小杂环化合物kartogenin在促进皮肤胶原蛋白表达和皮肤创面愈合中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及小杂环化合物kartogenin在促进皮肤胶原蛋白表达和皮肤创面愈合中的应用。本发明证实kartogenin对成纤维细胞无毒性，可通过激活细胞内smad4/smad5信号通路促进人成纤维细胞II型胶原mRNA的表达和蛋白合成，且不会导致成纤维细胞向肌成纤维细胞分化而引起皮肤纤维化或者瘢痕的产生，动物在体实验证实了kartogenin作用于小鼠皮肤后可以增加皮肤内胶原含量以及促进皮肤创面的愈合。由于kartogenin分子量小且脂溶性高，透皮吸收能力良好，因此该分子可用于制备促进皮肤创面愈合的药物或者面部年轻化注射药物或化妆品，在医疗、整形及化妆品领域具有广阔的应用前景。
【专利说明】小杂环化合物kartogenin在促进皮肤胶原蛋白表达和皮肤创面愈合中的应用
[0001]【【技术领域】】
本发明涉及小杂环化合物kartogenin的一种新的医药用途,具体地说,涉及小杂环化合物kartogenin在促进皮肤胶原蛋白表达和皮肤创面愈合中的应用。
[0002] 【【背景技术】】
胶原是皮肤真皮层细胞外基质的主要成分。胶原及其他细胞外基质的降解减少是皮肤衰老的主要原因之一。胶原或者其他细胞外基质如透明质酸的注射填充，作为一种美容治疗方法，自从上世纪70年代以来被广泛地接受，据美国整形外科协会统计，注射填充术成为目前最受欢迎的美容手术。但是这种胶原或者透明质酸注射填充不仅需要到专业的医疗机构进行，要求较高的技术，而且这种细胞外基质成分容易降解，需要每半年到一年重复注射来维持效果，费用昂贵。同时，因为胶原是大分子蛋白，注射到体内可能导致机体的免疫反应，从而导致肉芽肿或者慢性炎症反应的发生。注射的胶原有多种来源，目前市场上有人来源和牛来源的不同规格的产品。而牛来源的胶原更有引起人机体过敏反应以及其他严重牛来源性疾病如疯牛病感染的可能。除了注射填充术，目前应用的补充细胞外基质的另一种方法是自体成纤维细胞移植。成纤维细胞是产生真皮层胶原的主要来源细胞。但是自体成纤维细胞移植技术要求比胶原注射填充更严格，同时经过体外扩增培养的成纤维细胞有导致肿瘤形成的危险。
[0003]目前在美容产品市场中，植物来源的化合物被广泛地使用。然而，化妆美容产品中所含的绝大部的天然化合物所起的美容效果都是基于其具有的抗氧化的作用，几乎很少能直接刺激皮肤胶原的合成，因此其美容、抗皮肤衰老的效果微弱。近年来文献研究只发现了2种能刺激成纤维细胞胶原合成的物质。一种是人参阜苷Ginsenoside Rbl,是高丽参中的主要成分之一，人参皂苷被发现可以诱导人皮肤成纤维细胞表达I型胶原。另一种是层粘连蛋白YIGSR多肽，也能提高人成纤维细胞胶原的合成。但是这2种文献报道的都是高分子量的化合物(分子量均超过1000)，YIGSR是多肽类，结构不稳定易降解，两者都不能穿透表皮屏障到达真皮层作用于成纤维细胞而发挥作用。因此我们需要寻找一种分子量小的脂溶性的分子，可以直接穿透表皮屏障而作用于真皮层成纤维细胞，促进胶原的表达合成。
[0004]近年来一种新的药物筛选方法一通过以细胞表型改变或者信号通路为靶标的高通量无选择偏见的对分子库进行的筛选方法一发现了很多新型的可以直接作用于成体细胞的分子，例如特异性抑制肿瘤的信号传导通路，或者成体干细胞的维持。2012年Science杂志(Johnson, K., et al.(2012).A stem cell-based approach to cartilagerepair.Science 336, 717-721.)报道发现一个全新的小杂环化合物 kartogenin (KGN)可以作用于人体的间充质干细胞，并用于骨关节炎的治疗，开辟了干细胞修复治疗疾病的新方向。但是目前关于该化合物在促进皮肤胶原蛋白表达和皮肤创面愈合中的用途还未见报道。
[0005]【
【发明内容】
】
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供小杂环化合物kartogenin的一种新用途。
[0006]为实现上述目的，本发明采取的技术方案是:
小杂环化合物kartogenin的用途,所述的小杂环化合物kartogenin结构式如下:
【权利要求】
1.小杂环化合物kartogenin的用途,所述的小杂环化合物kartogenin结构式如下:
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的胶原蛋白是II型胶原蛋白。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的细胞是成纤维细胞。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的成纤维细胞是正常成纤维细胞。
5.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述的小杂环化合物kartogenin还用于: a)促进smad5信号蛋白磷酸化；或 b)促进smad5和smad4信号蛋白进入细胞核；或 c)促进Collagen II mRNA 表达。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的试剂是药物或化妆品。
7.小杂环化合物kartogenin的用途,所述的小杂环化合物kartogenin结构式如下:
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的试剂是药物或化妆品。
【文档编号】A61P17/02GK103860536SQ201410057736
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年2月20日 优先权日:2014年2月20日
【发明者】汪景, 李青峰 申请人:上海交通大学医学院附属第九人民医院