用于治疗蠕形螨属感染的组合物和方法

用于治疗蠕形螨属感染的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗蠕形螨属感染的组合物和方法。本发明阐述含有约0.2％至约20％茶树油的组合物。一些组合物呈溶液、悬浮液、喷雾剂、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、清洁剂(包括洗发剂和肥皂)、乳霜或软膏形式。本发明还阐述用于治疗眼部蠕形螨属(Demodex)感染和相关病状的组合物和使用所述组合物进行治疗的方法。
【专利说明】用于治疗蠕形螨属感染的组合物和方法
[0001]本申请是申请日为2008年8月28日，申请号为20〇880105003.4,发明名称为"用 于治疗懦形螨属感染的组合物和方法，，的申请的分案申请。
[0002] 相关_谙宰吞V僉考
[_3]本申请案主张2007年8月29日申请的美国非临时专利申请案第U/846, 961号 的权利。

【技术领域】
[0004] 主发明涉及用干治疗蠕形臟属感染的纟目合物和方法n

【背景技术】
[0005]蠕形螨属螨虫（属于蜘蛛纲（Arachnid)和螨目（Acarina))是通常感染皮肤毛 囊皮脂腺单位的微观体外寄生虫。在宽范围的所报导物种中，至少毛囊蠕形螨（Dem〇dex folliculorum)(D_f〇lliculorum)和皮脂蠕形蜗（Demodex brevis) (D. brevis)已在人类 体表上发现。两种蠕形螨属物种通常共存且偏向聚集于相同脸、颊、前额、鼻和外耳道皮肤 区域，其中活性皮脂分泌物有利于其栖息和繁殖。成年蠕形螨属螨虫最终在为期 14天至18 天的生命周期后死亡，且其扩增取决于成年螨虫的成功交配。交配发生在毛囊开口处（在 皮肤表面附近）。然后，受孕雌虫移动至皮脂腺产卵，此产生幼虫和随后第一若虫。第一若 虫被带到毛囊开口处并产生第二若虫，其螺动至皮肤表面上并重新进入毛囊成为成虫。因 此，在生命周期期间，如果成年蠕形螨属能够成功交配并产生下一代，则宿主的感染程度会 增加。
[0006] 蠕形螨属感染在健康儿童中不存在，其以年龄依赖性方式增加，且发现在老年人 皮肤中大概为100%，除非采取根除措施。不健康皮肤中的蠕形螨属感染流行率比正常皮肤 中高。所述螨虫滋生与眼睑炎（眼睑炎症）和其它与炎症有关的结膜和角膜异常有联系。 眼睑炎以溃疡性（葡萄球菌（staph))或非溃疡性（皮脂溢）形式、或二者组合形式发生。 患有由眼部蠕形螨属感染引起的眼睑炎的患者通常具有诸多症状，例如异物感、发红和瘙 痒。眼睑中的不受控眼部蠕形螨属感染可能引起睫毛方向错误（倒睫症）；睑板腺功能障 碍，导致脂质泪液不足型干眼；结膜炎症（结膜炎）和损害视力的角膜异常。所述症状可能 会变得很严重，以致于患者可能需要手术来减轻。
[0007] 酒渣鼻是慢性皮肤病学疾病，其侵袭皮肤、（通常）脸和（有时）眼睛。炎症性酒 渣鼻导致皮肤持久发红并在皮肤上生成称为丘疹的粉色肿块、和脓疱。还可能发生眼睛炎 症，症状通常包括对光敏感、视力模糊或在其它方面受损、发红、干燥、瘙痒、灼烧、流泪和感 觉眼睛中有砂粒和沙子。眼睛炎症在酒渣鼻晚期阶段更为明显，此时皮肤变厚且变成深红 色。当前治疗包括诸如四环素（tetracycline)或多西环素（doxycycline)等口服抗生素。 如果发生眼睑感染，医生可建议用经稀释婴儿洗发剂擦洗眼睑。如果严重感染，则可开列类 固醇滴眼剂。
[0008] 痤疮包括寻常痤疮和红斑痤疮，是难以治疗的又一慢性皮肤病学病状。用于治疗 痤疮的非处方产品包括过氧苯甲酰和碱式氯化铝/硫黄，其可有助于减轻（但不能治愈） 痤疮。处方治疗包括抗生素、类视黄醇和某些激素丸剂，其可改善痤疮，但可能具有严重不 利影响。
[0009]蠕形螨属也可能感染哺乳动物类四足动物，尤其家畜（尤其狗），引起蠕形螨性 兽疥癣。蠕形螨属螨虫穴居于动物毛囊和皮脂腺中，通常导致严重皮炎、感染和不适。蠕 形螨性兽疥癣（尤其在狗中）对于兽医来说是难以解决的临床问题，这是因为其可能涉及 动物脸部和（在一些情况下）整个动物身体。现有治疗较为昂贵且不一定有效，导致受侵 袭动物有时被无痛致死。穴居型寄生性疥螨属（Sarcoptes)螨虫（导致疥疮）和皮螨属 (Chorioptes)螨虫也可能引起兽疥癣。姬螯螨属（cheyletiella)螨虫会引起称为"会走 的鳞屑"的病状。在猫中，耳螨性兽疥癣是难以治疗的穴居型螨虫感染。


【发明内容】

[0010] 本发明阐述含有约0· 2%至约20%茶树油的组合物。在一些实施例中，所述组合 物呈溶液、悬浮液、喷雾剂、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、清洁剂（包括洗发剂和肥皂）、乳 霜或软膏形式。在一些实施例中，所述组合物呈软膏形式。本发明还阐述用于治疗眼部蠕 形螨属感染和相关病状的组合物和方法。
[0011] 在一个方面中是皮肤病或眼用组合物，其包含约〇. 2%至约20% w/w茶树油、约 3. 0%至约15% w/w茶树油、约4%至约10% w/w茶树油或约5%茶树油和皮肤病学和/或 眼科学上可接受的基质。在一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质是软膏 基质。在一些实施例中，所述组合物实质上不含复合碳水化合物作为额外活性成份。在其 它实施例中，所述组合物实质上不含其它草药或植物提取物、酊剂、制剂或精油作为额外活 性成份。在其它实施例中，所述组合物实质上不含碳酸盐作为额外活性成份。在其它实施 例中，唯一活性成份是茶树油、或至少一种茶树油组份（本文所述）、或其组合。
[0012] 在其它实施例中，所述组合物实质上不含对眼睛有刺激或有害的药剂。在其它实 施例中，所述组合物适于治疗蠕形螨属感染。
[0013] 在另一方面中是用于减轻眼部瘙痒、眼睛发红、眼睛酸痛、眼部炎症或视力模糊的 皮肤病或眼用组合物，其中所述组合物包含约0. 2%至约20% w/w茶树油、约3. 0%至约 15% w/w茶树油、约4%至约10% w/w茶树油或约5%茶树油和皮肤病学和/或眼科学上可 接受的基质。在一些实施例中，眼科学上可接受的基质包括额外无治疗活性（g卩，惰性）的 油，包括（仅作为实例）矿物油或花生油。
[0014]在另一方面中是用于治疗蠕形螨属感染（或用于减轻所述病状所伴随的症状） 的皮肤病或眼用组合物，其中所述皮肤病或眼用组合物包含约5%至约100% w/w萜品 烯-4-醇和眼科学或皮肤病学上可接受的基质。在一些实施例中，所述组合物包含约 至约100% w/wa -萜品醇。在一些实施例中，所述组合物包含约四％至约1〇〇% w/w硝品 油烯。在一些实施例中，所述组合物包含约50%至约100% W/WY-萜品烯。在一些实施例 中，所述组合物包含约10 %至约100% w/wl，8桉树脑。在一些实施例中，所述组合物包含 约25%至约100% w/w a -萜品烯。在一些实施例中，所述组合物包含约25%至约1〇〇% w/ w柠檬烯。在一些实施例中，所述组合物包含至少两种上述茶树油组份的组合。
[0015] 在一些实施例中，所述组合物包含足以在30分钟内杀死蠕形螨属螨虫的量的萜 品烯-4-醇、α-萜品醇、萜品油烯、γ-萜品烯、1，8桉树脑、α -萜品烯、柠檬稀或其任一 组合和眼科学或皮肤病学上可接受的基质。在一些实施例中，眼科学或皮肤病学上可接受 的基质是软膏基质。在一些实施例中，所述组合物适于治疗蠕形螨属感染。
[0016]在另一方面中是用于减轻眼部瘙痒、眼睛发红、眼睛酸痛、眼部炎症或视力模糊的 皮肤病或眼用组合物，其中所述皮肤病或眼用组合物包含眼科学或皮肤病学上可接受的基 质和约5%至约100% w/w萜品烯-4-醇。在一些实施例中，所述组合物包含约10%至约 100% w/wa -萜品醇。在一些实施例中，所述组合物包含约25%至约1〇〇% w/w萜品油烯。 在一些实施例中，所述组合物包含约5〇%至约100% w/wy-萜品烯。在一些实施例中，所 述组合物包含约10 %至约100% w/wl，8桉树脑。在一些实施例中，所述组合物包含约25 % 至约100% w/w a -萜品烯。在一些实施例中，所述组合物包含约25%至约1〇〇% w/w柠檬 烯。在一些实施例中，眼科学或皮肤病学上可接受的基质是软膏基质。
[0017] 在另一方面中是用于治疗眼部蠕形螨属感染或蠕形螨属诱发的眼睑炎（或用于 减轻所述病状所伴随的症状）的方法，其中所述方法包括：将包含约0.2%至约20% w/w茶 树油和眼科学上可接受的基质（例如，软膏基质）的眼用组合物施用至有需要个体的眼睑 区域；将组合物按摩至眼睑边缘和睫毛根部区域上；和重复所述施用和按摩步骤。在一些 实施例中，所治疗个体显示眼部瘙痒、蠕形螨属计数、异物感、睫毛方向错误、睫毛脱落、千 目艮、发红、对光敏感或其任一组合的改善。在一些实施例中，所述方法包含施用包含约5% w/w茶树油的眼用组合物。在一些实施例中，抗炎、常用抗微生物抗生素或抗过敏疗法难以 治愈待治疗个体的眼部蠕形螨属感染或蠕形螨属诱发的眼睑炎。在一些实施例中，所述方 法还包括在施用上述组合物之前或之后用茶树油溶液或悬浮液擦洗眼睑边缘和睫毛。在一 些实施例中，茶树油溶液是茶树油洗发剂。
[0018] 在又一方面中是用于治疗有需要的个体眼部蠕形螨属感染或蠕形螨属诱发的眼 睑炎的方法，其中所述方法包括：将包含约5%至约100% w/w萜品烯-4-醇和眼科学上可 接受的基质（例如，软膏基质）的眼用组合物施用至眼睑区域；将眼用组合物按摩至眼睑 边缘和睫毛根部区域上；和重复所述施用和按摩步骤，直至足以将蠕形螨属移出睫毛囊，以 降低蠕形螨属交配、降低蠕形螨属存在或降低蠕形螨属再次感染。在一些实施例中，所述 组合物包含约5%至约50% w/w萜品烯-4-醇。在一些实施例中，所述组合物包含约10% 至约100% w/w a -萜品醇。在一些实施例中，所述组合物包含约25%至约100% w/w萜品 油烯。在一些实施例中，所述组合物包含约50%至约100% w/w γ-萜品烯。在一些实施例 中，所述组合物包含约10%至约100% w/wl，8桉树脑。在一些实施例中，所述组合物包含 约25 %至约100 % w/w a -萜品烯。在一些实施例中，所述组合物包含约25 %至约100 % w/ w柠檬烯。在一些实施例中，所述组合物包含足以在30分钟内杀死蠕形螨属螨虫的量的萜 品烯-4-醇、a -萜品醇、胳品油摇、Y -萜品烯、1，8桉树脑、a -萜品烯、梓檬烯或其任一 组合。在一些实施例中，抗炎、抗微生物或抗过敏疗法难以治愈待治疗个体的眼部蠕形螨属 感染或蠕形螨属诱发的眼睑炎。在一些实施例中，所述方法还包括用茶树油溶液或悬浮液 (例如，茶树油洗发剂）擦洗眼睑边缘和睫毛根部区域。
[0019] 在又一方面中是制品，其中所述制品包括分配器；软膏，其包含约〇. 2%至约20% w/w茶树油和医药上可接受的软膏基质；和使用说明书，其包含以下步骤：将软膏施用至受 侵袭区域，将软膏按摩至受侵袭区域上并重复所述施用和按摩步骤，直至足以将蠕形螨属 移出受侵袭区域，以降低蠕形螨属计数或降低蠕形螨属再次感染。在一些实施例中，软膏包 含约5% w/w茶树油。
[0020] 在再一方面中是用于治疗有需要的个体蠕形螨属诱发的酒渣鼻、痤疮和睑板腺功 能障碍的方法，其中所述方法包括：将包含约〇· 2%至约20% w/w茶树油和皮肤病学和/或 眼科学上可接受的基质的皮肤病或眼用组合物施用至受侵袭区域；将组合物按摩至受侵袭 区域上；和重复所述施用和按摩步骤，直至足以显示病症改善。在一些实施例中，皮肤病学 和/或眼科学上可接受的基质是软膏基质。在一些实施例中，所述方法还包括用茶树油溶 液或悬浮液（例如，茶树油洗发剂）擦洗受侵袭区域。
[0021] 在又一方面中是用于治疗有需要的患者蠕形螨属诱发的酒渣鼻、痤疮和睑板腺功 能障碍的方法，其中所述方法包括：将包含约5%至约100% w/w萜品烯-4-醇和皮肤病学 和/或眼科学上可接受的基质的皮肤病或眼用组合物施用至眼睑区域；将组合物按摩至受 侵袭区域上；和重复所述施用和按摩步骤，直至足以显示病症改善。在一些实施例中，所述 组合物包含约10 %至约100% w/w α -萜品醇。在一些实施例中，所述组合物包含约25% 至约100% w/w萜品油烯。在一些实施例中，所述组合物包含约50%至约100% w/w 萜 品烯。在一些实施例中，所述组合物包含约至约1〇〇% w/wl，8桉树脑。在一些实施例 中，所述组合物包含约25 %至约100% w/w α -萜品烯。在一些实施例中，所述组合物包含 约25 %至约100 % w/w柠檬烯。在一些实施例中，所述组合物包含足以在30分钟内杀死蠕 形螨属螨虫的量的萜品烯-4-醇、α-萜品醇、萜品油烯、γ-萜品烯、1，8桉树脑、α-萜品 烯、柠檬烯或其任一组合。在一些实施例中，眼科学或皮肤病学上可接受的基质是软膏基 质。在一些实施例中，所述方法进一步包括用茶树油溶液或悬浮液（例如，茶树油洗发剂） 擦洗受侵袭区域。
[0022] 在另一方面中是用于治疗有需要的哺乳动物疥螨性兽疥癣、蠕形螨性兽疥癣、 皮螨性兽疥癣、耳螨性兽疥癣或姬螯螨属螨虫感染的方法，其中所述方法包括：将包含约 0. 2%至约20% w/w茶树油和医药上可接受的软膏基质的软膏施用至受侵袭区域，并将软 膏按摩至受侵袭区域上。
[0023] 在再一方面中是用于治疗有需要的哺乳动物疥螨性兽疥癣、蠕形螨性兽疥癣、皮 螨性兽疥癣、耳螨性兽疥癣或姬螯螨属螨虫感染的方法，其包含：将包含约 5%至100% 萜品烯-4-醇和医药上可接受的软膏基质的软膏施用至受侵袭区域，并将软膏按摩至受侵 袭区域上。在一些实施例中，所述组合物包含约 1〇%至约1〇0% w/wa_廠品醇。在一些实 施例中，所述组合物包含约25 %至约100 % w/w萜品油烯。在一些实施例中，所述组合物包 含约50%至约100% w/w γ-萜品烯。在一些实施例中，所述组合物包含约1〇%至约 w/wl，8桉树脑。在一些实施例中，所述组合物包含约25 %至约1〇〇 % w/w a-萜品烯。在一 些实施例中，所述组合物包含约25%至约1〇〇% w/w梓檬烯。

【专利附图】

【附图说明】
[0024] 图1是显示在用含有5% (w/w)茶树油软膏的软膏治疗之前和之后蠕形螨病患者 的眼部瘙痒分级的例示性条形图。
[0025] 图2是显示在用含有5% (w/w)茶树油软膏的软膏治疗之前和之后蠕形螨病患者 的症状发生率的例示性条形图。

【具体实施方式】
[0026] 随附权利要求书尤其指出本文所述特征。通过参照以下阐述例示性实施例（其中 利用本文所述原理）的详细说明可更好地理解本揭示内容的特征和优点。
[0027] 本发明揭示用于治疗蠕形螨属感染（包括眼部蠕形螨属感染）、蠕形螨属诱发的 眼睑炎、酒渣鼻、痤疮、睑板腺功能障碍、兽疥癣、姬螯螨属螨虫感染和相关病状的蠕形螨组 合物和方法。
[0028] 蠕形螨属感染通常使用全身和局部投予杀寄生虫药来治疗。例如，通过每天使用 经稀释洗发剂擦洗眼睑边缘（单独或与施用至眼睫毛底部的氧化汞软膏、甲硝唑凝胶或毛 果芸香碱凝胶组合）来治疗眼部蠕形螨属感染。遗憾的是，所述治疗通常不能根除此寄生 虫，且因此持续感染。
[0029]因此，本发明阐述用于治疗上述病状的新颖方法。不欲受限于理论，我们认为，本 文所述组合物促使蠕形螨属螨虫移离治疗区域（例如，眼睑表面）、抑制螨虫繁殖、杀死螨 虫、预防周围区域再次感染或提供任一上述效果的组合，此使得所述组合物可用于治疗蠕 形螨属螨虫感染和相关病状。
[0030] 使用本文所述组合物和方法来治疗病状，所述病状包括（但不限于）蠕形螨属感 染（例如，眼部蠕形螨属感染）、蠕形螨属诱发的眼睑炎、酒渣鼻、痤疮、睑板腺功能障碍、慢 性结膜炎、过敏性结膜炎、倒睫症、疥螨性兽疥癣、蠕形螨性兽疥癣、皮螨性兽疥癣、耳螨性 兽疥癣或姬螯螨属螨虫感染。眼部蠕形螨属感染会伴随诸多症状，包括（例如）瘙痒、异物 感、睫毛脱落、睫毛方向错误、发红、对光敏感或所述症状的任一组合。
[0031] 本文所述组合物可防治的蠕形螨属物种包括（但不限于）毛囊蠕形螨、皮脂蠕形 螨、犬懦形螨（0_〇&]^3)、0.831：〇丨、牛螺形螨?.1：〇￥丨8)、马蠕形螨（0.69111)、绵羊懦形螨 (D.ovis)、猫懦形螨（D.cati)、猪懦形螨（D. phyloides)和山羊蠕形蜗（D. caprae)。可使 用本文所述组合物和方法来治疗任一哺乳动物个体，包括例如人类、狗、猫、马、母牛、绵羊 或猪。
[0032] 鉬合物
[0033] 在一个实施例中，本文所述药剂是局部投予，且调配至多种可局部投予的包含活 性成份和皮肤病学上可接受的基质和/或眼科学上可接受的基质的组合物中。所述组合物 任选地调配成（例如）溶液、悬浮液、喷雾剂、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、洗发剂、乳霜或 软膏。在一个实施例中，所述组合物呈软膏形式，将其施用于哺乳动物（包括人类）的眼睛 中或眼睛周围。照此，所述组合物实质上不含可能使眼睛不舒适、对眼睛有刺激或在其它方 面有害的药剂。所述药剂包括某些复合碳水化合物、其它草药或植物提取物、酊剂、制剂或 精油、或碳酸盐。在一些实施例中，所述组合物中的唯一活性成份是茶树油或本文所述茶树 油组份。
[0034]所述组合物的活性成份包括茶树油和/或茶树油中所发现成份的任一组合（参见 本文）。
[0035] 本文所用的"茶树油"（即，100%茶树油）包含表1中所列示的一系列组份。
[0036] 表 1
[0037] 茶树油（ΤΤ0)组份
[0038] 成儋齡_-围 (%) 1. ft晶爝-4-醇 >30 2. γ·品齡 10-28 3. 1,8 _櫞臚 0-13 4. α-藉品：録 5-13 5. ρ-伞花烃 〇.f-12 6. α-萜品淳 1.5-8 7. δ-杜必希 s. muMi _麗-7
[0039] 良_叭始 0.^6.5 10. a-：m 1-(1 :.11.临品;.由'Pii U5 12. 朽:懞浠 0-5-4 13. 桧烯 ΜΛ- 3.5 .14.藍桉醇 痕董-3 15.绿花白千醇 fl*-u
[0040] 本文所用的"皮肤病学上可接受的基质"是指一或多种非洗涤剂型赋形剂，当施用 至皮肤时其不会刺激皮肤、引起皮肤炎症、疼痛或对皮肤造成其它伤害。
[0041] 本文所用的"眼科学上可接受的基质"是指一或多种非洗涤剂型赋形剂，当施用于 眼睛的眼睑和睫毛区域上时其不会刺激或在其它方面伤害眼睛表面。
[0042] 在一些实施例中，组合物含有皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质和约〇. 2% 至约20% (w/w)茶树油，例如，约3%至约15%、约4%至约1〇%、约5%、或介于约〇. 2% 至约20%间的任一其它百分比^/\￥)的茶树油，例如，〇.2〇%、〇.22%、0.30%、〇.40%、 〇. 50%、0.60%、0_80%、1_0%、1_2%、1.4%、1.6%、1.8%、2. 0%、2.2%、2.4%、 2.6%、 2·8 %、3·0 %、3·2 %、3·4 %、3·6 %、3·8 %、4·0 %、4. 2 %、4·7 %、5. 2 %、5·7 %、6 2 y 6·7%'7.2%、7.7%、8·2%、8·7%、9.2%、9·5%、10·〇%、ι〇·5%、ιι 2%、ιι 5% i2 12· 4%、12. 9%、13· 3%、13· 5%、13. 7%、14· 0%、14· 5%、?5· 〇%、i5. 5%、?6· 〇%、?6· 6% 17·0%、17.4%'18·0%、18.5%、18.8%、19·0%、19·2%、?9.4%、?9 5%、19 6% 19 7^ 19. 8%、19·9%或 20%茶树油（w/w)。
[0043]在一些实施例中，组合物包含皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质和约至 约100% (w/w)萜品稀_4-醇，例如，约5%至约5〇%、约至约丨5%、约 1〇%、或介于约 5%至约1〇〇% (w/w)硝品烯-4-醇间的任一其它百分比（_)的猫品稀+醇。 、
[0044]在一些实施例中，组合物包含皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质和约1〇%牵 约100% (w/W) α-萜品醇，例如，约20%至约60%、约45。乂荃的的⑶。/治人丫 10%至约100% (w/w) α-萜品醇间的任一其它百分比（w/w)的a_j^品醇 [0_在-些实施例中，组合物包含皮肤病学和/或眼科学上可接受^基 约UK)% (w/V)萜品油烯，例如，约50%至约100%、约90%至约100%、或介于约^% g 100% (w/w)萜品油烯间的任一其它百分比（W/V)的萜品油'席 ^ 0
[祕]在-些实删中，组合物包含鎌病学和/或眼科学;：可接受的基质和约5〇%至 约loo% (W/W) γ-廠品稀，例如，约9〇%至约1〇〇%、或介于约1〇%至约i嶋（ 品烯间的任一其它百分比（w/w)的萜品烯。
[0047]在一些实施例中，组合物包含皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质和约10%至 约100% (w/w)l，8桉树脑，例如，约50%至约100%、约9〇%至约1〇〇%、或介于约 1〇%至 约100% (w/w)l，8桉树脑间的任一其它百分比（w/w)的1，8按树脑。
[0048]在一些实施例中，组合物包含皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质和约25%至 约100% (w/w) a -廠品稀，例如，约50%至约100%、约90%至约1〇〇%、或介于约至 约100% (w/w) a-紹品炼间的任一其它百分比（w/w)的a -猫品丈希。
[0049]在一些实施例中，组合物包含皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质和约5〇%至 约100% (w/w)梓檬痛，例如，约90%至约100%、或介于约10%至约1〇〇% (w^w)杆檬燦间 的任一其它百分比（w/w)的梓檬稀。
[0050]在一些实施例中，组合物包含皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质和足以在3〇 分钟内杀死蠕形螨属螨虫的量的萜品烯-4-醇、a-萜品醇、萜品油烯、γ -萜品稀1 8桉 树脑、a -萜品烯、柠檬烯或其任一组合。 I
[0051]在一些实施例中，所述组合物实质上不含复合碳水化合物。复合碳水化合物包括 (例如）寡糖和诸如葡糖胺聚糖等多糖。葡糖胺聚糖的实例包括透明质酸、硫酸软骨素、硫 酸肝素、肝素、硫酸角质素和硫酸皮肤素。 Μ'
[0052]在一些实施例中，所述组合物实质上不含其它草药或植物提取物、酊剂、制剂或 精油。植物提取物、酊剂或制剂包括（例如）获自含丹宁酸植物或含生物碱植物者。草 药提取物、酊剂或制剂包括（例如）获自车前属（Plantago)、金丝桃属 （Hypericum)、紫 锥花属（Echinacea)、野靛草（Baptisia)、金盏花属（Calendula)、没药（Myrrah)、商陆属 (Phytolacca)、鼠尾草属（Salvia)、黄雏菊属（Coneflower)、拉坦尼属（Krameria)、铁杉属 (Tsuga)、迷迭香（Rosmarinus)、苏合香（Styrax)、当归属（Angelica)、拉坦尼属、锦葵属 (Mallow)、蜂胶或鼠尾草（Sage)者。精油包括（例如）肉桂油、白千层油、香茅油、桉叶油、 小茴香油、老鹤草油、桂竹香油（girofle oil)、熏衣草油、柠檬油、荷兰薄荷油、桃金娘油、 牛至油、松油、迷迭香油、风轮菜油（sarriette oil)或百里香油。草药或植物提取物、和剂、 制剂或精油包括天然制备的物质和合成产生的物质。 '
[0053]在一些实施例中，所述组合物实质上不含碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸氢盐和碳酸 氢钠。
[0054]在一些实施例中，所述组合物实质上不含对眼睛有刺激或有害的药剂。
[0055] 在一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括医药上可接受的软 膏基质。适宜软膏基质的实例包括（但不限于）油质软膏基质，例如矿脂（例如，液体矿脂 或白矿脂）、液体石赌和聚乙稀的复合软脅基质（plastibase)、硬石蜡、白软石蜡、黄软石 蜡、液体石蜡、乳化蜡、微晶蜡、白蜂蜡、黄蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡（羊毛脂）、矿物油、橄 榄油、纯净羊毛脂、无水羊毛脂和水溶性软膏基质，例如聚乙二醇（例如，聚乙二醇400或聚 乙二醇3350)、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯或其任一组合。
[0056]在一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括一或多种聚合物作 为悬浮剂。有用聚合物包括（但不限于）水溶性聚合物，例如纤维素聚合物（例如，羟丙基 甲基纤维素）；和水不溶性聚合物，例如交联含羧基聚合物。皮肤病学和/或眼科学上可接 受的基质任选地沿包括皮肤病学和/或眼科学上可接受的粘膜粘着性聚合物，例如，羧甲 基纤维素、聚羧乙稀制剂（carbomer)(丙烯酸聚合物）、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚丙烯酰 胺、聚卡波非（polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠或葡聚糖。
[0057]在一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括一或多种增粘剂。 适宜增粘剂的实例包括（但不限于）甲基纤维素、黄原胶、黄蓍胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 ；^羧乙細制剂、聚乙j；布醇、澡酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶或其组合。 [00 58]在一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括一或多种皮肤病学 和/或眼科学上可接受的pH调节剂或缓冲剂，包括（但不限于）酸，例如乙酸、硼酸、柠 ^酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和 三-轻基甲基氨基甲烷；和缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所述酸、碱 和缓冲剂以将组合物pH值维持在皮肤病学和/或眼科学上可接受的范围内所需要的量包 括在内。
[0059]在一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括一或多种使组合物 渗透压巧于皮肤病学和/或眼科学上可接受的范围内所需要的量的皮肤病学和/或眼科学 上可接受的盐。所述盐包括（但不限于）具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏 血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；具体盐 包括（例如）氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0060]在一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括一或多种皮肤病学 和/或眼科学上可接受的防腐剂以抑制微生物活性。适宜防腐剂包括（但不限于）含汞物 质，例如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵、十六烷基三 甲基溴化铵和西批氯铵（cetylpyridinium chloride)。
[0061]在又一些实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括一或多种皮肤病 学和/或眼科学上可接受的表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。适宜非离子型 表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯（60)氢化蓖麻油；和聚 氧乙炼焼基醚和烧基苯基II，例如，辛苯聚醇（octoxynol) 10、辛苯聚醇40。
[0062]在再一些其它实施例中，皮肤病学和/或眼科学上可接受的基质包括一或多种抗 氧化剂以视需要增强化学稳定性。适宜抗氧化剂包括（仅作为实例）丁羟甲苯（BHT)、抗坏 血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，抗氧化剂视需要增强化学稳 定性。
[0063]调配物技术的细节可参见最新版的雷明顿医药科学（Remington ' s Pharmaceutical Sciences)(迈克出版公司（Maack Publishing Co.)，伊斯顿（Easton)，宾 夕法尼亚州（PA))。
[0064]用于测定任一本文所述组合物中的具体化学组份和其副产物（例如，降解产物） 的存在和量的方法包括（例如）基于由澳大利亚标准方法（Australian Standard Method) 所产生的工业标准（作为2782-1997) "白千层属油，萜品烯-4-醇型（茶树油）（Oil of Melaleuca，terpinen-4_〇1 type(Tree Tea Oil))"并遵循GLP设置使用气相色谱（GC-FID) 和气相色谱-质谱的分析方法。参见，例如，布罗非（Brophy)等人（1989)，农业与食品化学 期刊（J Agric Food Chem)，37 :1330-1335 ;和蒙戴罗（Mondello)等人（2006)，BMC传染病 (BMC Infect Dis)，6:158。
[0065] 所述组合物的毒性和治疗功效任选地通过标准医药程序于细胞培养物或实验动 物中例如按照毒物学测试的ISO 10993_1标准并按照GLP(优良实验室规范）规章制度进 行测定。
[0066] 例如，利用细胞培养分析通过使用活体外经分离细胞来评估物质的生物相容性。 所述技术可用于评价物质和化学品的毒性或刺激潜力，并提供在活体内测试之前筛选物质 的极佳方式。具体来说，任选地对本文所述化合物的一系列稀释物实施MEM洗脱分析。将 各化合物稀释物添加至L-929细胞单层上，并随后进行培育。然后，用显微镜检查细胞的畸 形、变性和裂解情况，并对测试化合物的细胞病变效应进行评分。
[0067] 在另一实例中，设计眼部刺激测试以测定长达72小时内溶液对兔子眼睛的眼部 刺激和毒性。通常，在研究中使用3只具有临床正常眼睛的兔子。每天检查兔子的眼睛并利 用德来塞系统（Draize system)进行评分。在治疗之前和第1、24、48和72小时，也用检眼 镜检查每只兔子的眼睛，并利用麦克唐纳-莎达克方法（McDonald-Shadduck method)(裂 隙灯和荧光素染色）对眼部刺激进行评分。
[0068] 治疗方法
[0069] 本文所述组合物可用以制造用于治疗任一上述病状（例如，眼部蠕形螨属感染、 酒渣鼻、睑板腺功能障碍、蠕形螨性兽疥癣等）的药剂。
[0070] 在一些实施例中，当待治疗病状是眼部蠕形螨属感染、蠕形螨属诱发的眼睑炎或 相关病状时，本文所述组合物（例如，皮肤病学或眼科学上可接受的软膏）是通过以下来 局部投予（例如，自投予）：轻柔施用至个体皮肤，或者，如果治疗眼部病状，则施用至眼睑 边缘、皮肤和/或睫毛根部；任选地随后按摩眼睑边缘和皮肤，例如，自一端至另一端；并进 一步任选地重复所述施用和/或按摩步骤，直至足以将蠕形螨属移出睫毛囊，以降低蠕形 螨属交配、降低蠕形螨属存在或降低蠕形螨属再次感染。在一些实施例中，将过量组合物 保留在眼睑区域上，直至下一次治疗。在其它实施例中，在按摩后将过量组合物擦去或洗 掉。在一些实施例中，在施用一种本文所述眼科学上可接受的组合物之前，用茶树油溶液或 悬浮液擦洗眼睑边缘、皮肤和睫毛根部区域。在其它实施例中，在施用一种本文所述眼科学 上可接受的组合物并按摩至眼睑边缘、皮肤和/或睫毛根部区域上之后，使用茶树油溶液 或悬浮液进行擦洗。在某些实施例中，用于擦洗的茶树油溶液或悬浮液具有介于约2°%至 100%茶树油之间的任一浓度的茶树油，例如，约2%、3%、4%、4. 5%、5%、6%、7%、9. 5%、 12%U4. 5%>17%λ 19. 5%>22%>24. 5%^27%,29. 5%,32%,34. 5%,37%λ39. 5%>42%, 44· 5%、47%、49· 5%、52%、54· 5%、57%、60%、62%、64· 5%、67%、69· 5%、72%、74· 5%、 77%、79· 5%、82%、84· 5%、87%、89· 5%、92%、94· 5%、97%或 99. 5%茶树油。在一些实 施例中，茶树油溶液是茶树油洗发剂，其可自市面购得，例如，卡腾销售（Kato Sales)公司 (奥尔塔蒙特斯普林斯（Altamonte Springs)，佛罗里达州（FL), USA)。
[0071] 任选地使用多个终点来评价本文所述方法的治疗功效。例如，眼部瘙痒、蠕形螨属 计数（即，蠕形螨属存在）、异物感、睫毛脱落、睫毛方向错误、干眼、对光敏感或眼睛发红中 一或多者的降低是成功治疗的指示。因此，在一些实施例中，重复将软膏施用和按摩至眼睑 上，直至达到一或多个上文所述终点。
[0072] 在一实例性实施例中，软膏调配物是通过将来自精油公司（Essential Oil Company)(波特兰（Portland)，俄勒冈州（OR)，USA)的茶树油与凡士林混合使最终浓度（w/ w)为5%茶树油来制备。每天施用和按摩两次5%茶树油软膏（例如，一次在中午之前且一 次在就寝时间之前），每次持续5分钟，总治疗期为约4周。
[0073] 任选地投予含有本文所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治 疗性应用中，将组合物投予至已患有眼部蠕形螨属感染、蠕形螨属诱发的眼睑炎或相关病 状的患者，其量和施用持续时间应足以治愈或至少部分阻滞疾病或病状的症状。对于所述 用途有效的量将视疾病或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重和药物 应答、和/或治疗医师的判断而定。
[0074] 在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物投予至易患眼部蠕形螨属感 染、蠕形螨属诱发的眼睑炎或相关病状或具有所述病状风险的患者。
[0075] 在另一实施例中，当待治疗病状是酒渣鼻、痤疮、睑板腺功能障碍或相关病症时， 本文所述组合物是软膏调配物，其通过以下来局部投予（例如，自投予）：轻柔施用至个体 受侵袭区域（例如，脸、颈或眼睑），随后自一端至另一端按摩受侵袭区域，并重复所述施用 和按摩步骤，直至足以显示病症改善。在一些实施例中，将过量软膏保留在受侵袭区域上， 直至下一次治疗。在其它实施例中，在按摩后将过量软膏擦去。在一些实施例中，在擦去过 量软膏后，用任一上述茶树油溶液或悬浮液（例如，茶树油洗发剂）擦洗受侵袭区域。
[0076] 在另一实施例中，当待治疗病状是哺乳动物疥螨性兽疥癣、蠕形螨性兽疥癣、皮螨 性兽疥癣、耳螨性兽疥癣或姬螯螨属螨虫感染时，本文所述组合物是软膏调配物，其通过以 下局部投予至有需要的哺乳动物：轻柔施用至哺乳动物受侵袭区域（例如头部或全身），随 后自一端至另一端按摩受侵袭区域，并重复所述施用和按摩步骤，直至足以显示病症改善。
[0077] 基于对一或多种本文所述症状的评价患者病状得以改善后，如果需要，则投予维 持剂量的组合物。随后，根据症状将投予剂量或投予频率或二者降低到可保持病状改善的 水平。然而，任一症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。
[0078] 本文所述医药组合物任选地呈适于单次投予准确剂量的单位剂型。在单位剂型 中，将调配物分成含有合适量一或多种化合物的单位剂量。所述单位剂量任选地呈含有分 散量调配物的包装形式。
[0079] 钼合治疔
[0080] 本文所述组合物任选地与其它由于对待治疗病状具有治疗价值而选择的治疗试 剂组合使用。通常，本文所述组合物与（在使用组合疗法的实施例中）其它药剂不必在同一 医药组合物中投予，且在一些实施例中，由于物理和化学特征不同必须通过不同途径投予。
[0081] 在某些情况下，投予至少一种本文所述组合物与另一治疗药剂的组合较为合适。 仅作为实例，如果患者在服用一种本文所述化合物后经历的一种副作用是皮肤刺激，则经 治疗医生判断，投予抗炎剂与初始治疗药剂的组合较为合适。或者，仅作为实例，通过投予 佐剂来增强一种本文所述化合物的治疗效力（即，所述佐剂本身具有极小治疗益处，但与 另一治疗药剂组合则会增强对患者的总体治疗益处）。或者，仅作为实例，通过投予一种本 文所述化合物与同样具有治疗益处的另一治疗药剂（也包括治疗方案）来增加患者经历的 益处。在任何情况下，与所治疗的疾病、病症或病状无关，在一些实施例中患者经历的总体 益处是两种治疗药剂的简单加和或患者会经历协同益处。 1 '
[0082]所用化合物的具体选择将视患者病状和合适治疗方案而定。所述化合物任选地并 存（例如，同时、基本上同时或在同一治疗方案内）或依序投予，此视疾病、病症或病状的性 质、患者病状和实际选择的所用化合物而定。
[0083]在一些实施例中，当药物是用于治疗组合时，治疗有效剂量会有所变化，且任选地 使用诸如（仅作为实例）节拍式投药（metronomic dosing)(即，提供较频繁、较低剂量以 使毒副作用最小化）等方法来确定所述剂量。组合治疗进一步包括周期性治疗，即在不同 时间开始和停止以助于患者的临床管控。
[0084] 对于本文所述的组合疗法来说，共投予化合物的剂量当然会视所用共药物的类 型、所用具体药物、所治疗疾病或病状等而有所变化。另外，当与一或多种其它药剂共投予 时，本文所提供化合物任选地与所述其它药剂同时或依序投予。
[0085] 无论如何，多种治疗药剂（其中之一为本文所述组合物）任选地以任一顺序或甚 至同时投予。如果同时投予，则多种治疗药剂任选地以单一、统一形式或多种形式提供（仅 作为实例，以单一软膏或以软膏和丸剂形式）。在一些实施例中，治疗药剂之一以多次剂量 给予，或二者均以多次剂量给予。如果不是同时投予，则多次剂量间的时间间隔可自大于 15 分钟至小于四周不等。另外，组合方法、组合物和调配物并不限于使用仅两种药剂；也包括 使用多种治疗组合。
[0086] 治疗、预防或改善寻求减轻的病状的剂量方案任选地根据多种因素予以调整。所 述因素包括个体所患有的病症以及个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，在一些 实施例中，实际采用的剂量方案变化范围较大，且因此会偏离本文所列剂量方案。
[0087] 用干鉬合疗法的窀例件药剂：用于治疗炎症的药剂
[0088]当个体患有皮肤炎症或具有患皮肤炎症的风险时，任选地以任一组合使用杀螨 组合物与一或多种以下治疗药剂：糖皮质激素（例如，泼尼松（prednisone)、乙酸可的 松（cortisone acetate)、泼尼松龙（prednisolone)、甲泼尼龙（methylprednisolone)、 地塞米松（dexamethasone)、倍他米松（betamethasone)、曲安西龙（triamcinolone)、倍 氯米松（beclometasone)、乙酸氟氢可的松（fludrocortisone acetate)、乙酸脱氧皮质 酮（deoxycorticosterone acetate)、醛固酮（aldosterone))、非类固醇抗炎药物（例 如，水杨酸盐、芳基烧酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类（oxicams)、昔布类 (〇(?让8)或磺苯胺）、环氧合酶-2((](?-2)特异性抑制剂（例如，伐地考昔(>&1(^(：〇\;113)、 塞来考昔（celecoxib)或罗非考昔（rofecoxib))、来氟米特（leflunomide)、硫化葡糖金 (gold thioglucose)、金硫苹果酸盐（gold thiomalate)、奥若芬（aurofin)、柳氮横胺批 P定（sulfasalazine)、轻基氯喹、米诺环素（minocycline)、TNF_a结合蛋白（例如，英利 昔单抗（infliximab)、依那西普（etanercept)或阿达木单抗（adalimumab))、阿巴他塞 (abatacept)、阿那白滞素（anakinra)、千扰素-β、干扰素-Y、白介素-2、过敏症疫苗、抗 组胺药、抗白三烯药物、β -激动剂、茶碱或抗胆碱药；抗生素；他克莫司（tarcolimus)或类 视黄醇。
[0089] 制品
[0090] 为用于本文所述应用，本文还阐述试剂盒和制品。术语"试剂盒"和"制品"作为 同义词使用。所述试剂盒任选地包括载剂、包装或间隔化成可容纳一或多个容器（例如小 瓶、管和其类似物）的容器，各容器包括一个拟用于本文所述方法的单独元件。优选地，含 有本文所述组合物的容器（例如，小瓶）不透光且紧密密封。例如，容器包括一种本文所述 皮肤病学或眼科学上可接受的组合物，即，包含〇· 6 %至20 % w/w茶树油的皮肤病学或眼科 学上可接受的组合物。在一实例性实施例中，容器含有本文所揭示的包含约5% w/w茶树油 和医药上可接受的软膏基质的软膏。适宜容器包括（例如）瓶子、小瓶、注射器和试管。所 述容器任选地由诸如玻璃或塑料等多种材料制成。优选地，容器可对抗一定波长的光和长 期高温、和/或空气进入。优选地,容器是密封的不透光容器。
[0091] 本文所提供制品含有包装材料。用于包装医药产品的包装材料包括（仅作为实 例）美国专利第5, 323, 907号、第5, 052, 558号和第5, 033, 252号。医药包装材料的实例 包括（但不限于）泡罩包装、瓶子、管、泵、袋子、小瓶、不透光密封的容器、注射器、瓶子和适 于所选调配物和拟定投予方式和治疗的任何包装材料。本发明涵盖本文所提供化合物和组 合物的多种局部调配物，其作为与本文所述螨类物种有关的任一疾病、病症或病状的各种 治疗方法。
[0092] 所述试剂盒任选地包含化合物和与其在本文所述方法中的使用有关的识别描述 或标签或说明书。例如，试剂盒任选地包括使用说明书，其包含以下步骤：将软膏施用至受 侵袭区域，将软膏按摩至受侵袭区域上，并重复所述施用和按摩步骤，直至足以将蠕形螨属 移出受侵袭区域，以降低蠕形螨属计数或降低蠕形螨属再次感染。
[0093] 试剂盒任选地包括一或多个额外容器，各容器含有一或多种自商业和使用者立场 考虑使用所述组合物处理本文所述蠕形螨属时所需要的各种物质。所述物质的非限制性实 例包括（但不限于）缓冲剂、稀释剂、载剂、包装、容器、小瓶和/或管、列示所含物和/或使 用说明的标签、和带有使用说明的包装插页。通常还包括一套说明书。
[0094] 标签任选地位于容器上或伴随容器提供。当构成标签的字母、数字或其它符号粘 贴、模制或蚀刻到容器上时，标签任选地位于容器上；当容纳所述容器的贮藏器或输送器中 也含有标签时（例如，作为包装插页），标签也任选地伴随容器提供。在一些实施例中，标签 用于指示所含物拟用于特定治疗应用。标签任选地也指示所含物的用法，例如在本文所述 的方法中。
[0095] 在某些实施例中，医药组合物提供于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装 置含有一或多个含有本文所提供化合物的单位剂型。包装含有（例如）金属或塑料箔，例 如泡罩包装。包装或分配器装置任选地带有投予说明书。所述包装或分配器也任选地在容 器上带有管控医药制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项，所述注意事项反 映所述机构对用于人类或兽医投予的药物形式的批准。例如，所述注意事项是美国食品与 药物管理局（U.s. Food and Drug Administration)对于处方药物批准的标签或批准的产 品插页。也任选地制备含有调配在相容医药载剂中的本文所提供化合物的组合物，将其放 置于适宜容器中，并加上标签以指不所治疗适应症。
[0096] 实例
[0097] 应理解，以下特定实例仅为举例说明目的，且无论如何不应理解为以任何方式限 制其余揭示内容。无进一步详细阐明，我们认为，所属领域的技术人员可根据本文说明书最 大程度地利用本发明。本文所引用的所有出版物出于所引用目的均以引用方式并入本文 中。引用证明所述资料可利用和公开传播。
[0098] 窀例1 =5%莶树汕（ΤΤ0)局部调配物
[0099] 将购自精油公司（波特兰，俄勒冈州，USA)的ΤΤ0与凡士林（白鹤药业（BaiHe Pharmacy)，泉州，中国）于无菌罩中混合成5% (W/W)茶树油软膏（ΤΤ00)，以获得用于治疗 (例如）眼部蠕形螨属感染的5% ΤΤ0局部调配物。
[0100] 实例2 :利用毎天桉塵莶树沛软膏（ΤΤ00)夹治疗眼部蠕形螨病
[0101] 所述研究经机构伦理委员会（Institutional Ethics Committee)批准在中国福 建医科大学（Fujian Medical University)附属第二医院（Second-affiliated Hospital) 实施。获得每名患者的书面知情同意。总共招募24名患者，所述患者具有眼睛瘙痒和其它 症状的不适且携带慢性结膜炎或过敏性结膜炎诊断，不管先前是否经局部抗生素 （左氧氟 沙星（Levofloxacin)、妥布霉素（Tobramycin)、氧氟沙星（Ofloxacin))、类固醇（地塞米 松、泼尼松龙）和人工泪液治疗。基于阐述于（例如）高（Gao)等人（2005)，眼科学与视 觉科学研究（Invest Opthal Vis Sci)，46 (9) :3089-3094中的改良蠕形螨属显微镜分析， 所述患者被证实带有眼部蠕形螨属。在第一（基线）检查期间，包括瘙痒在内的患者症状 记录为0 (无）、1 (轻微且偶然发生，不妨碍日常活动）、2 (中度且需要揉搓眼睛或使用滴眼 剂）和3 (严重，较经常发生，而且即使施用滴眼剂也妨碍日常活动）。在治疗之前和治疗之 后4周和8周时记录症状。
[0102]患者在家里实施以下自治疗程序：在用婴儿洗发剂或肥皂洗涤脸和眼睑并用温水 冲洗后，将少量5%茶树油软膏涂沫至两个中指上。闭上眼睛，两个中指施加轻柔压力于眼 睑边缘和睫毛根部上，同时自一端至另一端按摩眼睑边缘，此计数为一个循环。实施总共 1 2〇个来回循环，持续5分钟，一直保留残余5%茶树油软膏，在下一次治疗之前洗涤。最开 始治疗是在诊所于医生指导下实施，而其余治疗在家里实施，在中午小憩之前和晚上就寝 之前每天实施两次。所述治疗实施4周，期间每周一次和于4周后拜访患者。另外，亦告知 患者停止使用面部化妆品，且每天使用肥皂洗涤头发、脸、鼻孔、外耳和颈。茶树油软膏治疗 期间不使用其它局部药物疗法。
[0103] 数据以平均值土SD报告，并通过微软表格处理软件（Microsoft Excel)?(微软 (Microsoft)，雷德蒙特（Redmont)WA)进行分析。通过双尾t检验对组间数据进行评价，其 中Ρ<0·〇5视为统计学显著。
[0104] 所述24名患者包括10名男性和14名女性，平均年龄为37.2± 15. 6岁。治疗前， 所有患者都说自己患有不同程度的瘙痒达2周至2年时间段，等级为1 (n = 6)、2 (η二14) 和3 (η = 4)(图1)。其它不适包括异物感（η = 14)、睫毛脱落（η = 12)、干眼（η = 10)和 发红（η二6)(图2)。其也已就上述眼部刺激咨询过多位眼科医师，诊断为慢性结膜炎（η =2〇)或过敏性结膜炎（η = 4)，并用局部抗生素 （左氧氟沙星、妥布霉素、氧氟沙星等）、类 固醇（地塞米松、泼尼松龙）、任一抗过敏（组胺）药物疗法和/或人工泪液进行治疗。常 规眼睛检查揭示在其睫毛中弥漫（ η = 4)和零星散落（η = 11)圆柱状鳞屑。然而，发现6 名患者的球结膜中和4名患者的眼睑边缘中血管轻微充血，但其余大多数患者未出现此情 况。我们在所有患者中均检测到蠕形螨属螨虫：对于1、2和3级瘙痒患者，每8根所取睫毛 的蠕形螨属计数分别为2· 3土 1· 5、2. 8±2. 1和3. 1±2· 1(组间各P > 0· 05)。
[0105]通过每天在家里使用5%茶树油软膏按摩眼睑实施4周治疗后，除4名患者仍在 睫毛上零星散落CD外，其余所有患者的睫毛均变得干净。19名患者的蠕形螨属计数降低 至〇 (79% )，且其余5名患者降低至〇. 3±0. 2,总体上达成蠕形螨属计数的显著降低（P = 0.002)。在8周结束时，15名患者的蠕形螨属计数仍然为〇。眼部瘙痒不适也明显减轻，达 到等级〇(n = 16)、l(n = 5)、2(n = 1)和3(n = 0)(图1，P < 0. 001)。治疗后其它不适也 显示不同程度的减轻，例如，异物感（n = 3, P二0. 002)和睫毛脱落（η = 2, P = 0. 003)， 但干眼（η二7, Ρ = 0· 82)和发红（η = 1，ρ = 〇. 1)未如此（图2)。总之，所有患者均感 觉到在茶树油软膏治疗后眼睑重量有相当大减轻且未报告由治疗而引起的任何刺激。
[0106]基于这些结果，我们断定：每天在家里使用5%茶树油软膏按摩眼睑使得在蠕形 螨的一个生命周期内瘙痒明显减轻和蠕形螨属计数降低且未引起任何副作用。因此，每天 使用5 %茶树油软膏按摩眼睑可有效治疗眼部蠕形螨病。
[0107] 实例3 :各茶树沛纟日份的争觸活件
[0108] 在如下所述活体外蠕形螨属杀死分析中对经100%、50%、25%、10%、5%、2. 5% 和1%系列稀释的各浓度的各种以下个别茶树油成份的杀螨活性进行测试：萜品烯-4-醇、 Υ -萜品烯、α -萜品烯、ρ-伞花烃、α -萜品醇、柠檬烯、桧烯、香橙烯、喇叭烯、α -菠烯、萜 品油烯、δ -杜松烯、绿花白千层醇和蓝桉醇。
[0109] 如先前高（Gao)等人，眼科学与视觉科学研究（Invest Opthalmol Vis Sci)， (2005)46 :3〇89-94中所报导，取带有圆柱状鳞屑的睫毛并在放大倍率下进行检查，以确 定是否存在蠕形螨属。如果发现拔下的睫毛含有活蠕形螨属，则添加含有不同茶树油成 份的溶液。如果拔下的睫毛含有圆柱状鳞屑，则按照纳海尔汗（Kheirkhah)等人，角膜 (Cornea) 26 :697-700 (2007)添加通过用一滴〇. 9 % NaCl溶液润湿荧光素条（FUL-GL0,阿 克隆（Akron)公司，布法罗-格罗夫（Buffalo Grove)，伊利诺依州（IL)，USA)制得的一 滴荧光素溶液，以显示包埋于其中的任何螨虫。由于蠕形螨属在生命早期阶段较易受杀 螨剂影响，所以仅测试成年蠕形螨属作为杀螨活性的更稳健指数。如果螨虫具有4对发育 良好的腿和粗短身体，则认为其已成熟。添加特定浓度的一种上述测试化合物后，连续观 察1 5〇分钟身体和腿的活动。如高（Gao)等人，英格兰眼科学期刊（Br J 〇phthalmol)89 : 1468-1473(2005)的方法中所述，存活时间（ST)定义为自溶液添加时间至活动停止的时 间。ST值为150分钟或更长表示无杀螨活性，如高（Gao)等人（2005),英格兰眼科学期刊 (Br J Opthamol) ,89:1468-1473 中所示。
[0110] 对于各成份，使用100%未经稀释溶液使用自CD或睫毛释放的5只成年螨虫的样 本大小测定是否存在任何杀死效应。随后将显示在30分钟内有效杀死的溶液使用矿物油 稀释成下一稀释物，并重复实验。未显示在3〇分钟内有效杀死（即，大于30分钟才有效杀 死）的稀释物不再进行稀释。通过以分钟计的存活时间来测量蠕形螨属杀死功效，以平均 值土SD报告（η =至少5只成年螨虫）。结果显示于下表2中。
[0111] 表2 :莶树油纟目份的剂量-应答关系
[0112]

【权利要求】
1. 一种眼用组合物，其包含约0. 2%至约20% w/w茶树油和眼科学上可接受的基质。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述眼科学上可接受的基质是软膏基质。
3. 如权利要求2所述的组合物，其包含约3%至约15% w/w茶树油。
4. 如权利要求3所述的组合物，其包含约4%至约10% w/w茶树油。
5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物可有效治疗眼部蠕形螨属（Demodex) 感染。
6. 如权利要求1所述的组合物，其实质上不含复合碳水化合物。
7. 如权利要求1所述的组合物，其实质上不含其它草药或植物提取物、酊剂、制剂或精 油。
8. 如权利要求1所述的组合物，其实质上不含碳酸盐。
9. 如权利要求1所述的组合物，其实质上不含对眼睛有刺激或有害的药剂。
10· -种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含约5 %至约100% w/w 胳品稀-4-醇。
11·如权利要求10所述的组合物，其包含约5%至约50% w/w萜品烯-4-醇。
12·如权利要求11所述的组合物，其包含约5%至约15% w/w萜品烯-4-醇。 I3· -种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含约10%至约100% w/ wa -萜品醇。
14. 如权利要求13所述的组合物，其包含约20%至约60% w/w a -萜品醇。
15. 如权利要求14所述的组合物，其包含约45%至约55% w/w a -萜品醇。
16. -种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含约25%至约100% w/w 砲品油烯。 17_如权利要求16所述的组合物，其包含约50%至约100% w/w萜品油烯。
18. 如权利要求17所述的组合物，其包含约90%至约100% w/w萜品油烯。
19. 一种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含约50%至约1〇〇% w/ w γ -胳品稀。
20. 如权利要求19所述的组合物，其包含约90%至约100% w/w γ -萜品烯。
21. -种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含约10%至约100% w/ wl，8桉树脑。
22. 如权利要求21所述的组合物，其包含约50%至约100% w/wl，8桉树脑。
23. 如权利要求22所述的组合物，其包含约90%至约100% w/wl，8桉树脑。
24. -种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含约25%至约100% w/ w a _ ￠5品稀。
25. 如权利要求24所述的组合物，其包含约50%至约100% w/w a -萜品烯。
26. 如权利要求25所述的组合物，其包含约90%至约100% w/Va -萜品烯。
27. -种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含约25%至约1〇〇% w/w 梓檬稀。 2S·如权利要求27所述的组合物，其包含约50%至约100% w/w柠檬烯。
29·如权利要求別所述的组合物，其包含约90%至约100% w/w柠檬烯。 3〇_ -种用于治疗蠕形螨属感染的眼用组合物，所述组合物包含足以在30分钟内杀死 蠕形螨属螨虫的量的萜品烯-4-醇、α-萜品醇、萜品油烯、Y-萜品烯、1，8桉树脑、α-萜 品烯、柠檬烯或其任一组合和眼科学上可接受的基质。
31. 如权利要求30所述的组合物，其中所述眼科学上可接受的基质是软膏基质。
32. 如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物适于治疗蠕形螨属感染。
33. -种治疗有需要的个体眼部蠕形螨属感染或蠕形螨属诱发的眼睑炎的方法，其包 含：将眼用组合物施用至眼睑区域，所述组合物包含约〇· 2%至约20% w/w茶树油和眼科学 上可接受的基质；将所述组合物按摩至所述眼睑边缘和睫毛根部区域上；和重复所述施用 和按摩。
34. 如权利要求33所述的方法，其中所述眼科学上可接受的基质是软膏基质。
35. 如权利要求33所述的方法，其中所述眼用组合物包含约5% w/w茶树油。
36. 如权利要求33所述的方法，其中所述个体显示眼部瘙痒、蠕形螨属计数、异物感、 睫毛方向错误（mal-directed lashes)、睫毛脱落、干眼、发红、对光敏感或其任一组合的改 善。
37. 如权利要求33所述的方法，其中抗炎、常用抗微生物抗生素或抗过敏疗法难以治 愈所述个体的眼部蠕形螨属感染或蠕形螨属诱发的眼睑炎。
38. 如权利要求33所述的方法，其进一步包含在施用所述组合物之前或之后用包含茶 树油的溶液或悬浮液擦洗所述眼睑边缘和睫毛根部区域。
39. 如权利要求38所述的方法，其中所述溶液或悬浮液是茶树油洗发剂。
40. -种治疗有需要的个体眼部蠕形螨属感染或蠕形螨属诱发的眼睑炎的方法，其包 含：将眼用组合物施用至眼睑区域，所述组合物包含足以在30分钟内杀死蠕形螨属螨虫的 量的萜品烯-4-醇、α-萜品醇、萜品油烯、Y-萜品烯、1，8桉树脑、α-萜品烯、柠檬烯或 其任一组合和眼科学上可接受的基质；将所述眼用组合物按摩至所述眼睑边缘和睫毛根部 区域上；和重复所述施用和按摩步骤。
41. 如权利要求40所述的方法，其中所述眼科学上可接受的基质是软膏基质。
42. 如权利要求40所述的方法，其中抗炎、常用抗微生物抗生素或抗过敏疗法难以治 愈所述有需要个体的眼部蠕形螨属感染或蠕形螨属诱发的眼睑炎。
43. 如权利要求40所述的方法，其进一步包含在施用所述组合物之前或之后用包含茶 树油的溶液或悬浮液擦洗所述眼睑边缘和睫毛根部区域。
44. 如权利要求43所述的方法，其中所述溶液或悬浮液是茶树油洗发剂。
45. -种皮肤病组合物，其包含约0· 2 %至约20 % w/w茶树油和皮肤病学上可接受的基 质。
46. 如权利要求45所述的组合物，其中所述皮肤病学上可接受的基质是软膏基质。
47. 如权利要求46所述的组合物，其包含约3%至约15% w/w茶树油。
48. 如权利要求47所述的组合物，其包含约4%至约10% w/w茶树油。
49. 如权利要求45所述的组合物，其中所述组合物可有效治疗皮肤病蠕形螨属感染。
【文档编号】A61K36/61GK104189091SQ201410364791
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2008年8月28日 优先权日:2007年8月29日
【发明者】高莹莹, 谢弗·C·G·曾 申请人:蒂休特赫公司