034] 本发明中也考虑到了单位剂量或多剂量形式，在一些临床环境中，它们分别提供 多种优势。所述单位剂量可包括计算的在治疗类癌综合症的情况下产生期望效果的预定量 的活性化合物。多剂量形式在需要多个单剂量或分剂量以实现期望效果时特别有用。这些 剂型中的任何一种可具有多种规格，所述规格由下列因素决定或直接依赖于下列因素：特 定化合物的独特性质，待实现的特定疗效，以及制备治疗癌症的特定化合物的技术中固有 的任何限制。
[0035] 血管阻断剂，尤其是CA4P或CAldP的单位剂量包含足以治疗受治者体内的类癌 综合症的治疗有效量的化合物，可包含约I. Omg至IOOOmg的化合物，例如，大约50mg至 500mg〇
[0036] 血管阻断剂优选肠胃外给药，例如，静脉内给药，肌肉内给药，静脉内给药，皮下给 药或腹膜内给药。载体或赋形剂或赋形剂混合物可以是溶剂或分散介质，其包含例如，各种 极性或非极性溶剂，它们的合适的混合物或油类。本文使用的"载体"或"赋形剂"是指药 学上可接受的载体或赋形剂并且包括任何溶剂和所有溶剂，分散剂或介质，包衣，抗菌剂， 等渗剂/低渗剂/高渗剂，吸收调节剂，等等。将这些物质和试剂用于药学上的活性物质是 本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，本发明考虑到了任何常规介 质或试剂在治疗组合物中的使用。而且，其他或补充活性成分也可掺入最终的组合物中。 [0037] 化合物的溶液可在合适的稀释剂中制备，所述合适的稀释剂例如，水、乙醇、甘油、 液态聚乙二醇、各种油类，和/或它们的混合物，以及本领域技术人员已知的其他稀释剂。
[0038] 适于注射使用的药物形式包括无菌溶液、分散体、乳剂和无菌粉末。最终形式必须 在生产和储存条件下稳定。而且，最终药物形式必须不受污染物的影响，并且因此，最终药 物形式必须能够抑制诸如细菌或真菌之类的微生物的生长。可给药单一静脉内剂量或腹膜 内剂量。可选地，可采用缓慢的长期输注或多次短期每日输注，通常持续1天至8天。还可 使用隔天或每隔若干天给药一次。
[0039] 无菌可注射溶液通过将所需量的化合物掺入一种或多于一种的合适溶剂中来制 备，根据需要，可向所述一种或多于一种的合适溶剂中添加本领域技术人员已知的其他成 分或上述其他成分。无菌可注射溶液通过将所需量的化合物掺入合适的溶剂中来制备，所 述合适的溶剂根据需要含有各种其他成分。然后实施杀菌过程，例如过滤。通常，分散体通 过将化合物掺入无菌载体中来制备，所述无菌载体还包含分散介质和如上所述的所需的其 他成分。在制备无菌粉末的情况下，优选的方法包括真空干燥或冷冻干燥，所述无菌粉末中 加入任何所需的成分。
[0040] 如上所述，在所有情况下，最终形式必须是无菌的并且还必须能够易于通过注射 装置，例如中空针头。可通过合适地选择溶剂或赋形剂来达到并保持合适的粘度。而且，还 可使用诸如卵磷脂之类的分子包衣或颗粒包衣，选择合适的分散体的粒径或使用具有表面 活性剂性质的物质。
[0041] 防止或抑制微生物的生长可通过加入一种或多于一种抗菌剂来实现，所述抗菌剂 例如氯丁醇、抗坏血酸、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞，等等。还可优选地是包括诸如糖类或盐类 之类改变张力的试剂。
[0042] 血管阻断剂还可以合适的剂型口服给药，所述合适的剂型如可消化的片剂、含片、 胶囊、囊片、酏剂、悬浮液、糖浆、锭剂、薄片、糖锭等等。通常，最简单的剂型是片剂或胶囊 (分别或统称为" 口服剂量单元"）。合适的剂型根据能够使化合物的特性与用于配制合适 的组合物的赋形剂相匹配的标准配制技术来制备。片剂或胶囊优选地含有大约50mg至大 约500mg这种康普瑞汀化合物。
[0043] 剂型可快速递送化合物或可以是持续释放制剂。所述化合物可被封装在硬胶囊或 软胶囊内，可以被压成片剂，或可以与饮料，食品或其他的物质一同掺入膳食中。当然，最 终组合物和制剂的百分含量可不同并且可合适地为最终形式（例如片剂）的重量的1%至 90%。这些治疗有用的组合物的量可以是可获得合适的剂型的量。根据本发明，优选的组 合物可被制备成口服剂量单元形式中包含占重量为5mg至IOOOmg的剂量单元的约5. 0%重 量至约50 %重量（％ w)。
[0044] 口服剂量单元的合适剂型还可包含诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶之类 的粘合剂，诸如乳糖或蔗糖之类的甜味剂，诸如玉米淀粉、藻酸等等的崩解剂，诸如硬脂酸 镁之类的润滑剂，或诸如薄荷，冬青油等的调味剂。各种其他物质可作为包衣存在或者可存 在各种其他物质从而以其他方式改良口服剂量单元的物理形式。口服剂量单元可被虫胶， 糖或者这两者包被。糖浆或酏剂可包含下列化合物：作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟 基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、着色剂和调味剂。所使用的任何物质应当是药学上可 接受的并且基本上无毒。有用的赋形剂的类型的详细描述可在"Remington:The Science and Practice of Pharmacy，'(Mack Printing Company, Easton, Pa.)第 19 版中找到，具体 请参见第91至第93章中更加详细的讨论。
[0045] 本发明的另一方面是用于治疗温血动物体内的类癌综合症的方法，所述方法包括 给药治疗有效量的血管阻断剂。在本发明中有用的血管阻断剂以治疗有效剂量通过医学上 可接受的给药途径给药于需要这些药剂的合适的受治者，所述医学上可接受的给药途径例 如，口服给药、肠胃外给药（例如，肌肉内给药、静脉内给药、皮下给药、腹膜内给药）、透皮 给药、直肠给药、吸入给药，等等。
[0046] 对于包括人类的哺乳动物而言，可基于身体表面积给药有效量。对于不同尺寸 和种类的动物的剂量改变（基于mg/m 2身体表面积）的相互关系以及对于人类的剂量改 变（基于mg/m2身体表面积）的相互关系在E. J. Freireich等人的Cancer Chemother. Rep. ,50(4):219(1966)中描述。身体表面积可通过个体的身高和体重大致确定（参见例 如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y. PP. 537-538 (1970))。合适 的剂量范围相当于Img本发明的化合物/m2身体表面积至IOOOmg本发明的化合物/m 2身体 表面积，例如50mg/m2至500mg/m2。
[0047] 实施例
[0048] A.实施例I :GH3大鼠垂体瘤中的肿瘤坏死
[0049] 在每只重约160g的四只雌性Wistar Furth大鼠的侧边皮下接种GH3垂体瘤细胞。 通常当肿瘤达到约IOOOmm3至3000mm3时用于实验。从每只大鼠的尾静脉取血，24小时后用 50mg/kg血管阻断剂ZD6126治疗大鼠，该血管阻断剂ZD6126在含有20%的5%水性碳酸氢 钠的80%磷酸盐缓冲盐水中配制。血管阻断剂通过尾静脉以推注的方式给药。治疗24小 时后从尾静脉取出另一血液样本，并且对大鼠实施安乐死。切除肿瘤，用福尔马林固定并用 H&E染色，用于组织学研究。通过图像分析（Image J)确定肿瘤坏死。使用SPIbio提供的 试剂盒，由ELISA分析血液样本的泌乳刺激素和生长激素。
[0050] 两只大鼠表现出所预见到的ZD6126治疗之后24小时肿瘤坏死（分别为39%和 42%)，虽然坏死水平比之前在很多其他研究中所获得的坏死水平低。两只大鼠意料不到地 表现出在单剂量给药血管阻断剂之后几乎没有或没有肿瘤坏死。
[0051] 带有肿瘤的大鼠表现出泌乳刺激素和生长激素水平相对于对照提高。在VDA治疗 之后表现出肿瘤坏死的大鼠体内，循环激素的水平显著降低。在治疗之后没有出现肿瘤坏 死的动物体内没有观察到降低（表1，土SD，△是降低百分比）。因为对照动物的两种激素 的水平都是显著的（在正常范围内）并且因为VDA没有被预计到会降低正常宿主的激素产 生，所以，考虑到来自的宿主的激素是持续性的，从每个读数中减去一个数字是合理的。虽 然正常激素水平的数据来自单个对照（未带肿瘤）动物，但是，数值与参考文献中报道的那 些数值非常一致。减去该数值可给出以下粗略估计：大鼠1和大鼠2中肿瘤衍生的生长激 素分别降低72%和40%并且肿瘤衍生的泌乳刺激素分别降低65%和33%。
[0052] 表 1
[0053]

【权利要求】
1. 一种用于治疗类癌综合症的组合物，所述组合物包含治疗有效量的血管阻断剂或其 药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-4磷酸盐。
3. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-1二磷酸盐。
4. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包含第二治疗剂。
5. 如权利要求4所述的组合物，其中，所述第二治疗剂是生长激素抑制素类似物。
6. 如权利要求5所述的组合物，其中，所述生长激素抑制素类似物是奥曲肽。
7. -种用于缓解与由神经内分泌肿瘤产生的激素增加有关的症状的组合物，所述组合 物包含治疗有效量的血管阻断剂或其药学上可接受的盐。
8. 如权利要求7所述的组合物，其中，所述神经内分泌肿瘤是类癌肿瘤，胰腺神经内分 泌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛素瘤，血管活性肠肽瘤，胰高血糖素瘤或垂体瘤。
9. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述神经内分泌肿瘤是类癌肿瘤。
10. 如权利要求7所述的组合物，其中，所述激素选自：血清素、嗜铬粒蛋白、神经降压 素、血管活性肠肽、组胺、多巴胺、激肽释放酶、P物质、胰岛素、前列腺素、胰高血糖素、胃泌 激素、ACTH、生长激素抑制素和甲状旁腺激素。
11. 如权利要求10所述的组合物，其中，所述激素是血清素并且所述神经内分泌肿瘤 是类癌肿瘤。
12. 如权利要求7所述的组合物，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-4磷酸盐。
13. 如权利要求7所述的组合物，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-1二磷酸盐。
14. 血管阻断剂或其药学上可接受的盐在制备用于缓解与激素产生有关的症状的药物 中的应用。
15. 如权利要求14所述的应用，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-4磷酸盐。
16. 如权利要求14所述的应用，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-1二磷酸盐。
17. 血管阻断剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类癌综合症的药物中的应用。
18. 如权利要求17所述的应用，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-4磷酸盐。
19. 如权利要求17所述的应用，其中，所述血管阻断剂是康普瑞汀A-1二磷酸盐。
【文档编号】A61K31/66GK104379150SQ201380030357
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年6月21日 优先权日:2012年6月21日
【发明者】彼得·大卫·戴维斯, 大卫·J·查普林 申请人:安吉奥金尼药品有限公司, 奥克斯吉尼公司