用于个人肿瘤作图治疗的组合物和方法

用于个人肿瘤作图治疗的组合物和方法
【专利摘要】本发明公开了用于治疗患有肿瘤疾病之患者的治疗组合物和方法。用于确定患肿瘤疾病之患者的饮食方案的方法及其饮食组合物包括以下步骤：提供患者的样品；使用生物化学分析仪对样品的至少一个生物化学参数作图以得到图谱；鉴定图谱的生物活性分子特征；使所述特征与涉及肿瘤代谢或增殖的生物化学途径相关联；确定针对患者的特定饮食方案，其中所述饮食方案包含对应于图谱之特征的至少一种生物活性分子；以及向患者施用治疗有效剂量的饮食方案。优选地，所述样品选自：肿瘤样品、生物组织、器官样品、血、血清、血浆和尿。
【专利说明】用于个人肿瘤作图治疗的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2011年2月23日提交的美国临时专利申请N0.61/445，572的优先权，其通过引用整体并入本文。
[0003]【技术领域】和发明背景
[0004]本发明涉及用于治疗患有肿瘤疾病之患者的治疗组合物和方法。更具体地，本发明涉及基于个人的实验室结果、个性化机体样品和实施分析与统计的计算机建模的患者特定性饮食组合物(dietary composition)和方案(regime)。
[0005]长久以来，已知单独的常规医药不能治愈大多数患有癌症的患者。科学家们使用从研究文献搜集来的累积观点和新出现的研究工具对老方法进行了改进。例如，已示出饮食修改可以改变肿瘤形成和发展的进程。
[0006]在1965 年，Lorincz 在 Nebraska Journal of Medicine 中报道了在用剥夺苯丙氨酸的饮食治疗的患癌动物中减小的肿瘤尺寸。在1969年，报道了用氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸受限的饮食治疗晚期癌症患者的益处(Journal of the American DieteticAssociation)。
[0007]在另一些报道中，已示出与用高蛋白饮食饲养的动物相比，从高蛋白饮食转换为低蛋白饮食的动物具有显著降低的肿瘤生长(35%至40%)。随后从低蛋白饮食转换为高蛋白酪蛋白饮食的动物再次开始生长肿瘤。这些发现表明营养操作(nutritionalmanipulation)可以使癌症“开启和关闭”。
[0008]专利申请WO 89/06549公开了从肿瘤患者的机体剥除必需氨基酸色氨酸。还进行了其他研究，这些研究示出正常细胞和癌性细胞二者的生物化学与饮食、营养物、植物化学物质以及草本植物之间的关联。例如，A.P.John的受控氨基酸疗法(Controlled AminoAcid Therapy, CAAT)方案在患者的机体中建立了氨基酸的前体合并物(precursor pool)的缺陷。CAAT饮食中的碳水化合物和某些其他营养物含量也低，以维持期望的体重。
[0009]若干其他研究报道了剥夺碳水化合物或葡萄糖之饮食的治疗益处。例如，Kritchevsky报道了当实验室动物的饮食碳水化合物降低10%时，其癌性肿瘤退化，并且当碳水化合物降低40%时，癌性肿瘤甚至从机体消除。
[0010]Lee和Spitz两组列举了超过二十项支持他们的发现的研究:剥夺葡萄糖的饮食导致癌细胞凋亡。因此，因为大多数癌症主要依赖碳水化合物或葡萄糖作为其主要燃料来源，所以可以通过降低癌症患者饮食中碳水化合物的量而获得的益处是引人注目的。
[0011]应强调，上述所提出的饮食方案提供了主要基于公知概念(例如，剥除某些氨基酸的前体合并物或碳水化合物合并物以延缓肿瘤生长和血管发生(如CAAT方案中))的一般治疗。因此，CAAT方法和上述其他疗法对于患者或特定肿瘤不是个性化的。
[0012]越来越多的癌症患者使用作为其治疗方案(例如CAAT (AP John Institute forCancer Research))之一部分的补充疗法来治疗。多种科学杂志报道关于一体化的以及补充的癌症治疗的研究。因此，现在显然的是常规药物和特定生物化合物都可以干扰癌细胞中的特定功能。[0013]但是，尽管近年来有许多有前景的临床前研究和临床研究，但饮食氨基酸限制和用于癌症治疗的其他饮食方法尚未获得广泛临床应用。大多数医师和研究者或许不熟悉用于癌症的营养方法。许多其他人可能认为氨基酸限制是“过时的想法(old idea)”，因为研究氨基酸限制已有数十年了。新研究披露了新的癌基因、癌症代谢途径以及癌症的分子机制，借助于现代分析工具它们使氨基酸限制能够再次被提出。
[0014]因此，提供个体患者个性化的新的制剂和治疗方法仍然是长期以来存在的并且未满足的需要。期望的是提供这样的治疗组合物和方法来特别地治疗患有肿瘤疾病的患者。
[0015]发明概沭
[0016]本发明的目的是提供用于治疗患有肿瘤疾病之患者的治疗组合物和方法。
[0017]在描述本发明时，所有未在本文中定义的术语具有本领域公知的其通常含义。就本发明的下述特定实施方案或特定用途来说，其仅旨在举例说明，而并非限制所要求保护的发明。下述描述旨在覆盖包括在如所附权利要求中限定的本发明之精神和范围内的所有替选、修改和等价形式。
[0018]如本文和权利要求中所使用的，在下文中给出的术语和短语具有以下含义。本文中使用的术语“生物化学图谱(biochemical profile)”以非限制性的方式指对个体或患者进行的生物化学测试或测试阵列(array of tests)，其通常涉及使用自动化仪器。该测试或测试面板通常针对其在特定种类中评价组织、器官、肿瘤、组织、血清、血浆或机体中其他机体样品之功能容量的能力来进行选择。“图谱”在字面上可以是在单个或平行的数值刻度上绘制的结果，产生图案例如绘图。根据本发明的一些实施方案，扫描图(scan)或图谱测量通过多种代谢过程(包括与癌症代谢或增殖相关的过程)产生的代谢物和生物化学物的比例，所述代谢物和生物化学物包括:矿物质、氨基酸、氨基酸的前体、抗氧化剂、脂肪酸、月旨质、蛋白酶、蛋白酶抑制剂、拮抗剂、碳水化合物、寡糖、维生素、营养物、离子、矿物质、微量元素、辅因子或任何其他代谢物、营养物、或生物分子、或其混合物。
[0019]如本文中公开的生物化学图谱或生物物理图谱的非限制性实例可包括:化学敏感性图谱、氨基酸图谱、基因组图谱、遗传标志物图谱、基因表达图谱、转录组图谱、蛋白质组学图谱、代谢组学图谱、药物基因组图谱、药代动力学图谱、电磁频率图谱、电化学图谱、月旨肪酸图谱、碳水化合物图谱、脂质图谱、寡糖图谱、代谢物图谱、化学图谱、有机或无机离子图谱、自由基图谱、生物标志物图谱以及自噬图谱。
[0020]与肿瘤代谢或增殖相关的生物化学途径的非限制性实例可包括:改变的基因表达、基因诱变、转移、凋亡、程序性细胞死亡、自噬、细胞饥饿(cell starvation)、血管发生、生长因子调节、受体调节、信号转导、细胞增殖、细胞迁移、细胞粘附、细胞扩展(cellexpansion)、细胞分化、细胞侵袭、组织祖先调节(tissue-progenitor regulation)、细胞死亡、老化过程(aging process)、细胞衰老(cellular senescence)、癌发生(carcinogenesis)、DNA修复、DNA损伤应答、肿瘤发生、退行性变化、异常蛋白质合成和表达、基因组不稳定性、瘤形成、血栓形成、增生、发育异常、非整倍性(aneuploidy)、基因组扩增、核大小和形状的变异、异常组织形成(abnormal tissue organization)、生长信号、永生(immortality)、有丝分裂、细胞周期调节、稳态(homeostasis)、转录、单倍性不足(haploinsufficiency)、端粒酶突变、氧化应激、缺氧、高催乳素血症DNA甲基化、多态性(pleomorphism)、异型性(atypia)、坏死、脑膜炎、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、及其任意组合。
[0021]上述改变的基因表达或诱变可以与基因相关，所述基因包括癌基因、肿瘤抑制基因、生长因子基因、血管发生因子基因、受体基因以及这些基因的任意组合。本文中使用的术语“癌基因”是指产生为细胞传导信号以使其生长、分化以及分裂为子细胞的生长因子和其他物质的基因。肿瘤抑制基因(例如Pl6、p53和BRCAl基因)通常产生停止细胞分裂的负性生长因子。异常失活的肿瘤抑制基因和/或异常活化的癌基因由每个子细胞遗传，导致产生肿瘤组织。
[0022]本发明涉及饮食氨基酸限制的广义概念和引起细胞过量摄入一些营养成分(例如，葡萄糖、脂肪或谷氨酰胺)的癌细胞代谢差异。使用这样的方法(单独或者与其他治疗组合)来根据特定肿瘤类型和分子诊断结果开发个人诊断方案。这样的方案特别地使得能够确定在治疗周期期间可以施用和调节的个人指定(personally-prescribed)制齐[I。
[0023]本文中描述的个性化治疗生物方案提供显著益处。该方案包括施用根据与患者肿瘤相关的输入数据特定地配制的生物分子。因此，这样的疗法在预防特定患者的特定肿瘤生长中更有效。此外，本发明的生物组合物和疗法允许肿瘤医师有这样的选择:为患者选择化学疗法方案，所述化学疗法方案在与这样的生物组合物一起施用时更有效，其使得减少抑制肿瘤生长所需的大量药物或辐射疗法(其通常是毒性的)。此外，本发明所述的功能-食物疗法可以是在方便时自施用的。这样的治疗对患者而言更友好，提高顺从性并且提高患者的生活质量。
[0024]注意本文中使用的术语“示例性”是指实施方案和/或实施的实例，并且不意在必然表示更期望的用例Use-case)。类似地，本文中使用的术语“优选的”是指所涵盖实施方案和/或实施之分类中的实例，而不意在必然表示更期望的用例。因此，从上述应理解“示例性”和“优选的”在本文中可用于许多个实施方案和/或实施。
[0025]因此，根据本发明，首次提供用于确定患有肿瘤疾病之患者的饮食方案的方法，该方法包括以下步骤:(a)提供患者的样品；(b)使用生物化学分析仪对所述样品的至少一个生物化学参数作图以得到图谱；(C)鉴定图谱的生物活性分子特征；(d)将所述特征和与肿瘤代谢或增殖相关的生物化学途径相关联；(e)确定针对患者的特定饮食方案，其中所述饮食方案包括与图谱的特征相对应的至少一种生物活性分子；以及(f)向患者施用治疗有效剂量的饮食方案。
[0026]优选地，所述样品选自:肿瘤样品、生物组织、器官样品、血、血清、血浆和尿。
[0027]根据本发明，首次提供用于诊断对象中之肿瘤的方法，该方法包括以下步骤:(a)提供对象的样品；(b)使用生物化学分析仪或生物物理分析仪对样品的至少一个生物化学参数或至少一个生物物理参数作图以得到图谱；(C)将图谱的结果储存在图谱数据库中；以及(d)通过将该结果与数据库中的图谱数据相比较来处理结果从而诊断肿瘤。
[0028]优选地，所述样品选自:肿瘤样品、生物组织、器官样品、血、血清、血浆和尿。
[0029]优选地，所述处理步骤包括:计算经作图的健康个体与肿瘤患者的生物分子值的差与健康个体的健康生物分子值之间的比值。
[0030]优选地，所述处理步骤包括将样品的生物化学图谱数据与对象之健康组织的相应图谱数据进行比较。
[0031]优选地，所述图谱选自:化学敏感性图谱、氨基酸图谱、基因组图谱、剥夺状态(deprivation-state )图谱、遗传标志物图谱、基因表达图谱、转录组图谱、蛋白质组学图谱、代谢组学图谱、药物基因组图谱、药代动力学图谱、电磁频率图谱、电化学图谱、月旨肪酸图谱、碳水化合物图谱、脂质图谱、寡糖图谱、代谢物图谱、化学图谱、有机离子图谱或无机离子图谱、自由基图谱、生物阻抗(bioimpedance)图谱、电导率图谱、声音分析(voice-analysis)图谱、生物标志物图谱及其任意组合。
[0032]根据本发明，首次提供用于患有肿瘤之患者的饮食组合物，该组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除，所述至少一种氨基酸选自:精氨酸(Arg)、谷氨酰胺(Gin)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、苯丙氨酸(Phe)、组氨酸(His)、甘氨酸(Git)、色氨酸(Trp)、亮氨酸(Leu)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、半胱氨酸(Cys)、异亮氨酸(Iso)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)以及酪氨酸(Tyr)。
[0033]优选地，所述肿瘤与乳癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除，所述至少一种氨基酸选自:Arg、Gin、Met、Asn、Phe以及His。
[0034]优选地，所述肿瘤与前列腺癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除，所述至少一种氨基酸选自:Gln、Gly、Trp、Arg、Leu、His 以及 Met。
[0035]优选地，所述肿瘤与肺癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除，所述至少一种氨基酸选自:His、Gin、Asn、Cys、Leu、Met 以及 Trp。
[0036]优选地，所述肿瘤与结直肠癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除，所述至少一种氨基酸选自:Thr> Gly、Met、Cys> Phe、Tyr> Trp> Asn 以及 Val。
[0037]优选地，所述肿瘤与头颈癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除，所述至少一种氨基酸选自:Met、Cys> Tyr> Leu以及Asp。
[0038]优选地，至少一种分子选自:至少一个特征的前体、至少一个特征的拮抗剂、至少一个特征的抑制剂、与至少一个特征相关的生物化学途径中的参与物(participant)、所述特征的辅因子、与代谢或增殖相关的生物化学途径中的参与物以及肿瘤疾病的生物标志物。
[0039]优选地，所述生物化学途径选自:改变的基因表达、基因诱变、转移、凋亡、程序性细胞死亡、自噬、血管发生、生长因子调节、受体调节、信号转导、细胞增殖、细胞迁移、细胞粘附、细胞扩展、细胞分化、细胞侵袭、组织祖先调节、细胞死亡、老化过程、细胞衰老、癌发生、DNA修复、DNA损伤应答、肿瘤发生、退行性变化、异常蛋白质合成和表达、基因组不稳定性、瘤形成、血栓形成、增生、发育异常、非整倍性、基因组扩增、核大小和形状的变异、异常组织形成、生长信号、永生、有丝分裂、细胞周期调节、稳态、转录、单倍性不足、端粒酶突变、端粒酶突变、氧化应激、缺氧、高催乳素血症DNA甲基化、多态性、异型性、坏死、脑膜炎、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、剥夺状态靶标、自噬及其任意组合。
[0040]根据本发明，首次提供用于患有肿瘤之患者的饮食组合物，所述组合物包含:对应于生物化学肿瘤图谱的至少一种生物活性分子特征的至少一种生物活性分子，其中至少一个特征和与肿瘤的代谢或增殖相关的至少一个生物化学途径相关。
[0041]优选地，相对于对应健康组织的健康图谱，肿瘤图谱中的至少一个特征是降低的、缺乏的或过量的。
[0042]优选地,至少一种分子的种类(identity)和/或剂量与至少一个特征正相关或负相关或者具有由其常数修正的相关性。
[0043]优选地，至少一种分子选自:至少一个特征的前体、至少一个特征的拮抗剂、至少一个特征的抑制剂、与至少一个特征相关的生物化学途径中的参与物、所述特征的辅因子、与代谢或增殖相关的生物化学途径中的参与物以及肿瘤疾病的生物标志物。
[0044]优选地，所述分子适于引起肿瘤中的细胞饥饿，导致触发信号和/或过程，并且其中所述信号和/或过程包括AKT、HSP、HSP70、自噬和凋亡。
[0045]优选地，所述生物化学途径选自:改变的基因表达、基因诱变、转移、凋亡、程序性细胞死亡、自噬、血管发生、生长因子调节、受体调节、信号转导、细胞增殖、细胞迁移、细胞粘附、细胞扩展、细胞分化、细胞侵袭、组织祖先调节、细胞死亡、老化过程、细胞衰老、癌发生、DNA修复、DNA损伤应答、肿瘤发生、退行性变化、异常蛋白质合成和表达、基因组不稳定性、瘤形成、血栓形成、增生、发育异常、非整倍性、基因组扩增、核大小和形状的变异、异常组织形成、生长信号、永生、有丝分裂、细胞周期调节、稳态、转录、单倍性不足、端粒酶突变、氧化应激、缺氧、高催乳素血症DNA甲基化、多态性、异型性、坏死、脑膜炎、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、剥夺状态靶标、自噬及其任意组合。
[0046]最优选地，所述改变的表达或诱变与选自以下的基因相关:癌基因、肿瘤抑制基因、生长因子基因、血管发生因子基因、受体基因及其任意组合。
[0047]优选地，至少一种分子选自:氨基酸、氨基酸的前体、抗氧化剂、脂肪酸、脂质、蛋白酶、蛋白酶抑制剂、拮抗剂、碳水化合物、寡糖、维生素、营养物、离子、矿物质、微量元素、辅因子、酶、酶抑制剂及其混合物。
[0048]优选地，所述组合物还包含:与肿瘤的氨基酸图谱相关的预定氨基酸含量。
[0049]最优选地,所述组合物还包含:选自以下的至少一种组合物属性(attribute):复合碳水化合物、0%脂肪、0%葡萄糖、0%果糖以及0%碳水化合物、牛蒡苷元(arctigenin)、剥除至少一种氨基酸、剥除至少一种氨基酸前体、剥除参与氨基酸合成的至少一种代谢物。
[0050]优选地，所述组合物还包含剥除选自以下的至少一种必需氨基酸:异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸、其前体、参与氨基酸合成的代谢物以及能够分解氨基酸的酶。
[0051]优选地，所述组合物还包含剥除选自以下的至少一种非必需氨基酸:丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸、其前体以及参与氨基酸合成的代谢物。
[0052]优选地，所述肿瘤图谱与选自以下的肿瘤相关:肉瘤、癌、淋巴瘤、骨髓瘤白血病以及中枢神经系统(CNS)的癌症。
[0053]优选地，所述组合物适于在与常规抗肿瘤药物或治疗联合施用于患者时在抑制肿瘤代谢和/或增殖方面提供协同治疗作用。
[0054]根据本发明，首次提供用于优化和施用用于患有肿瘤疾病之患者的饮食治疗的方法，该方法包括以下步骤:(a)向患者施用治疗有效剂量的饮食组合物；(b)使用生物化学分析仪对患者肿瘤的氨基酸作图；(C)使用生物分析工具监测肿瘤的剥夺状态指征；(d)检测肿瘤的剥夺状态；以及(e)第二阶段施用治疗有效剂量的改良剥夺饮食，其中所述改良剥夺饮食包含所述饮食组合物、与肿瘤代谢或增殖相关的生物化学途径中的至少一种参与物、以及至少一种细胞毒性材料。
[0055]根据本发明，首次提供用于处理肿瘤相关图谱数据的系统，该系统包含:(a)用于进行计算操作的CPU ； (b)用于储存数据的记忆模块；(C)用于对肿瘤样品的至少一个生物化学参数或至少一个生物物理参数作图的图谱分析模块；(d)用于处理至少一个生物化学参数或至少一个生物物理参数之作图结果的图谱处理模块；以及(e)用于基于作图结果的处理产生饮食组合物之方案的方案产生模块。
[0056]根据本发明，首次提供非暂时性计算机可读介质，其具有包含在非暂时性计算机可读介质上的计算可读代码，所述计算机可读代码包含:(a)用于使用生物化学分析仪或生物物理分析仪来接收对象之肿瘤样品的至少一个生物化学参数或至少一个生物物理参数之图谱的程序代码；(b)用于将图谱结果储存在图谱数据库中的程序代码；以及(C)用于处理通过将所述结果与数据库中的图谱数据进行比较的结果从而诊断所述样品的程序代码。
[0057]这些和其他实施方案将因以下详述和实施例而变得明显。
[0058]附图简沭
[0059]本发明在本文中仅通过实施例参照附图描述，在附图中:
[0060]图1是根据本发明优选实施方案的用于确定用于患有肿瘤疾病之患者的饮食方案之主要操作步骤的简化流程图；
[0061]图2是根据本发明优选实施方案的用于诊断对象中之肿瘤的主要操作步骤的简化流程图；
[0062]图3是根据本发明优选实施方案的用于示例性图谱处理系统之主要操作步骤的简化流程图；
[0063]图4A是根据本发明优选实施方案的肿瘤样品之示例性氨基酸图谱的绘图描绘；
[0064]图4B是根据本发明优选实施方案的根据图4A之氨基酸图谱配制的饮食组合物之示例性计算机产生图谱的绘图描绘；
[0065]图5是根据本发明优选实施方案的总个人作图食物系统(total personalprofiling food system)的高水平示意性框图,其示出用于根据患者的癌症类型和图谱为其创建个人组合的处理步骤；
[0066]图6是根据本发明优选实施方案的用于优化和监测治疗、以治疗的进展改变配方以及配制和施用所述饮食的主要操作步骤的简化流程图；
[0067]图7是根据本发明优选实施方案的药物补充癌症治疗计划之主要操作步骤的简化流程图，所述药物补充癌症治疗计划使用AA饥饿饮食和体外药物补充来得出最佳化学治疗、药物补充、饮食计划。
[0068]优选实施方案的描述
[0069]本发明涉及用于治疗患有肿瘤疾病之患者的治疗组合物和方法。根据本发明，用于这样的组合物和方法的原理和操作可以参照所附描述和附图来更好地理解。[0070]本发明的优选实施方案包括对于特定患者和/或特定肿瘤类型个性化的生物活性组合物和/或方案。可以施用这样的患者特定生物组合物和疗法来干扰肿瘤生长。这样的生物组合物可以在体外与常规治疗方案一起施用以成功地为协同治疗癌症提供最佳组
口 o
[0071]本发明的优选实施方案提供优选地用于肿瘤患者的个性化疗法或治疗，其用于将通过多种诊断工具得到的个性化生物化学数据和与饮食制剂相关的个性化医学治疗相关联。
[0072]在本发明的一些实施方案中，特定图谱由来自患者的个体肿瘤样品或任何机体样品构成，其提供肿瘤的“指纹”图谱特征。将个体的肿瘤指纹图谱和其他健康器官的图谱(或健康个体的标准图谱)之间的差异作为输入数据用于处理和建模。这样的图谱数据用于调整个体患者的特定饮食或组合物以干扰肿瘤生长。与其他群体一般化的常规癌症治疗相t匕，这样的治疗在预防特定患者的肿瘤生长中会更有效。
[0073]在本发明的另一些实施方案中，根据分子图谱为有癌症风险的群体提供饮食溶液。非常需要预防在有遗传风险(例如，Brca2基因)之群体中的癌症。基于特定代谢和结构机体特征的个人饮食处方示出降低这样的群体患癌症的风险。在一些实施方案中，提供了根据如使用生物信息学确定的个人分子图谱用于定义基于氨基酸(AA)和代谢剥夺的个性化饮食的方案。
[0074]本发明的另一些实施方案根据特定个人之肿瘤的血浆、血、血清、尿或组织图谱和与健康个体相关的平均图谱相比的结果，提供用于使用个性化患者数据来为一般肿瘤类型构建个性化饮食制剂的方法。还可以根据与对于癌症类型的一般AA图谱的偏差以及根据特定个人的说明(例如，血浆特征、组织结构和肿瘤的代谢性质)来构建这样的饮食制剂。
[0075]本发明的另一些实施方案提供使用个性化饮食药物来使肿瘤饥饿，并且通过本领域中已知的生物化学测试来监测饥饿阶段的方法。在另一些实施方案中，使用太赫兹成像(terahertz imaging)来确定饥饿阶段,或者来检测饥饿阶段的典型生物标志物。
[0076]一旦达到饥饿阶段，治疗进入其第二阶段，提供剥夺状态抑制剂以预防肿瘤在周围环境中寻找食物，这导致细胞死亡。这样的抑制剂的一个实例是牛蒡苷元，其为AKTl和HSP70抑制剂。这样的化合物包含在该第二阶段的食物方案中。
[0077]本发明的另一些实施方案提供用于优化癌症患者通过以下获得的化学治疗方案的整个系统:创建如上所述的个性化饥饿饮食处方(使用文献数据、肿瘤类型的病理学数据、个人AA结构以及来自患者机体样品的代谢作图数据)；创建个性化药物补充配方(使用文献数据、肿瘤类型的病理学数据以及示出特定蛋白质(例如C0X-2或芳香酶(aromatase))参与增殖过程的分子诊断测试);进行体外化学敏感性测试(使用本领域中已知的方法)；用饮食和药物补充制剂预处理肿瘤组织；用药物方案和药物方案组合处理肿瘤组织以获得特定肿瘤的最佳敏感性；以及为医师提供结果以施用包含最佳食物方案和最佳药物补充和最佳化学疗法药物的治疗包(treatment package)。
[0078]此外，已知癌细胞的代谢差异是由于Warburg效应,其引起细胞过量摄入一些营养成分，例如葡萄糖、脂肪或谷氨酰胺。在总体营养计划中，使用所制备的功能性食物组合根据提取物代谢类型在癌症患者的饮食中限制这些营养物是本发明的一个实施方案。
[0079]因此，根据下述标准指定功能性食物方案的组合:在病理学上癌症的类型、基于癌症类型的AA图谱、基于个人AA图谱的癌症阶段、基于癌症类型和代谢测试的肿瘤代谢类型以及肿瘤细胞对饥饿的耐受。
[0080]本发明的优选实施方案提供用于患有肿瘤之患者的饮食组合物。这样的饮食组合物包含对应于患者肿瘤的生物化学图谱之生物活性分子特征(或生物活性分子特征的前体、拮抗剂、抑制剂或辅因子)的至少一种生物活性分子。所述生物活性分子特征和与肿瘤代谢或增殖相关的生物化学途径相关联。相对于相应健康标准的图谱，患者肿瘤特征中的生物活性分子特征是降低的、消除的或过量的。
[0081]在本发明的另一些实施方案中，为患有肿瘤之患者提供饮食组合物。该饮食组合物来自用于披露特定于该肿瘤之代谢营养物摄入的一个或更多个诊断测试并且与这样的诊断测试相关联。
[0082]在本发明的一些优选实施方案中，所述生物活性分子可以包括:氨基酸、氨基酸的前体、抗氧化剂、脂肪酸、脂质、蛋白酶、蛋白酶抑制剂、拮抗剂、碳水化合物、寡糖、维生素、营养物、离子、矿物质、微量元素、辅因子或任何其他代谢物及其混合物。
[0083]在本发明的一些优选实施方案中，所述饮食组合物中生物活性分子的种类和量与由常数修正的患者肿瘤图谱的生物分子特征正相关或负相关。在一些实施方案中，通过关联算法处理用于这样的关联中的生物化学图谱以提供针对患者的特定治疗图谱。这样的治疗图谱可用于配制针对肿瘤患者的特定饮食组合物及其方案。
[0084]近来开发了用于以高准确性分析氨基酸的技术。AA图谱可以用本领域已知的任何常规AA分析仪或分离装置来进行(参见Shimbo K.等.(2009) BiomedChromatogr.24:683-691),所述常规分析仪或分离装置例如设计用于分析方法学的自动化色谱仪，例如低压液相色谱或高压液相色谱(HPLC)，其能够在色谱柱上产生分离AA分析物的流动相梯度并且用质谱仪(MS或LC-MS)检测。
[0085]在本发明的一些优选实施方案中，所述饮食组合物包含与患者血浆浓度或肿瘤的AA图谱相关的预定AA含量。在这样的实施方案中，所述饮食组合物剥除至少一种氨基酸、其AA前体或参与氨基酸合成的代谢物。在这样的实施方案中，使用氨基酸(或其他生物分子)剥夺疗法来治疗癌症患者。
[0086]这样的氨基酸或生物剥夺饮食旨在通过干扰肿瘤代谢和生物化学增殖过程来削弱癌细胞的生长。这样的生物方法(涉及代谢物和其他生物活性分子(例如碳水化合物和某些氨基酸)的剥夺)可以抑制DNA和蛋白质合成、血管发生，以及削减(curtail)癌细胞的细胞膜上的有丝分裂信号转导受体。后一方法可以影响许多肿瘤生长因子共有的受体区域。
[0087]因此，本文所述的组合物和饮食方案不仅强化常规药物，而且允许使用毒性较低的疗法来治疗癌症患者，还强化化学疗法，并且可以根据实验室测试来选择。这样的日常饮食可以包含特定量的:某些代谢物、生物分子例如氨基酸、碳水化合物、脂肪酸、维生素、矿物质以及根据患者肿瘤的生物化学图谱配制的其组合。这样的组合物和治疗方法剥除或降低机体中生物活性分子的水平，所述生物活性分子被发现在患者肿瘤性组织图谱中的水平相对于相应的健康组织图谱过量。
[0088]氨基酸是所有蛋白质的构建模块，这是公知的。22种氨基酸通常被归类为对于生命而言必需。这22种氨基酸中的14种可以在体内合成，并且被归类为非必需，而剩余的8种(归类为必需的)必须通过日常饮食提供。[0089]在本发明的另一些实施方案中，饮食组合物被剥除或者表征为降低水平的必需氨基酸，所述必需氨基酸例如:异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、其前体或参与氨基酸合成的代谢物。在另一些实施方案中，饮食组合物被剥除或表征为降低水平的非必需氨基酸，所述非必需氨基酸例如丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、牛磺酸、其前体或参与氨基酸合成的代谢物。
[0090]本文中承认有四种氨基酸对于DNA合成是必需的。这些氨基酸包括甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和丝氨酸。在本发明的一些实施方案中，所述饮食组合物适于降低机体内特定氨基酸(例如，对于DNA合成必需的氨基酸)的水平，从而抑制癌细胞的生长和增殖。这样的饮食组合物在单独施用或者与已知抑制癌细胞中DNA合成的常规化学治疗药物协同施用时影响肿瘤生长(例如，通过抑制DNA合成)。
[0091 ] 本发明的一些实施方案提供用于减少某些氨基酸(尤其是在特定肿瘤图谱中高表达的氨基酸)之前体合并物，导致癌细胞产生充分的蛋白质用于自复制的能力被破坏的方法。
[0092]本发明的一些实施方案还使得能够对特定肿瘤类型和肿瘤生长之特定阶段的特定的、已建立的、预定的生物标志物进行鉴定和作图。所述生物标志物可以包括用于特定疗法的预后标志物和/或预测性标志物。肿瘤生物标志物的这样的作图使得能够选择用于特定肿瘤患者的特定疗法，并且还使得能够预测肿瘤对某些疗法的应答。
[0093]这样的生物标志物作图和分析基于不同的平台，包括通过免疫组化(IHC)测量蛋白质表达、通过蛋白酶链反应(PCR)测量信使RNA (mRNA)水平、通过荧光原位杂交(FISH)或比较性基因组杂交和蛋白质组学作图测量基因拷贝数。本发明的一些实施方案使用对肿瘤样品或机体样品进行作图的不同定量平台(尤其是涵盖生物化学和生物物理分析的那些)，以产生不能通过标准方法获得的计算机产生的经调整治疗结果。
[0094]与正常细胞相比，癌细胞的生长和产生更依赖于血管发生。从癌细胞中剥夺其生长所必需的氨基酸影响新血管的构建。这样的蛋白质(对于新血管的构建是必需的)的一个实例是弹性蛋白(elastin)。弹性蛋白在其蛋白质序列中包含5种氨基酸:甘氨酸、脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。在本发明的另一些实施方案中，提供了靶向癌细胞(因为这些细胞显著地对这五种氨基酸的剥除更敏感)的治疗方法和饮食组合物。
[0095]现在参考碳水化合物在癌症患者饮食中的作用。大多数癌症主要依赖碳水化合物或葡萄糖作为其主要燃料来源。近来公开(Medical Hypotheses)了癌细胞不能使用其线粒体中的碳水化合物或脂肪(正常细胞同样如此)，但几乎必须只依赖糖酵解和葡萄糖代谢用于其日常能量。还示出(Lee等)当剥夺葡萄糖时，癌细胞进入凋亡。已知存在另一些代谢途径(例如P -氧化，其中癌细胞摄入脂肪)和谷氨酰胺依赖性(glutamine dependency)。
[0096]根据本发明的一些实施方案，肿瘤样品的碳水化合物图谱被评估并用作适于干扰个体肿瘤增殖的饮食制剂的基础。
[0097]可能与饮食组合物的生物活性分子相关的其他生物化学途径或靶标包括许多肿瘤生长因子共有的受体区域。本文中承认癌细胞使用这样的受体区域来将有丝分裂信号传递给其细胞核。肿瘤生长因子的非限制性实例包括:酪氨酸激酶(TK)、Ras蛋白(RP)、表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)0通过每日向患者施用剥除某些氨基酸的饮食组合物来影响肿瘤组织的AA含量可以干扰特定的肿瘤生长因子表达和活性，从而削弱肿瘤生长。
[0098]C0X-2酶是发现在大多数癌症中过表达的有丝分裂因子的实例。天然C0X-2抑制剂(例如姜黄(turmeric))可以任选地包含在本发明的饮食组合物中。
[0099]本文承认几乎每种癌性肿瘤都需要肿瘤因子用于生长和转移；正常细胞不具有相同的必要性。除类固醇激素以外，几乎所有肿瘤生长因子(例如，EGF、肝细胞生长因子、IGF-1、血管内皮生长因子以及Ras基因蛋白质生长因子)都是由氨基酸构成的蛋白质。因此，对特定肿瘤组织的AA模式(pattern)作图使得能够配制对应于特定肿瘤组织之AA含量的饮食组合物。这样的组合物有效地并且特定地干扰肿瘤代谢和增殖。
[0100]在本发明的另一些实施方案中，为肿瘤患者提供日常饮食。根据对机体样品进行的生物化学测试，这样的饮食组合物优选地减少或剥除某些活性生物化学分子、代谢物或营养物(例如，特定氨基酸、碳水化合物或脂肪)。
[0101]本发明的一些实施方案还提供对于特定肿瘤或患者个性化的治疗生物方案以干扰癌细胞的特定功能，从而抑制癌症产生。在另一些实施方案中，采用从细胞中剥夺磷(其为ATP、GTP、UTP和CTP (它们都控制人体每个细胞中发生的每个代谢反应的功能)的必需成分)来削弱癌细胞的代谢。低磷饮食将引起ATP缺乏。因此，例如糖酵解被削弱，从而削弱了癌细胞生长和复制的能力。
[0102]在从饥饿过程存活的能力方面，癌细胞不同于正常细胞。正常细胞可进入“休眠”模式并且之后复活；如果饥饿的话，癌细胞经历凋亡。因此，癌细胞具有克服饥饿的机制。这些机制是:自噬(其中细胞开始消化其自身，获取其内在食物)、HSP (热休克蛋白，其向周围环境释放信号以提供必要的营养物)以及AKT (产生上述信号的激酶)。当癌细胞开始感觉饥饿时发生所有这些过程。可以检测到上述因子的存在。
[0103]在这样的饥饿状态下，癌细胞经历自噬，或者侵略性变得比正常细胞强得多。这种饥饿的癌细胞产生HSP 70和AKT1，其通过降解代谢分解邻近组织。在这样的情况下，可进行测试以诊断患者肿瘤的剥夺“状态”，从而提供用于施用的第二代制剂(如以下关于图6的实施例9中所述)。
[0104]本发明的一些实施方案提供了目的在于使癌细胞快速达到可进行测量的饥饿状态的饮食方案。一旦癌细胞饥饿开始，患者就接受剥夺饮食、牛蒡苷元或者参与所述过程的酶之一的任何其他抑制剂(例如，自噬抑制剂、HSP79、HSP90抑制剂和其他AKT抑制剂)。因为牛蒡苷元是天然化合物，所以将其用作实例。
[0105]与这样的饥饿因子抑制剂(特别是牛蒡苷元)组合的饮食方案可用作优化治疗。其还可包括在初期剥夺饮食中的牛蒡苷元(不需要监测)。这样的饮食方案使癌细胞饥饿并且癌细胞不摄入自身或邻近细胞，导致细胞对饥饿和死亡的耐受性降低。最近表明，不含亮氨酸的饮食在不添加任何抑制剂的情况下引起对自噬机制的干扰。添加抑制剂能够破坏更多的癌症机制。
[0106]在本发明的一些实施方案中，方案包括定期(例如，每月)监测患者的血化学和AA图谱。在这样的一些实施方案中，通过测量血中的多个生物化学参数得到生物化学图谱。
[0107]本发明的饮食组合物可以服用大约6个月至9个月，在饮食治疗中以三周为治疗间隔随后间歇地进行一周“中断”。在间隔周(即，一周长的中断)期间，患者恢复到另外指定的具有合适营养补充剂的更均衡的饮食。
[0108]在本发明的一些实施方案中，组合物和方法可应用于多种生物化学作图，包括基因型图谱、分子标志物、DNA测序、SNP作图、微卫星分析(microsatellite analysis)和短串联重复序列(short tandem repeat, STR)分析。
[0109]MS仪器主要由三个模块组成:用于将气相样品分子转化为离子(或者，在电喷雾电离的情况下，用于将溶液中存在的离子转移至气相)的离子源，用于通过施加电磁场按离子质量将离子分类的质量分析器，用于测量质荷比值的量，提供数据以计算存在的每种存在离子的丰度的检测器。
[0110]这样的MS技术具有定性和定量两种用途，其包括鉴定未知化合物，确定分子中元素的同位素组成，通过观察其碎片化确定化合物的结构，定量样品中化合物的量，以及研究气相离子化学(即，真空中离子和中性物质的化学)的基本原理。本文中还知道MS现在在研究多种化合物的物理、化学或生物性质的分析实验室中非常常用。
[0111]现参照MALD1-T0F，其为基质辅助激光解析/电离源与飞行时间质量分析器的组合。这种组合的一个常见实例是气相色谱-质谱(GC-MS)。在该技术中，气相色谱用于分离不同的化合物。本文中还知道MS产生多种类型的数据。最常见的数据表示是质谱图。某些类型的MS数据最好表示为质谱色谱图。色谱图的类型包括选择性离子监测(selectedion monitoring, SIM)、总离子流(total ion current, TIC)和选择性反应监测(selectedreaction monitoring, SRM)。
[0112]在本发明的一些优选实施方案中，本文所述的组合物和饮食方案涉及以非限制性方式治疗肿瘤，所述肿瘤包括肉瘤、癌、淋巴瘤、骨髓瘤白血病以及中枢神经系统(CNS)的癌症和多种癌症类型(例如，肺癌、前列腺癌和胃癌)。
[0113]在本发明的另一些实施方案中，使用配置成根据患者肿瘤的生物化学图谱确定生物活性分子的种类和/或剂量的处理系统和/或算法来配制饮食组合物。
[0114]在以上描述中，应理解提到优选实施方案仅是示例性的。现通过以下实施例进一步阐明本发明。示出以下实施例以更全面地描述本发明的某些实施方案。但是，所述实施例决不意味着解释为限制本发明的宽范围。本领域技术人员可容易地建议本文所公开原则的多种改变和修改并且不偏离本发明的精神和范围。
[0115]本文提及的数据库可包括至少以下类型的生物化学数据和生物物理数据:关于肿瘤类型不同分类的数据、关于正常组织的数据、关于个体的数据和关于群体的数据。
实施例
[0116]实施例1
[0117]现参照附图，图1是根据本发明的一些优选实施方案，用于确定用于患肿瘤疾病之患者的饮食方案的主要操作步骤的简化流程图。所述方法开始于提供患者的肿瘤样品(步骤2)。然后使用生物化学分析仪对肿瘤样品的一个或更多个生物化学参数作图(步骤4)。然后鉴定生物化学图谱的生物活性分子特征(步骤6)，并且使其与关于肿瘤代谢或增殖的生物化学途径相关联(步骤8)。然后确定特定于肿瘤患者的饮食方案(步骤10)。所述饮食方案包括施用对应于生物化学图谱之生物活性分子特征的生物活性分子。然后向患者施用治疗有效剂量的饮食方案(步骤12)。[0118]实施例2
[0119]图2是根据本发明的一些优选实施方案，用于在对象中诊断肿瘤的主要操作步骤的简化流程图。所述方法开始于提供对象的肿瘤样品(步骤20)。然后使用生物化学分析仪或生物物理分析仪对肿瘤样品的一个或更多个生物化学参数或生物物理参数作图(步骤22)。然后将作图的结果储存在数据库中(步骤24)，并进行处理(步骤26)。然后将作图结果与数据库中的数据进行比较(步骤28 )，从而诊断对象的肿瘤(步骤30 )。
[0120]图3是根据本发明的一些优选实施方案，用于一种示例性图谱处理系统的主要操作步骤的简化流程图。这样的图谱处理系统40包含用于对肿瘤样品的生物化学参数或生物物理参数作图的图谱分析模块42，用于处理作图结果的图谱处理模块44以及用于基于作图结果产生用于饮食组合物之方案的方案生成模块46。
[0121]实施例3
[0122]现参照根据患者肿瘤的AA图谱配制的饮食组合物。图4A是根据本发明的一些优选实施方案的肿瘤样品之示例性氨基酸图谱的绘图描绘。示出了患肺部肿瘤疾病之患者的示例性AA图谱。呈现出了 26种氨基酸的图谱。根据健康对照组对应的AA值将所测量的AA值归一化。因此，所呈现出的图谱示出肿瘤患者与健康患者的AA值比值的差异。根据本发明的某些实施方案，这样的图谱提供了单个肿瘤类型的AA特异性。
[0123]图4B是根据本发明的一些优选实施方案，用于根据图4A之氨基酸图谱配制的饮食组合物的示例性的由计算机生成之图谱的绘图描绘。所述图谱用于配制特定于肿瘤类型的饮食组合物。
[0124]在本发明的范围中，治疗图谱与特定肿瘤的AA图谱或类型由常数修正地负相关或者正相关。例如，如图4A所示，氨基酸3-甲基组氨酸示出相对于健康组(“正常”)AA水平的最高正差异。在图4B所示的治疗图谱中，3-甲基组氨酸的水平最低。另一方面，氨基酸脯氨酸示出相对于正常的最高负差异(图4A中);因此，其在治疗图谱中的水平(图4B中)升高最显著。
[0125]根据本发明的一些实施方案，通过算法或处理系统确定氨基酸或其他经作图之生物分子的治疗单位(treatment unit)。这样的算法或处理系统通过计算健康个体和肿瘤患者所测量的AA值(或其他经作图的生物分子值)之差与健康个体所测量的AA值(或其他经作图的生物分子值)的比值确定治疗单位。
[0126]根据本发明的另一些实施方案，通过与相同个体健康组织的对应图谱数据比较处理肿瘤组织的生物化学图谱数据来确定单个肿瘤的治疗图谱。
[0127]本文强调，不同器官的肿瘤的不同可不仅在于其增殖和转移的能力，而且在于其代谢状态并因此在于其生物化学图谱(例如，其AA图谱)。如图4A至4B所示，对特定肿瘤进行生物化学作图能够得到特定于延迟待处理之特定肿瘤生长的饮食组合物和治疗方案。
[0128]实施例4
[0129]在本发明的一些优选实施方案中，基于癌类型提供了用于乳癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌的AA制剂。根据个性化测试提供了精练的处方。
[0130]SLM:从正常摄入降低至少50%至剥除(参见下表I)的剥除或降低之AA浓度的以下中的一种或更多种:精氨酸(Arg)、谷氨酰胺(GLN)和甲硫氨酸(Met)(对于I期)，以及Met、天冬酰胺(Asn)、苯丙氨酸(Phe)和组氨酸(His)(对于III期)。应剥除来自食物的葡萄糖(参见图5)，并且脂肪摄入应限制于《-3和椰子油(25%)。
[0131]前列腺癌:从正常摄入降低至少50%至剥除(参见下表I)的剥除或降低之AA浓度的以下中的一种或更多种:GLN、甘氨酸(GLY)、色氨酸(TRP)、Arg (对于Glison水平6至7)，以及Leu、His、Trp、Met和Arg (Glison水平8至10)。应限制葡萄糖(参见图5)，并且脂肪摄入应限制于《-3和椰子油(25%)。
[0132]肺癌(小细胞和非小细胞):从IH常摄入降低至少50%至剥除(参见下表I)的剥除或降低之AA浓度的以下中的一种或更多种:His、GLN、Asn和Cys (对于I期)，以及Leu、Met、Cys、Gin、Asn、His和Trp (对于IV期)。应剥除葡萄糖和碳水化合物。
[0133]结肓肠癌:从正常摄入降低至少50%至剥除(参见下表I)的剥除或降低之AA浓度的以下中的一种或更多种:苏氨酸(Thr)、Gly、Met、Cys、Phe、Tyr和Trp (对于I期)，以及Trp、Asn、Val和Met (对于IV期)。应基于个体代谢测试结果指定脂肪和碳水化合物。可添加过量的谷氨酰胺。
[0134]实施例5:基线制剂
[0135]基线制剂是开发制剂剩余部分的基础平台。基线制剂包含基础矿物质、营养物和已知是对癌症患者有益的药物补充物的功能食物。非限制性实例如下(除非另有说明，否则值以毫克为单位):亚油酸(liloneic acid) 3500、硫辛酸600、1-肉毒碱900、维生素D32000、维生素K2 1000、钙500、维生素A 400、硫胺素1900、维生素B2 900、维生素B6 750、维生素B12 20mcg、烟酸lOOOOmcg、叶酸230、泛酸6900、生物素65、胆碱80、镁50、铁9、锌
10、硒 20、猛 500mcg、铜 lOOmcg、碘 65、作为 “mila hispanica L” 的 w 3 10gr、绿茶提取物500、姜黄1000、钥12、钠190、钾300、氯323、磷酸盐400和肌醇40。任选地，还可向制剂中添加牛蒡苷元和白藜芦醇(reservatrol)。
[0136]对于具有改变量氨基酸的基线制剂有三种变化:
[0137]1.富含脂肪一脂肪含量应为21至50克并且包括葵花油、椰子油和亚麻籽油(非氧化的);
[0138]2.富含葡萄糖一来自葡萄糖丰富之水果的葡萄糖来源(无谷氨酰胺)；以及
[0139]3.富含谷氨酰胺。
[0140]根据示于下表I中自1985年的WHO的规定，或者按照美国专利N0.5，242，697中描述的制剂提供基础AA结构。
[0141]表1:每天食物摄入中必需氨基酸的标准浓度[0142]
【权利要求】
1.用于确定用于患肿瘤疾病之患者的饮食方案的方法，所述方法包括以下步骤: (a)提供所述患者的样品； (b)使用生物化学分析仪对所述样品的至少一个生物化学参数作图以得到图谱； (C)鉴定所述图谱的生物活性分子特征； (d)使所述特征和与所述肿瘤之代谢或增殖相关的生物化学途径相关联； (e)确定针对所述患者的特定饮食方案，其中所述饮食方案包含对应于所述图谱之所述特征的至少一种生物活性分子；以及 (f)向所述患者施用治疗有效剂量的所述饮食方案。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述样品选自:肿瘤样品、生物组织、器官样品、血、血清、血浆和尿。
3.用于在对象中诊断肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤: (a)提供所述对象的样品； (b)使用生物化学分析仪或生 物物理分析仪对所述样品的至少一个生物化学参数或至少一个生物物理参数作图以得到图谱； (C)将所述图谱的结果储存在图谱数据库中；以及 (d)通过将所述结果与所述数据库中的图谱数据进行比较来处理所述结果，从而诊断所述肿瘤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述样品选自:肿瘤样品、生物组织、器官样品、血、血清、血浆和尿。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述处理步骤包括计算经作图的健康个体和肿瘤患者的生物分子值的差与健康个体之健康生物分子值之间的比值。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述处理步骤包括将所述样品的生物化学图谱数据与所述对象之健康组织的对应图谱数据进行比较。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述图谱选自:化学敏感性图谱、氨基酸图谱、基因组图谱、剥夺状态图谱、遗传标志物图谱、基因表达图谱、转录组图谱、蛋白质组学图谱、代谢组学图谱、药物基因组图谱、药代动力学图谱、电磁频率图谱、电化学图谱、脂肪酸图谱、碳水化合物图谱、脂质图谱、寡糖图谱、代谢物图谱、化学图谱、有机离子图谱或无机离子图谱、自由基图谱、生物阻抗图谱、电导率图谱、声音分析图谱、生物标志物图谱及其任意组合。
8.用于肿瘤患者的饮食组合物，所述组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除，所述至少一种氨基酸选自:精氨酸(Arg)、谷氨酰胺(Gin)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、苯丙氨酸(Phe)、组氨酸(His)、甘氨酸(Git)、色氨酸(Trp)、亮氨酸(Leu)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、胱氨酸(Cys)、异亮氨酸(Iso)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)和酪氨酸(Tyr)。
9.根据权利要求8所述的饮食组合物，其中所述肿瘤与乳癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除,所述至少一种氨基酸选自:Arg、Gin、Met、Asn、Phe和His。
10.根据权利要求8所述的饮食组合物，其中所述肿瘤与前列腺癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除,所述至少一种氨基酸选自:Gln、Gly、Trp、Arg、Leu、His和Met。
11.根据权利要求8所述的饮食组合物，其中所述肿瘤与肺癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除,所述至少一种氨基酸选自:His、Gin、Asn、Cys> Leu、Met和Trp。
12.根据权利要求8所述的饮食组合物，其中所述肿瘤与结直肠癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除,所述至少一种氨基酸选自:Thr、Gly、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、Asn和Val。
13.根据权利要求8所述的饮食组合物，其中所述肿瘤与头颈癌有关，并且其中所述饮食组合物包含至少一种氨基酸的剥除或氨基酸浓度降低，所述剥除或降低是从正常摄入降低至少50%至剥除,所述至少一种氨基酸选自:Met、Cys> Tyr> Leu和Asp。
14.根据权利要求8所述的饮食组合物，其中所述至少一种分子选自:所述至少一种特征的前体、所述至少一种特征的拮抗剂、所述至少一种特征的抑制剂、与所述至少一种特征有关的生物化学途径中的参与物、所述特征的辅因子、与所述代谢或所述增殖有关的生物化学途径中的参与物、以及肿瘤疾病的生物标志物。
15.根据权利要求8所述的饮食组合物，其中所述生物化学途径选自:改变的基因表达、基因诱变、转移、凋亡、程序性细胞死亡、自噬血管发生、生长因子调节、受体调节、信号转导、细胞增殖、细胞迁移、细胞粘附、细胞扩展、细胞分化、细胞侵袭、组织祖先调节、细胞死亡、老化过程、细胞衰老、癌发生、DNA修复、DNA损伤应答、肿瘤发生、退行性变化、异常蛋白质合成和表达、基因组不稳定性、瘤形成、血栓形成、增生、发育异常、非整倍性、基因组扩增、核大小和形状的变异、异常组织形成、生长信号、永生、有丝分裂、细胞周期调节、稳态、转录、单倍性不足、端粒酶突变、端粒酶突变、氧化应激、缺氧、高催乳素血症DNA甲基化、多态性、异型性、坏死、脑膜炎、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、剥夺状态靶标、自噬及其任意组合。
16.用于肿瘤患者的饮食组合物，所述组合物包含:对应于生物化学肿瘤图谱的至少一种生物活性分子特征的至少一种生物活性分子，其中所述至少一种特征和与所述肿瘤之代谢或增殖有关的至少一种生物化学途径相关联。
17.根据权利要求16所述的饮食组合物，其中在所述肿瘤图谱中所述至少一种特征相对于对应健康组织的健康图谱是降低的、缺乏的或过量的。
18. 根据权利要求16所述的饮食组合物，其中所述至少一种分子的种类和/或剂量与所述至少一种特征正相关或负相关，或者具有由其常数修正的相关性。
19.根据权利要求16所述的饮食组合物，其中所述至少一种分子选自:所述至少一种特征的前体、所述至少一种特征的拮抗剂、所述至少一种特征的抑制剂、与所述至少一种特征有关的生物化学途径中的参与物、所述特征的辅因子、与所述代谢或所述增殖有关的生物化学途径中的参与物、以及肿瘤疾病的生物标志物。
20.根据权利要求16所述的饮食组合物，其中所述分子适于使所述肿瘤中的细胞饥饿，导致信号和/或过程被引发，并且其中所述信号和/或过程包括AKT、HSP、HSP70、自噬和调亡。
21.根据权利要求16所述的饮食组合物，其中所述生物化学途径选自:改变的基因表达、基因诱变、转移、凋亡、程序性细胞死亡、自噬血管发生、生长因子调节、受体调节、信号转导、细胞增殖、细胞迁移、细胞粘附、细胞扩展、细胞分化、细胞侵袭、组织祖先调节、细胞死亡、老化过程、细胞衰老、癌发生、DNA修复、DNA损伤应答、肿瘤发生、退行性变化、异常蛋白质合成和表达、基因组不稳定性、瘤形成、血栓形成、增生、发育异常、非整倍性、基因组扩增、核大小和形状的变异、异常组织形成、生长信号、永生、有丝分裂、细胞周期调节、稳态、转录、单倍性不足、端粒酶突变、端粒酶突变、氧化应激、缺氧、高催乳素血症DNA甲基化、多态性、异型性、坏死、脑膜炎、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、剥夺状态靶标、自噬及其任意组合。
22.根据权利要求21所述的饮食组合物，其中所述改变的基因表达或诱变与选自以下的基因有关:癌基因、肿瘤抑制基因、生长因子基因、血管发生因子基因、受体基因及其任意组合。
23.根据权利要求16所述的饮食组合物，其中所述至少一种分子选自:氨基酸、氨基酸的前体、抗氧化剂、脂肪酸、脂质、蛋白酶、蛋白酶抑制剂、拮抗剂、碳水化合物、寡糖、维生素、营养物、离子、矿物质、微量元素、辅因子、酶、酶抑制剂及其混合物。
24.根据权利要求16所述的饮食组合物，所述组合物还包含:与所述肿瘤之所述氨基酸图谱相关的预定氨基酸含量。
25.根据权利要求24所述的饮食组合物，所述组合物还包含选自以下的至少一种组合物属性:复合碳水化合物、0%脂肪、0%葡萄糖、0%果糖和0%碳水化合物、牛蒡苷元、剥除至少一种氨基酸、剥除至少一种氨基酸前体、剥除参与所述氨基酸合成的至少一种代谢物。
26.根据权 利要求16所述的饮食组合物，所述组合物还包含剥除选自以下的至少一种必需氨基酸:异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸、其前体、参与所述氨基酸合成的代谢物、以及能够分解所述氨基酸的酶。
27.根据权利要求16所述的饮食组合物，所述组合物还包含剥除选自以下的至少一种非必需氨基酸:丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸、其前体和参与所述氨基酸合成的代谢物。
28.根据权利要求16所述的饮食组合物，其中所述肿瘤图谱与选自以下的肿瘤有关:肉瘤、癌、淋巴瘤、骨髓瘤白血病以及中枢神经系统(CNS)的癌症。
29.根据权利要求16所述的饮食组合物，所述组合物适于在与常规抗肿瘤药物或治疗联合施用于所述患者时提供针对抑制肿瘤代谢和/或增殖的协同治疗作用。
30.用于优化和施用用于患肿瘤疾病之患者的饮食治疗的方法，所述方法包括以下步骤: (a)向所述患者施用治疗有效剂量的饮食组合物； (b)使用生物化学分析仪对所述患者肿瘤的氨基酸作图； (C)使用生物分析工具监测所述肿瘤的剥夺状态的指征； (d)检测所述肿瘤的所述剥夺状态；以及 (e)第二阶段施用治疗有效剂量的改良剥夺饮食，其中所述改良剥夺饮食包含所述饮食组合物、与所述肿瘤代谢或增殖有关的生物化学途径中的至少一种参与物、以及至少一种细胞毒性材料。
31.用于处理肿瘤相关图谱数据的系统，所述系统包含: (a)用于进行计算操作的CPU； (b)用于储存数据的记忆模块； (C)用于对肿瘤样品的至少一个生物化学参数或至少一个生物物理参数作图的图谱分析模块； (d)用于处理所述至少一个生物化学参数或所述至少一个生物物理参数的作图结果的图谱处理模块；以及 (e)用于基于所述作图结果的所述处理产生用于饮食组合物之方案的方案产生模块。
32.非暂时性计算机可读介质，其具有包含在所述非暂时性计算机可读介质上的计算机可读代码，所述计算机可读代码包含: (a)用于使用生物化学分析仪或生物物理分析仪接收对象肿瘤样品之至少一个生物化学参数或至少一个生物物理参数的图谱的程序代码； (b)用于将所述图谱的结果储存在图谱数据库中的程序代码；以及 (C)用于通过比较所述结果与所述数据库中的图谱数据来处理所述结果从而诊断所述样品的程序代码。`
【文档编号】G01N33/574GK103688174SQ201280019963
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年2月23日 优先权日:2011年2月23日
【发明者】多里特·阿拉德 申请人:麦多索有限公司