用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物的制作方法

用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种组合物，所述组合物的用途和一种治疗受试者对滥用药物的药瘾的方法，其中所述组合物包含氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯作为活性成分，并且所述方法包含给予治疗有效量的氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯。
【专利说明】用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物
[0001] 本申请是2010年6月10日提交的申请号为PCT/KR2010/003742、发明名称为"用 于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物"的国际申请的分案申请，所述国际申请于2012 年2月27日进入中国国家阶段，其申请号为201080038115. X。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯化合物用于治疗滥用药 物的成瘾和改善与药瘾（尤其是阿片样物质）有关的行为的用途。更具体而言，本发明涉 及一种包含单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯的药物组合物或一种使用单独的或结 合了其他药物的氨基甲酸酯化合物治疗药瘾或改善与药瘾或药物滥用有关的行为的方法。

【背景技术】
[0003] 物质成瘾一一例如药物滥用一一和所产生的成瘾相关的行为是巨大的社会问题 和经济问题，这些问题继续发展并产生破坏性后果。
[0004] 对滥用的药物一一例如可卡因、烟碱、甲基苯丙胺、吗啡、海洛因、乙醇、苯环利定、 亚甲二氧基甲基苯丙胺一一或其他滥用的药物的成瘾倾向已被与它们对中枢神经系统 (CNS)中的中端脑多巴胺（DA) (mesotelencephalic dopamine)强化 / 奖赏通路（reward pathway)的药理作用相联系。在这些通路中的多巴胺能传递是通过γ-氨基丁酸（GABA) 调节的。
[0005] 几乎所有滥用的药物在哺乳动物伏核中急剧增加细胞外多巴胺浓度。这种增加明 显与这些化合物的成瘾倾向有关。基于这种独特的生物化学特征，减弱或取消该响应的药 物对物质滥用的治疗可能会特别有效。
[0006] 物质成瘾可通过使用合法和非法物质而发生。烟碱、可卡因、苯丙胺 (amphetamine)、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定（PCP)、亚甲二氧基甲基苯丙胺 (MDM)，和其他成瘾物质均是容易得到的并且被大多数美国人常规使用。
[0007] 许多滥用的药物是自然存在的。例如，可卡因是一种来自古柯植物 (Erythroyloncoca)叶的天然存在的非苯丙胺刺激物。古柯叶仅含有约0.5%的纯可卡因 生物碱。当咀嚼古柯叶时，只释放出相对适度量的可卡因，并且胃肠吸收缓慢。当然，这解 释了为何咀嚼古柯叶的行为从来不是拉丁美洲的公共卫生问题。所述情形随着生物碱自身 的滥用而急剧改变。
[0008] 已发现成瘾药物（例如烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯 环利定和亚甲二氧基甲基苯丙胺）会提高（在一些情况下直接地提高，在其他情况下间接 地或甚至经突触传递提高）前脑的中端脑奖赏/强化回路中的多巴胺（DA)，推测产生构成 药物使用者"兴奋状态（high) "的增强的大脑奖赏。
[0009] 这些DA系统中功能的改变也牵涉到药物渴求（drug craving)和恢复药瘾中用药 习惯的复发。例如，可卡因通过结合至多巴胺转运蛋白（DAT)并防止DA被再摄取入突触前 末梢而作用于这些DA系统。
[0010] 存在大量证据表明烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利 定、亚甲二氧基甲基苯丙胺和其他滥用药物的成瘾的倾向与中枢神经系统的（CNS'）奖赏/ 强化通路中的再摄取阻断相关。例如，可卡因诱导的细胞外DA增加与其在啮齿动物的奖赏 和渴求作用相关。
[0011] 在人体中，.sup. Iic-可卡因的药代动力学结合特征表明对标记的可卡因的摄取 直接与自我报告的"兴奋状态"相互关联。此外，暴露于可卡因相关的环境信号的人可卡因 上瘾者经历增加的可卡因渴求，所述可卡因渴求会受DA受体拮抗剂氟哌啶醇拮抗。基于可 卡因成瘾倾向和前脑的DA奖赏/强化回路之间的假定联系，已提出许多用于治疗可卡因成 瘾的药理学策略。
[0012] 过去，一种治疗策略是直接将具有高亲和力的可卡因类似物靶向于DAT，从而阻断 可卡因的结合。另一种治疗策略是通过使用DA激动剂或拮抗剂直接调节突触的DA。又一 种治疗策略是通过特异性靶向于功能上相关的但生物化学上不同的神经递质系统而间接 地或经突触地调节突触的DA。
[0013] 已证明许多药物可用于使可卡因使用者戒掉其依赖性。某些治疗剂得到"多巴胺 耗竭假说（dopamine depletion hypothesis)"的支持。很确定的是，可卡因阻断多巴胺再 摄取，急剧增加突触的多巴胺浓度。然而，在可卡因存在的情况下，突触的多巴胺被代谢为 3_甲氧酪胺并被排泄。多巴胺的突触损失要求机体增加多巴胺合成，其通过可卡因给药后 酪氨酸羟化酶活性增加而证明。当前体供应耗竭时，产生多巴胺缺乏。
[0014] 上述假说促使人们去测试溴麦角环肽（一种多巴胺受体激动剂）。另一个方法是 给予金刚烷胺（一种多巴胺释放体）。又一个方法一一也基于多巴胺耗竭假说一一是提供 多巴胺前体，例如L-多巴。
[0015] 激动剂不是优选的治疗剂。一种给定的激动剂可作用于多种受体、或不同细胞上 的类似受体，而不只是作用于特定受体或需要刺激的细胞。随着药物耐受性的发展（通过 受体数量和对药物亲和性的变化），对所述激动剂的耐受性也可能会发展。激动剂溴麦角环 肽的具体问题是，例如，其自身可产生药物依赖性。因此，过去所用的治疗策略不会缓解患 者对可卡因的渴求。而且，通过使用某些激动剂（例如溴麦角环肽），患者可能会将一种渴 求替换为另一种渴求。
[0016] 另一种经常滥用的药物是烟碱。生物碱（-)_烟碱存在于卷烟和抽吸或咀嚼的其 他烟草制品中。已发现烟碱促成多种疾病，包括癌症、心脏病、呼吸道疾病和其他病症，对于 这些疾病，烟草使用是一个危险因素，特别是对于心脏病。
[0017] 已经发生了抵制烟草使用的声势浩大的运动，目前常识是停止烟草使用会引起许 多不舒适的脱瘾症状，包括易怒、焦虑、坐立不安、注意力不集中、头晕、失眠、震颤、增加的 饥饿感和体重增加，当然，还有对烟草的强烈渴求。
[0018] 已将对烟碱的成瘾倾向与奖赏/强化作用及其对脑的奖赏通路中DA神经元的作 用联系起来（Nisell et al·，1995 ;Pontieri et al·，1996)。例如，烟碱以及许多其他滥 用药物的急性全身给药，会使伏核（NACC)中细胞外DA水平增加，伏核是奖赏系统的一个重 要成分（Damsma et al.，1989 ;Di Chiara and Imperato，1988 ;Imperato et al.，1986 ; Nisell et al·，1994a，1995 ;Pontieri et al·，1996)。类似地，将烟碱输注入啮齿动物的 腹侧被盖区（VTA)会使NACC中DA水平明显增加 （Nisell et al.，1994b)。
[0019] 已报道少数药剂可用于治疗烟碱依赖，包括烟碱替代疗法，例如烟碱口香糖、经 皮的烟碱贴片、鼻喷雾、烟碱吸入器和丁氨苯丙酮，其为用于戒烟的第一种非烟碱治疗 (Henningfield, 1995；Hurt, et al. ,1997) 〇
[0020] 不幸地，烟碱替代疗法包括给予烟碱，其经常导致烟碱脱瘾和随后对烟草制品使 用的复发。因此，需要一种具有合乎需要的副作用特征的疗法，以缓解烟碱脱瘾症状，包括 对烟碱的长期渴求。
[0021] 其他已知的成瘾物质有，麻醉性镇痛药例如吗啡、海洛因以及天然的和半合成的 其他阿片样物质。滥用阿片样物质诱发耐受性和依赖性。停止使用阿片样物质的脱瘾症状 在强度上变化很大，其取决于多种因素，包括所用阿片样物质的剂量、阿片样物质对CNS的 作用持续产生的程度、长期使用的持续时间，以及阿片样物质从受体中移除的速率。
[0022] 这些脱瘾症状包括渴求、焦虑、病理性心境恶劣、呵欠、出汗、流泪、鼻溢、坐立不安 和失眠、易激惹、瞳孔散大、骨痛、背痛和肌肉痛、竖毛、潮热和寒颤、恶心、呕吐、腹泻、体重 减轻、发热、血压增高、脉搏和呼吸速率增加、肌肉颤搐、和下肢踢腿运动。
[0023] 与阿片样物质注射相关的医学并发症包括CNS中的许多种病理变化，包括苍白球 中的退化性变化、脊椎灰质坏死、横贯性脊髓炎、弱视、神经丛炎、周围神经病变、帕金森综 合征、智能缺陷、人格改变、以及肌肉和周围神经中的病理变化。皮肤和全身器官的感染也 是非常常见的，包括葡萄球菌性肺炎、结核病、心内膜炎、败血症、病毒性肝炎、人免疫缺陷 症病毒（HIV)、疟疾、破伤风和骨髓炎。阿片样物质成瘾者的预期寿命明显减少，原始是超剂 量服药、药物相关性感染、自杀和杀人。
[0024] 用于治疗阿片样物质依赖的药剂包括美沙酮（其为一种阿片样物质）和阿片样物 质拮抗剂（主要有纳洛酮和纳曲酮）。可乐定已被证明可抑制阿片样物质脱瘾的一些元素 但具有低血压和镇静的副作用，其可相当极端。行为改变的心理治疗和训练经常是在与药 剂相联合使用的辅助治疗。需要一种具有更合乎需要的副作用特征的疗法，以缓解阿片样 物质成瘾和脱瘾症状。
[0025] 乙醇可能是在大多数文化中最经常使用和滥用的镇静剂，并且是发病率和死亡率 的一个主要原因。反复摄取大量乙醇可影响机体中的几乎每个器官系统，特别是胃肠道、心 血管系统，以及中枢和周围神经系统。胃肠道影响包括胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、肝硬化 和胰腺炎。
[0026] 另外，乙醇滥用增加食管、胃和胃肠道其他部位的癌症率。心血管影响包括高血 压、心肌病和其他肌病、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的水平明显升高。这些心血管影响 促进患心脏病的风险明显增加。
[0027] 乙醇滥用可表现在周围神经病变中，这可通过肌无力、感觉异常（parathesias) 和周围感觉降低来证明。中枢神经系统影响包括认知缺陷、小脑中的严重记忆缺陷退化性 变化和乙醇诱导的持续失忆症，其中编码新记忆的能力严重损伤。通常，这些影响与维生 素、特别是B族维生素缺乏有关。
[0028] 患有乙醇依赖或成瘾的个体显示出以下症状和物理变化，包括消化不良、恶心、胃 气胀、食管静脉曲张、痔、震颤、不稳定步态、失眠、勃起机能障碍、睾丸尺寸减小、与睾酮水 平降低有关的女性化作用、自然流产和胎儿酒精综合征。与戒酒或脱瘾有关的症状包括恶 心、呕吐、胃炎、呕血、口干、面容泡状浮肿（puffy blotchy complexion)和外周性水肿。
[0029] 对乙醇成瘾和脱瘾的普遍接受的治疗是通过给予一种温和的安定剂（例如氯氮 卓（chlordiazepoxide))而实现。通常，也给予维生素，特别是B族维生素。任选地，也给 予硫酸镁和/或葡萄糖。恶心、呕吐和腹泻可随主治医生的意见下对症治疗。也可给予双 硫仑用于帮助维持戒瘾。如果在给予双硫仑的同耗尽乙醇，则乙醛累积产生恶心和低血压。 需要一种具有更有利的副作用特征的疗法，以缓解乙醇成瘾和脱瘾症状。
[0030] 近来，已报道多药滥用或组合药物滥用一直在以令人担忧的速率增加。例如，可卡 因和海洛因经常以称为"快速丸（speedballing)"的药物组合形式一起滥用。这类报道的 增加被认为是增加使用者欣快的协同作用的结果。
[0031] 在许多实例中，药物贩售者将多种滥用药物组合以增加"兴奋状态"的强度。当药 物使用者是老顾客并且已建立了对单独的药物的耐受性时，这是特别普遍的。大多数时间， 药物使用者未察觉这种危险的组合。
[0032] 苯环利定（通常称为PCP)描述为具有分离作用。这是指思想感觉与机体分离。 PCP在20世纪50年代首先作为外科手术麻醉剂使用。由于PCP的非常不良的副作用（例 如惊厥和幻觉），其使用被停止。
[0033] PCP的非法使用的第一例报道源于20世纪60年代末期。然而，由于大量的糟糕经 验的报道，PCP不再流行。在20世纪70年代，PCP的使用再次出现，这次是通过其自身与其 他非法药物（例如大麻和可卡因）组合使用。PCP继续成为一种被滥用的物质。许多人在 使用其一次后将不会选择再次使用。其他人则持续地并且有规律地使用PCP。对于疼痛的 麻木作用（同时从感情和身体上）是其他人说他们使用PCP的一个原因。
[0034] PCP是可为丸剂、粉剂或液体悬浮剂形式的合成物质。其可被抽吸、经鼻孔吸入、口 服摄入或静脉给药。短期作用可持续数小时或数天，并且包括呼吸加速、血压和心率升高、 体温升高、大量出汗、姿势异常和肌肉抽动（muscle jerking)。更高的剂量可引起呕吐、视 力模糊、惊厥和昏迷。
[0035] PCP的长期影响包括幻觉重现（flashback)、语言问题、记忆缺失、焦虑、抑郁和回 避社交。频繁的使用者报道称需要增加摄取以维持"兴奋状态"。对于PCP滥用，没有已知 的被接受治疗。
[0036] 亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA) -一通常称为"摇头丸（ecstacy) " 一一是一种具 有刺激性和致幻觉特性的合成的精神药物。MDM在1912年作为一种可能的食欲抑制剂而 首次被合成。MDMA的非法使用直至20世纪80年代末期才变得普遍。
[0037] MDMA经常是口服摄取的并且其作用可持续四至六小时。使用者说MDMA产生明显 积极的情感和极端的放松。据说MDM还抑制对吃、喝或睡眠的需要。因此，MDM的使用有 时导致严重的脱水或虚脱。
[0038] MDM使用者可遭遇与苯丙胺和可卡因使用者类似的问题。另外，MDM可引起意识 错乱、抑郁、睡眠问题、焦虑和妄想症。MDMA使用的身体作用包括肌张力、无意识咬牙、恶心、 视力模糊、衰弱和寒战或出汗。
[0039] 长期使用MDMA的作用才刚开始进行科学分析。国家心理健康研宄所（National Institute of Mental Health)在1998年进行的对惯常的MDMA使用者进行的研宄揭示了 对传递血清素的脑神经元的损伤。血清素是一种涉及多种关键功能的重要生物化学物质， 所述功能包括学习、睡眠和情绪整合。研宄结果表明MDM使用者具有发生永久性脑损害的 危险，其自身可以表现为抑郁、焦虑、记忆缺失和其他神经精神障碍。对于MDM滥用，没有 已知的并且被接受的治疗。
[0040] 因此，在对滥用药物成瘾的治疗中，需要提供新的方法，其可通过改变滥用药物在 中枢神经系统中的药理作用而缓解患者的渴求。还需要提供新的方法以治疗组合药物滥 用。


【发明内容】

[0041] 本发明涉及一种治疗药瘾的方法，其包含对需要治疗的哺乳动物给予治疗有效量 的结构式（I)的化合物或其可药用盐或酯：
[0042]
[0043] 其中

【权利要求】
1. 具有结构式（I)的化合物或者其可药用盐用于制备治疗药瘾的药物的用途，其中成 瘾药物为选自烟碱、苯丙胺、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环利定（PCP)和亚甲二氧基甲基 苯丙胺（MDMA)中的至少一种：
其中 R选自氢，1至8个碳原子的低级烧基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烧 氧基，硝基，羟基，三氟甲基，和1至3个碳原子的硫代烷氧基； X为1至3的整数，条件是当X为2或3时R可相同或不同； 札和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个 碳原子的环烷基； 札和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂 环化合物包含1至2个氮原子和O至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与 氧原子连接。
2. -种由以下结构表示的化合物或者其可药用盐用于制备治疗药瘾的药物的用途，其 中成瘾药物为选自烟碱、苯丙胺、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环利定（PCP)和亚甲二氧基 甲基苯丙胺（MDMA)中的至少一种：

3. 权利要求1的用途，其中R为氢且x = 1。
4. 权利要求1的用途，其中所述具有结构式（I)的化合物为一种对映异构体混合物，且 一种对映异构体占优势至98 %或更大的程度。
5. 权利要求1的用途，其中所述具有结构式（I)的化合物为其中所述具有结构式（I) 的化合物的一种对映异构体占优势的对映异构体混合物，所述对映异构体为由结构式（Ia) 表示的⑶或（U对映异构体：
其中 R选自氢，1至8个碳原子的低级烧基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烧 氧基，硝基，羟基，三氟甲基，和1至3个碳原子的硫代烷氧基； X为1至3的整数，条件是当X为2或3时R可相同或不同； 札和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个 碳原子的环烷基； 札和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂 环化合物包含1至2个氮原子和O至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与 氧原子连接。
6. 权利要求5的用途，其中一种对映异构体占优势至98%或更大的程度。
7. 权利要求1的用途，其中所述具有结构式（I)的化合物为其中所述具有结构式（I) 的化合物的一种对映异构体占优势的对映异构体混合物，所述对映异构体为由结构式（Ib) 表示的（R)或⑶对映异构体
其中 R选自氢，1至8个碳原子的低级烧基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烧 氧基，硝基，羟基，三氟甲基，和1至3个碳原子的硫代烷氧基； X为1至3的整数，条件是当X为2或3时R可相同或不同； 札和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个 碳原子的环烷基； 札和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂 环化合物包含1至2个氮原子和O至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与 氧原子连接。
8. 权利要求7的用途，其中一种对映异构体占优势至约90%或更大的程度。
9. 权利要求8的用途，其中一种对映异构体占优势至约98%或更大的程度。
10. 权利要求7的用途，其中所述对映异构体为（R) - ( 0 -氨基-苯丙基）氨基甲酸酯。
11. 权利要求10的用途，其中所述（R) _(0 -氨基-苯丙基）氨基甲酸酯的对映异构体 占优势至约90%或更大的程度。
12. 权利要求11的用途，其中所述（R) _( 0 -氨基-苯丙基）氨基甲酸酯的对映异构体 占优势至约98%或更大的程度。
13. 权利要求1的用途，其中所述化合物的治疗有效量为约0. 01mg/kg/剂量至约 300mg/kg/ 剂量。
【文档编号】A61K31/40GK104490859SQ201410659089
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2010年6月10日 优先权日:2009年6月26日
【发明者】S·J·李, S·M·梅尔尼克 申请人:爱思开生物制药株式会社