铜鳌合剂的医药用途

铜鳌合剂的医药用途
【专利摘要】本发明是关于一种铜鳌合剂的新的医药用途，该用途用于抑制由外科手术、创伤及定向能量外科技术(包括射频、微波、激光、冷冻和放射治疗等)引起的炎症并发症。本发明通过利用铜鳌合剂，有效的降低了器官组织和血液中铜的含量，降低了金属铜介导的活性氧物质的产生，从而抑制了炎症的发生。本发明主要用于抑制在外科手术、创伤、定向能量外科技术治疗时引起的炎症反应和器官移植时供体和受体炎症反应，从而减少了治疗的并发症，具有很好的实用性。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化学制剂的新用途，特别是涉及一种铜鳌合剂在制备抑制炎症反 应的药物中的医药用途。 铜鳌合剂的医药用途

【背景技术】
[0002] 炎症反应是生物体在进化过程中选择的一套复杂的防御体系，能激发适当的应 答。然而肝脏射频手术导致包括细胞因子和自由基等大量炎症介质的释放，从而诱发过度 炎症级联反应。这种手术和创伤所致的严重打击如超过了局部调节能力，则过度的急性期 应答反应及其产生的过量炎症介质将破坏自身本已不堪重负的防御系统，在临床上可发生 各种手术后并发症，会引起患者多器官功能衰竭甚至死亡（参考 ：SteetZ KL，WUStefeld T, Klein C, et al. Mediators of inflammation and acute phase response in the liver. Cell MolBiol，2001，47:661-673.)。我国每年开展肝脏外科物理治疗手术治疗肝癌 数十万例，由手术后并发症导致的医疗费用负担和医疗资源浪费是十分庞大的。
[0003] 针对物理治疗手术术后的急性炎症反应，目前的治疗主要是一般支持治疗和抗 炎症介质治疗。其中各种促炎因子的抗体、受体、拮抗剂、竞争性受体拮抗剂是近年来研 究的热点，如TNF的单克隆抗体、可溶性的TNF受体、IL-1受体拮抗剂（IL-lRa)、IL_ 6单 克隆抗体等（参考：V. Kirimlioglu, Η· Karakayali, S. Turkoglu，and Μ· Haberal. Effect of Resveratrol on Oxidative Stress Enzymes in Rats Subjected to 70% Partial Hepatectomy. Transplantation Proceedings, 2008, 40, 293 - 2%)，虽然相关的动物试 验及临床前期研究提示了潜在的临床应用价值，但在随后的临床试验中并没有得到预期 中的成功，不能有效地降低患者死亡率，在这方面的临床试验结果是令人失望的（参考： Djordjevic VB. Free radicals in cell biology. Int Rev Cytol，2004,237:57-89·)。如 何寻找一种治疗外科物理治疗术后急性炎症反应的新的有效药物或方法，是现在亟待解决 的问题。
[0004] 近年来，有研究者开始关注过渡区金属在炎症反应和器官损伤中的作用。过渡 金属是指元素周期表中d区的一系列金属元素，如铁、铜、锌等，它们在介导R0S产生过程 中起着重要作用（参考：KlaudiaJomova，et al. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology, 2011，283:65 - 87·)，而R0S 正是导致肝脏外科术 后急性炎症的重要介质之一。铜离子作为电子载体，催化电子从许多还原剂如半胱氨酸、谷 胱甘肽等转移给分子氧（〇 2)。在这个过程中，生成了过氧化物阴离子（〇2〇、过氧化氢和羟 基自由基（-0H)，引起DNA、膜和蛋白的破坏，导致组织损伤，引起和加剧炎症反应（参考： Michael D. Mattie, et al. Mechanism of Copper-Activated Transcription:Activation of AP-1，以及 the JNK/SAPK and p38Signal Transduction Pathways·】· Mol Biol. 2008, 383 ：1008 - 1018. Donato A J, Eskurza I, Silver AE, et al. Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans:relation to impaired endothelium dependent dilation and upregulation of nuclear factor kappa B. Circ Res,2007, 100 (11):1659-1666)。


【发明内容】

[0005] 本发明的主要目的在于，克服现有的用于外科手术、创伤及物理治疗等引起的炎 症的药物或方法存在的缺陷，而提供一种药物，所要解决的技术问题是抑制氧自由基及炎 症因子的产生，减少外科手术、创伤及定向能量外科技术治疗等引起的炎症反应并发症的 发生，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
[0006] 本发明的另一目的在于，提供了一种新的治疗这种炎症的方法，通过给所需患者 在术前和术后施用铜鳌合剂，减少血液和组织中铜离子的含量，抑制氧自由基及其他炎症 介质的产生，减少外科手术、创伤及定向能量外科技术治疗后周围组织炎性细胞浸润和炎 症因子的产生，从而抑制炎症，减少外科手术、创伤及定向能量外科技术治疗后的炎症反应 并发症的发生。
[0007] 本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出 的铜鳌合剂，其可用于抑制由外科手术、创伤及定向能量外科技术治疗引起的炎症。
[0008] 本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
[0009] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的铜鳌合剂选自药学上可接受且治疗有效的铜 鳌合剂及其衍生物、复合物或其药学上可接受的盐中的一种或几种，或其组合。
[0010] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的铜鳌合剂包含四个或四个以上的氨基。
[0011] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的铜鳌合剂为三亚乙基四胺、四乙基五胺、四硫 钼酸盐和/或D-青霉胺中的一种或几种，或其组合。
[0012] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的外科手术、创伤及定向能量外科技术治疗引 起的炎症包括外科手术、射频、激光、微波和/或放射治疗引起的炎症，以及器官组织损伤 时引起的炎症和/或器官移植时供体和受体的器官组织的炎症。
[0013] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的铜鳌合剂的施用方式为口服，静脉、皮内或皮 下注射。
[0014] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的抑制由外科手术、创伤及定向能量外科技术 治疗引起的炎症的药物的施用剂型为片剂、丸剂、胶囊或锭剂，或以溶液的形式施用。
[0015] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的铜鳌合剂与不损害其作用的活性物质联合向 所需患者施用，其中所述的活性物质选自抗生素、抗真菌剂、抗炎药或抗病毒化合物中的一 种或几种，或其组合。
[0016] 前述的铜鳌合剂的用途，其中所述的铜鳌合剂的施用剂量为1-100毫克/每天/ 每公斤体重。
[0017] 本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，为了 达到前述发明目的，本发明的主要技术内容如下：
[0018] 经由上述可知，本发明是关于一种铜鳌合剂的医药用途，该用途用于抑制由外科 手术、创伤及定向能量外科技术治疗及引起的炎症。本发明通过利用铜鳌合剂，有效的降低 了器官组织和血液中铜的含量，降低了金属铜介导的活性氧物质的产生，从而抑制了炎症 的发生。本发明主要用于抑制在外科手术、创伤及定向能量外科技术治疗引起的炎症反应 和器官移植时供体和受体炎症反应，从而减少了治疗的并发症,具有很好的实用性。
[0019] 借由上述技术方案，本发明铜鳌合剂的医药用途至少具有下列优点：
[0020] 本发明利用铜鳌合剂，可以减少器官组织和血液中铜离子的含量，减少外科手术、 物理治疗及创伤后周围组织炎性细胞浸润和炎症因子的产生，从而抑制炎症，减少外科手 术、创伤及定向能量外科技术治疗后的并发症的发生。
[0021] 综上所述，本发明具有上述诸多的优点及实用价值，在技术上有较大的进步，并产 生了简便实用的效果，而且具有产业的广泛利用价值。
[0022] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。

【专利附图】

【附图说明】
[0023] 图1显示的是本发明一实施例中对照试验和施用铜鳌合剂后血浆中的铜含量差 异。
[0024] 图2-1和图2-2显示的是本发明一实施例中对照试验和施用铜鳌合剂后大鼠血浆 中促炎因子含量的变化。
[0025] 图3-1、图3-2和图3-3显示的是本发明一实施例中对照试验和施用铜鳌合剂后炎 症的显著变化。
[0026] 图4显示的是本发明一实施例中对照试验和施用铜鳌合剂后大鼠肝脏中炎症因 子的表达变化。

【具体实施方式】
[0027]为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结 合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的铜鳌合剂的医药用途的【具体实施方式】详细说明 如后。
[0028] 实施例1 :铜鳌合剂治疗肝脏射频消融急性炎症的作用
[0029] 1. 1肝脏射频消融动物模型的建立
[0030] (l)Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠（10周龄，体重320_350g)，由首都医科大学实 验动物中心提供并采用无特定病原物封闭环境中饲养（SPF，Specific Pathogen Free)。实 验大鼠随机分为2组，分别给与腹腔注射生理盐水（对照组）和铜鳌合剂（三亚乙基四胺， Sigma，T5033Cat#38260-01_04)。
[0031] (2)铜鳌合剂的配制
[0032] 注射三亚乙基四胺（Trientine)溶液的制备方法如下：438.4mg三亚乙基四胺 (曲恩汀）溶解在l〇ml蒸馏水中，终浓度为0· 2mmol/mL(200mM)。用0· 4δ μ m孔径的滤器 过滤，分装，4°C保存，溶液的pH值呈中性。
[0033] (3)腹腔注射
[0034] 给大鼠腹腔注射剂量为三亚乙基四胺0. 5mm〇l/kg/天，三亚乙基四胺溶液终浓度 为0· 2mmol/mL(200mM)，腹腔注射的溶液体积为0· 25mL/100g，每天一次，肝脏射频消融手 术前连续给予5天，术后给予1_2天（射频手术后观察2天的实验组大鼠给予1天，观察5 天的实验组大鼠给予2天）。
[0035] (4)肝脏射频消融
[0036] 连续给药（或生理盐水）5天后，对大鼠经10%水合氯醛，0.4ml/100g大鼠体重， 麻醉成功后，无菌条件下从腹正中线开腹，暴露肝脏，直视下将电极针刺入肝实质内，进行 射频消融。采用奥林帕斯的射频发生仪器，参数为：3W，0.05KJ，持续时间15-20秒。
[0037] (5)取材
[0038] 分别在射频消融术后2小时、2天、5天经对大鼠麻醉后取材。给大鼠经水合 氯醛、0. 4ml/100g的剂量进行麻醉。麻醉成功后，分离颈动脉插管，收集肝素抗凝血，分离 血浆，-80°C冻存待查。剖腹取射频消融术后的肝脏，分为2部分：一部分常规甲醛固定、包 埋、切片，进行HE染色和免疫组化后观察；另一部分迅速放入冻存管后置于液氮中冻存。
[0039] 1. 2血浆和肝组织中铜的测定
[0040] 采用等离子光谱发射法测定血浆和肝组中铜的含量。
[0041] ⑴仪器
[0042] ICPS-7000型电感輔合等离子体发射光谱仪（日本Shimadzu公司）；DB_3C型控 温电加热板（泉州万达实验设备厂）。
[0043] (2)试剂
[0044] 铜单元素标准溶液（1000 μ g/L，购于国家标准物质研究中心），用1 %的ΗΝ03将 上述标准溶液逐级稀释，镁、钙元素稀释成1〇〇 U g/mL的标准铁元素应用液。硝酸和高氯 酸均为优级纯（购于北京化学试剂公司）。实验用水为重蒸去离子水。
[0045] (3)试验方法
[0046] (a)仪器的工作条件
[0047] 工作频率为40. 68MHz，入射功率为1. 0KW，冷却气流量8. OL/min，反射功率<5W，真 空光路，低气流炬管，进样速度1. 2ml/min，载气流量0. 6L/min，辅助气流量0. 6L/min。综合 光谱线的灵敏度和谱线间的相互千扰，选择Cu的分析波长为259. 940nm。
[0048] (b)Cu工作曲线的绘制
[0049] 选用0-0· 50 μ g/ml做测定血浆Cu标准曲线，选用〇_3· 〇 μ g/ml做测定肝组织的 Cu标准曲线
[0050] (c)样品处理
[0051] 血浆处理：准确移取血浆3〇〇 U 1置于15ml干净的玻璃烧杯中，加入混合酸（顺〇3 : HC104 = 4 :1，V/V)0. 5ml加盖玻璃片静置24h，加入3ml的HN03(GR)，于热板上14(TC加热消 化，至近干白烟逸尽为止。冷却后，用1 %的HN03将残留物溶解，分4-5次转移到l〇ml刻度 离心管中，定容至4. 0ml。同时按上述操作，用1%的HN〇3做试剂空白试验。
[0052] 肝组织：准确移1. 5-2克，置于50ml干净玻璃烧杯中，加入混合酸（HN〇3 :Hcl〇4 = 4 :1，V/V)20ml，加盖玻璃片静置24h，加入15ml的HN03(GR)，于热板上16(TC加热消化，至 近千白烟逸尽为止。冷却后，用1%的 HN〇3将残留物溶解，分4-5次转移到1〇1111刻度离心 管中，定容至8. 0ml。同时按上述操作，用1%的HN03做试剂空白试验。
[0053] (d)待测样品和试剂空白溶液分别导入仪器，在仪器的工作条件下测定Cu的含 量，用标准曲线法定量。
[0054] 标准曲线法：（μ g/ml)CO Cl C2 C3 C4
[0055] 0.00 0· 10 0. 20 〇· 30 0.40
[0056] R = 0. 99985 SD = 0. 02196
[0057] 截距 c = 6. 4499e+00 ;斜率 d = -4· 8873-003
[0058] 标准曲线法：（μ g/ml)C0 Cl C2 C3 C4
[0059] 0. 5 1. 00 1. 50 2. 00 2. 50
[0060] R = 0. 99992 SD = 0. 04773
[0061] 截距 c = 1. 251e+001 ;斜率 d = 8· 8980e-003
[0062] (e)肝组织消化
[0063] 精确称取肝组织（1-34，与5〇1111高脚烧杯中，加入1:4 = !1(：以)4:圖03(8-20)1111，力口 盖玻璃片静置24h，于热板上120°C加热消化，至近干白烟逸尽为止。冷却后，用的HN〇3 将残留物溶解，定量转移到l〇ml刻度离心管中，定容至4. 0ml。同时按上述操作，用1%的 HN〇3做试剂空白试验。
[0064] 1. 3血浆中细胞因子的测定
[0065] 对照组和实验组血浆中细胞因子的检测：采用LuminexxMAP技术检测。
[0066] (1)仪器
[0067] BIO-RAD Bi〇-Plex200(Bio-Rad Laboratories Co. , Ltd.)
[0068] (2)试剂
[0069] MILLIPLEX xMAP大鼠细胞因子/趋化因子磁珠法-预混27Plex试剂 盒，RECYMAG65K27PMX (默克公司，美国马萨诸赛州，比勒利卡）。
[0070] (3)试验方法：严格按照试剂盒说明书操作。
[0071] 1. 4肝脏组织病理学变化和免疫组化方法评价肝脏射频消融术后炎症程度
[0072] ⑴HE染色
[0073] 甲醛固定的肝脏组织标本，石蜡包埋，切片（3-5 μ m)，HE (Hematoxylin-eosin)染 色，封片。显微镜下观察，测量中心凝固性坏死带与正常肝实质之间的炎症带的厚度（每个 切片测量6-8个不同的点，取均数进行统计学分析）。
[0074] (2)免疫组化检测
[0075] (a)脱蜡、水化；
[0076] (b)蒸馏水中3分钟X 2次；
[0077] (c)抗原修复（根据一抗选用）；
[0078] (d)用蒸馏水或PBS配置新鲜的3% H202，室温封闭5?10分钟；
[0079] (e)PBS 洗 3 分钟 X2 次；
[00S0] (f)滴加与二抗来源一致的正常动物血清封闭液，室温1〇_2〇分钟。甩去多余液 体；
[0081] (g)滴加一抗，室温30分钟?1小时（根据一抗使用说明）；
[0082] (h)PBS 洗 3 分钟 X3 次；
[0083] (i)滴加二抗 I 试剂（Amplifier/M〇use&Rabbit IgGl)37°C，10 分钟；
[0084] (j)PBS 洗 3 分钟 X3 次；
[0085] (k)滴加二抗 II 试剂（Polymer/HRP)室温 10 分钟；
[0086] (l)PBS 洗 3 分钟 X3 次；
[0087] (m) DAB显色：DAB显色试剂盒或者自配显色剂显色（镜下掌握显色程度）3-5分 钟；
[0088] (η)蒸馏水洗终止染色，苏木素复染、PBS返蓝；
[0089] (〇)脱水、透明、封片、镜检。
[0090] 1 · 5肝组织内炎症因子mRNA的检测
[0091] ⑴总RNA的提取与检测
[0092] 在整个操作过程中戴手套；用新鲜的去离子水（Milli-Q-Grade)溶解RNA。
[0093] (a)取 50-100mg 组织样品，用 0· 75ml TR [Z0丨,? LS 试剂匀浆，15-3(TC静置 5min。
[0094] (b)加入 〇· 2mL 氯仿，剧烈振荡 15s 后，15-3(TC静置 2-15min。
[0095] (〇)4<€、12,00(^离心151^11，取上层水相。
[0096] ⑷加入 〇.5ml 异丙醇，15_30°C静置 lOmin 后，4。0、12,00(^离心1〇1^11，弃上清。
[0097] (f)再加 lml75%乙醇漂洗沉淀，5,000g离心5min，弃上清，真空干燥去除样品中 痕量的乙醇，加入适量无 RNase的去离子水。
[0098] (g)用紫外分光光度计分别测定样品在260nm、280nm波长上的光密度，初步估算 RNA的纯度，-80°C保存备用。
[0099] ⑵逆转录PCR反应：
[0100] (a)仪器
[0101] BIO-RAD iQ5(Bio-Rad Laboratories Co. , Ltd.)〇
[0102] (b)试剂
[0103] cDNA 合成试剂盒为 PrilifScript* 1st Strand cDNA Synthesis Kit (TaKaRa Code :D6110A,宝生物工程（大连）有限公司）。
[0104] PCR 反应试剂盒为 SYRR使 Premix Ex TaqTM(TaKaRa Code :RR420A，宝生物工程 (大连）有限公司）。
[0105] (C)试验方法：严格按照试剂盒说明书操作。
[0106]结合试验结果（请参阅图1、图2、图3、图4)对实施例1进行分析。
[0107]图1给与铜鳌合剂干预后，降低了大鼠血浆和肝组织中铜的含量。采用等离子光 谱发射法测定血浆和肝组中铜的含量。结果显示，铜鳌合剂干预组大鼠血浆铜含量低于对 照组，图1血浆中铜含量差异有显著性（p = 〇. 〇27)。
[0108]图2-1、图2-2显示，给与铜鳌合剂干预后，大鼠血浆中促炎因子的含量显著性减 少，抑制炎症的因子含量显著性增加。
[0109]图3-丨、图3-2和图3-3所示，给与铜鳌合剂干预后，免疫组化显示铜鳌合剂干预 组大鼠肝组织炎症明显减轻：图34显示给与铜鳌合剂后，肝脏射频消融术后2小时的炎 ^带较对照组薄（P = 0· 013);图3-2肝组织内促炎症细胞因子减少（IL-6阳性细胞数显 著少于对照组P = 0· 025);图3-3巨噬细胞浸润减少（CD68阳性细胞数显著少于对照组， ρ〈0· 001)。
[0110]图4给与铜鳌合剂干预后，大鼠肝组中中炎症因子的表达降低（ρ<〇. 〇1)。
[0111]实施例1的结果表明，铜鳌合剂在抑制由定向能量外科技术治疗引起的炎症中具 有意料不到的疗效。 t〇112] 实施例2 :药物准备和治疗
[0113]人和其它动物，特别是哺乳动物，由于射频消融等物理治疗治疗或其他伤害引起 的肝脏炎症，可以通过给与一种或多种上述确定的铜鳌合剂或药学上可以接受的衍生物或 其盐治疗。本发明所用的铜鳌合剂优选有至少4个氨基的聚胺铜鳌合剂。
[0114] 如本文所用，药学上可接受的盐或复合物是指的盐或配合物，保留了所需的上述 确定的化合物的生物活性，并表现出最小的毒理效应。这些盐是与无机酸（例如，盐酸、氢 溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等）形成的盐，与有机酸形成盐，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果 酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛 酸。例如，三亚乙基四胺四盐酸盐或曲恩汀的的盐酸盐（Merck公司，美国新泽西州，商标为 SYPMNE 的 250mg 胶囊）。
[0115] 该活性化合物可被包括在药学上可接受的载体或稀释剂中，剂量足以给患者的治 疗有效量，而不会给治疗病人造成严重的毒性作用。在一些实施例中，可用于所有的上述条 件下的活性化合物的优选剂量是从约〇. 5至500毫克/公斤体重的范围内，首选1至100 毫克/每天/每公斤体重。根据交付的母体化合物的重量，可以计算出药学上可接受的衍 生物的有效剂量范围。如果衍生品本身有活性，有效剂量可如上使用该衍生物的重量来估 计，或通过本领域技术人员利用已知的在本领域中其它方法估计。例如，给予盐酸曲恩汀的 在初期确定儿科患者500-750毫克/天，成人剂量7 5〇_1250毫克/天，分为每日两次、三次 或四次。初始剂量的临床反应不足时，这样的剂量可增加到成人2000毫克/天或儿童患者 (12岁或以下）1500毫克/天。口服药物可以空腹，至少饭前饭后一个小时，或服用任何其 他药物或食物一个小时或两个小时后。
[0116] 本发明的化合物的有效量包括治疗有效量或预防有效量的化合物。"治疗有效量" 一般是指在剂量和所需要的时间，以达到理想的治疗结果，如减少或逆转肝脏炎症反应。铜 鳌合剂的治疗有效量的影响因素很多，如疾病状态、年龄、性别和个人的体重，铜鳌合剂引 起个体所需的反应的的能力。治疗有效量也受到有毒和有害效果的影响，这种效果是否超 过有效的治疗效果。"预防有效量"一般是指在剂量和所需要的时间，以达到理想的预防结 果，如防止或抑制肝脏炎症的发生率。预防有效量可以根据以上所述确定治疗有效量的方 法来确定。例如，可以在肝脏射频消融治疗前或其他可能诱发炎症反应的治疗措施前给与 预防剂量的铜鳌合剂。通常情况下，由于用于预防剂量的受试者在疾病前或在疾病的早期 阶段，预防有效量将小于治疗有效量。
[0117] 本发明的化合物可以以任何适当的单位剂量形式给药，包括但不限于一个单位 剂量含有1至3000mg，优选为每单位剂量形式包含 5?500mg活性成分，口服剂量可以是 25-250mg，使用方便。
[0118] 在某些治疗方案中，要求给药后血浆中药物活性成分峰值浓度达到〇. 1-100 μ Μ 或约1-10 μ Μ。这可以通过静脉注射药物的活性成分的溶液，可以是盐溶液、水溶液或是含 有活性成分的大丸剂。
[0119] 药物里的活性成分的浓度取决于药物的吸收、分布、灭活和排泄率等，以及其它方 面的相关因素。但是应当指出的是，剂量也随着需要控制的病情严重程度的变化而变化。应 进一步理解，对于任何特定给药对象，具体的剂量方案应根据个体需要和用药人员或监管 人员根据专业判断随时调整，本文中所述的浓度范围仅仅是示例性的，而不是为了限制所 要求保护药物的使用范围和实践。活性成分可以一次给药，或者被分成若干个小剂量在不 同时间间隔给药。
[0120]可以通过任何适当的途径给药，例如，口服、非肠道、静脉内、皮内注射或皮下注 射。
[0121] 用于肠胃外、真皮内、皮下或局部施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释 齐IJ，例如水的注射液、生理盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂，抗菌 剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，鳌合剂如乙二胺四乙酸，缓 冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和等渗调节剂，如氯化钠或葡萄糖。
[0122] 静脉注射，首选的载体溶液为生理盐水或磷酸盐缓冲液。活性成分也可以通过 皮肤药贴给药。皮肤药贴的准备方法在本【技术领域】的技术人员是已知的。例如，见参考 文献 Brown L. , and Langer R. , Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine, 39:221-229(1988)。
[0123] 在另一个实施方案中，活性成分与能保护该化合物从体内快速清除的载体一起制 备，这些载体包括控释制剂，如植入物和微胶囊化的运输系统。可以使用可生物降解的、生 物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。
[0124] 脂质体悬液也可以作为载体。这些可以根据此领域内技术人员已知的方法制备， 如U. S. Pat. No. 4, 522, 811种所描述的。例如，脂质体制剂可以通过将适当的脂质（如硬脂 酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇等）溶解至一种无机溶剂中，然后无机溶剂 蒸发，在容器表面留下干燥的脂质薄膜。活性化合物的水溶液或者其单磷酸盐和/或三磷 酸盐衍生物装入这种容器中。然后旋转以释放脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
[0125] 口服组分通常包括一种惰性稀释液或者可食用的载体。它们被装入明胶胶囊或者 压缩成药片。口服治疗的药物，活性化合物可以与赋形剂混合，制作成片剂、锭剂或胶囊的 形式使用。药物相容的粘合剂，和/或辅助材料，可包括在该组合物中。
[0126] 片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可以包括以下成分或类似的化合物：粘合剂，如微晶纤 维素或明胶，赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸或玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸镁，助流剂 如胶态二氧化硅，甜味剂如蔗糖或糖精，或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单 位形式是胶囊时，除上述类型的材料外，它可以包括一种液体载体如脂肪油。此外，剂量单 位形式能含有各种其他修改的剂量单位物理形式的材料，例如，糖衣，虫胶，或者其它肠溶 制剂的涂料。
[0127] 在可替代的实施例中，活性化合物或药学上可接受的盐或衍生物可以作为悬浮 液，糖浆，晶片，口香糖等的组成部分来使用。糖浆中除了活性化合物，可能还有作为甜味剂 的蔗糖和某些防腐剂、染料、着色剂和风味调料。本发明中铜鳌合剂是在肝脏中的多方面应 用。如采用口服、肌肉注射或腹腔注射。在进一步的替代方案中，该化合物可以全身给药， 例如通过静脉输液或注射，用于治疗或预防肝脏炎症。
[0128] 该活性化合物或药学上可接受的衍生物或其盐，也可以与不损害所需操作的其它 活性物质或其他所需的补充物一同应用，如抗生素、抗真菌剂、抗炎药或抗病毒化合物的材 料。活性化合物能与其他药物一起给药：降脂剂，如普罗布考，烟酸；血小板聚集抑制剂，如 阿司匹林；抗血栓剂，如香豆；钙通道阻滞剂，如维拉帕米，地尔硫卓，硝苯地平；血管紧张 素转化酶（ACE)抑制剂，例如卡托普利和依那普利；和β -受体阻滞剂如普萘洛尔和拉贝洛 尔。该化合物也可以与非留体抗炎药物（如布洛芬、吲哚美辛，阿司匹林，苯氧苯丙酸，甲灭 酸，氟芬那酸，舒林酸）联合应用。该化合物也可以与眼科学的类固醇激素制剂联合应用。
[0129]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽 然本发明已以较佳实施例公开如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人 员，在不脱尚本发明技术方案范围内，当可利用上述揭不的方法及技术内容作出些许的更 动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的 技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案 的范围内。
【权利要求】
1. 铜鳌合剂在制备抑制由外科手术、创伤及定向能量外科技术治疗引起的炎症的药物 中的用途，其中所述的定向能量外科技术包括射频、微波、激光、冷冻和/或放射治疗中的 一种或几种，或其组合。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的铜鳌合剂选自药学上可接受且治疗有效剂 量的铜鳌合剂及其衍生物、复合物或其药学上可接受的盐中的一种或几种，或其组合。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的铜鳌合剂包含四个或四个以上的氨基。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中所述的铜鳌合剂为三亚乙基四胺、四乙基五胺、四 硫钥酸盐和/或D-青霉胺中的一种或几种，或其组合。
5. 根据权利要求1-4中任一权利要求所述的用途,其中所述的外科手术、创伤及定向 能量外科技术治疗引起的炎症包括外科手术、射频、激光、微波和/或放射治疗引起的炎 症，和/或器官组织损伤时引起的炎症，和/或器官移植时供体和受体的器官组织的炎症。
6. 根据权利要求1-4中任一权利要求所述的用途，其中所述的铜鳌合剂的施用方式为 口服、静脉、皮内和皮下注射或外用表面处理。
7. 根据权利要求1-4中任一权利要求所述的用途，其中所述的抑制由外科手术、创伤 及定向能量外科技术引起的炎症的药物的施用剂型为片剂、丸剂、胶囊或锭剂，或以溶液的 形式施用。
8. 根据权利要求1-4中任一权利要求所述的用途，其中所述的铜鳌合剂与不损害其作 用的活性物质联合向所需患者施用，其中所述的活性物质选自抗生素、抗真菌剂、抗炎药或 抗病毒化合物中的一种或几种，或其组合。
9. 根据权利要求1-4中任一权利要求所述的用途，其中所述的铜鳌合剂的施用剂量为 1-100毫克/每天/每公斤体重。
【文档编号】A61K31/132GK104189002SQ201410419608
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月22日 优先权日:2014年8月22日
【发明者】李宁, 崔静昭, 殷继明 申请人:首都医科大学附属北京佑安医院, 北京市肝病研究所, 李宁