一种盐酸依匹斯汀颗粒剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及依匹斯汀，具体涉及一种盐酸依匹斯汀颗粒剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸依匹斯汀，化学名称为3-氨基-9,13b-二氢-IH-二苯[c，f]咪唑并[l，5_a] 氮杂卓盐酸盐，是高效选择性H 1受体抑制剂。欧洲专利EP-B0035749公开了其用于治疗过 敏性支气管炎、过敏性鼻炎以及过敏性结膜炎方面的用途。中国专利CNl 104242A公开了其 治疗疼痛中的用途。自依匹斯汀片剂1994年在日本上市以来，由于其效果良好、安全性高、 适应症范围广、药物相互作用少以及心脏毒性低等特点，一直是日本口服抗变态反应药物 中的主导产品，胶囊剂、滴眼剂等各种剂型相继开发上市。
[0003] 盐酸依匹斯汀味极苦，故临床上多为包衣片或胶囊剂，由于本品副作用少，毒性 低，病人耐受性好，在日本针对儿科或特定患者用药，开发了 1 %盐酸依匹斯汀干糖浆，于 2005年1月在日本获准生产，是专为儿科或特定患者使用而开发的新剂型，是日本第一个 一日一次用药，适合儿科或特定患者使用的抗组胺类药物，本品获准用于支气管哮喘、变态 性鼻炎、风疹、皮肤瘙痒（包括湿疹）等变态反应性疾病的治疗，口服方便，市场潜力大。
[0004] 盐酸依匹斯汀溶于水后味极苦，单一矫味剂很难掩盖其苦味，且矫味剂用量较大 后，加大了制粒的困难，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种盐酸依匹斯汀颗粒 剂。
[0006] 本发明的另一目的是提供上述盐酸依匹斯汀颗粒剂的制备方法。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0008] -种盐酸依匹斯汀颗粒剂，由盐酸依匹斯汀、填充剂、复合矫味剂、聚维酮及香精 按如下配比组成：
[0009] 盐酸依匹斯汀 10重量份； 填充剂 945重量份； 复合矫味剂 40重量份； 聚维酮 3重量份；
[0010] 香精_ 2.重量份《
[0011] 上述复合矫味剂为阿司帕坦、三氯蔗糖及甘草酸单胺S的均匀混合物，其重量比 为8 : I : 1，。
[0012] 上述填充剂为蔗糖、赤藓糖醇中的一种或二者的组合。
[0013] 上述聚维酮为粘合剂。
[0014] 上述的香精优选为草莓香精、菠萝香精、香橙香精或牛奶香精中的任意一种。
[0015] -种盐酸依匹斯汀颗粒剂的制备方法，具体如下：
[0016] 先将处方量的盐酸依匹斯汀、填充剂、复合矫味剂混合均匀，然后加入聚维酮的水 溶液进行湿法制粒，干燥，后整粒，再喷入适量聚维酮溶液进行流化床制粒，流化床干燥，最 后与香精混合均匀，颗粒分装后得到成品。
[0017] 作为优选方案，所述的盐酸依匹斯汀和填充剂、矫味剂的粉体粒径均小于等于120 目。
[0018] 作为优选方案，用于湿法制粒的聚维酮水溶液的质量百分比浓度为5~20%。
[0019] 作为优选方案，流化床干燥的温度为50~80°C，干燥时间为15~40分钟。
[0020] 作为优选方案，整粒选用的筛网孔径为0. 5-1. 0mm。
[0021] 作为优选方案，用于流化床制粒的聚维酮水溶液的质量百分比浓度为1~3%。
[0022] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0023] 1、本发明通过采用复合矫味技术进行矫味，并选用具有甜味的赤藓糖醇或蔗糖作 为填充剂。所选的填充剂、矫味剂和香精按照特定比例组合，相互之间产生协同作用，有效 解决了阿司帕坦味极苦的缺点，提高了临床用药的依从性。
[0024] 2、本发明处方中，矫味剂用量较大，填充剂成结晶状，载水量较低，直接湿法制粒 难以得到粒径均一的颗粒，颗粒不均一，对成品中的主药含量影响较大。本发明配方的合理 设置，湿法制粒、整粒、流化床制粒组合，有效解决了盐酸依匹斯汀颗粒剂粒径分布较大，颗 粒细粉较多的问题，得到了稳定、均一的依匹斯汀颗粒剂，适合工业化生产要求。
[0025] 3、本发明的颗粒剂辅料价廉易得，制备容易，无需特殊设备，生产周期短，成本低， 也非常适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例和对比例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
[0027] 实施例1
[0028] 本实施例所述颗粒剂的组成处方如下：
[0029] 盐酸依匹斯汀 IQOg
[0030] 鹿糖 9450g 阿司帕坦 320g 三氯蔗糖 40g 甘草酸单胺S 40g 聚维酮 30g 草莓香精 2%:。
[0031] 首先对所述的盐酸依匹斯汀、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S分别过120 目筛，备用；然后将处方量的盐酸依匹斯汀与蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S投入 湿法制粒机中，开启搅拌5min至各物料充分混合均匀。然后加5% (w/w)聚维酮水溶液 6〇〇g作粘合剂制粒。流化床干燥至含水量低于3%时用筛网孔径为0.5_的筛网整粒。再 在流化床中喷入2% (w/w)聚维酮水溶液600g作粘合剂制粒，干燥后整粒，加入草莓香精， 混合均匀，分装成相应规格，即得。
[0032] 实施例2
[0033] 本实施例所述颗粒剂的组成处方如下：
[0034] 盐酸依匹斯汀 100g 赤藓糖醇 9450g 阿司帕坦 320g 三氯蔗糖 40g 甘草酸单胺S 40g 聚维酮 30g 牛奶香精 20g;
[0035] 首先对所述的盐酸依匹斯汀、赤藓糖醇、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S分别 过120目筛，备用；然后将处方量的盐酸依匹斯汀与蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S 投入湿法制粒机中，开启搅拌5min至各物料充分混合均匀。然后加20% (w/w)聚维酮水溶 液600g作粘合剂制粒。流化床干燥至含水量低于3%时用筛网孔径为1.0 mm的筛网整粒。 再在流化床中喷入3% (w/w)聚维酮水溶液600g作粘合剂制粒，干燥后整粒，加入牛奶香 精，混合均匀，分装成相应规格，即得。
[0036] 实施例3
[0037] 本实施例所述颗粒剂的组成处方如下：
[0038] 盐酸依匹斯汀 ]0Ug
[0039] 赤藓糖醇 4450g 蔗糖 5000g 阿司帕坦 320g 三氯蔗糖 4% 甘草酸单胺S 40g 聚维酮 30g 菠萝香精 20g.;:
[0040] 首先对所述的盐酸依匹斯汀、赤藓糖醇、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S 分别过120目筛，备用；然后将处方量的盐酸依匹斯汀与蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸 单胺S投入湿法制粒机中，开启搅拌5min至各物料充分混合均匀。然后加15% (w/w)聚维 酮水溶液600g作粘合剂制粒。流化床干燥至含水量低于3%时用筛网孔径为0. 5mm的筛网 整粒。再在流化床中喷入1 % (w/w)聚维酮水溶液600g作粘合剂制粒，干燥后整粒，加入菠 萝香精，混合均匀，分装成相应规格，即得小于30目的颗粒剂。
[0041] 实施例4
[0042] 选取30目、65目、120目、250目，取实施例1-3所得颗粒剂100g，分别放入筛套 中，两手均匀用力，振荡5分钟，打开顶盖，分别称取各级筛上的颗粒重，计算各部分颗粒占 总料量的比例。测得各部分粒径占比如表1所示。
[0043] 表1上述实施例和工艺所制得成品颗粒粒径分布
[0045] 表1数据表明，实施例1~3所述的处方工艺制备的细粒剂，粒度分布基本在30 目至200目之间，且大部分颗粒在65目至120目之间，小于200目细粉占比在4%以内，颗 粒粒度分布范围较窄，制粒效果较好，能够满足后续工艺的要求。
[0046] 实施实例5
[0047] 按中国药典2010版二部附录I制剂通则IN对上述实施例和对比例所得颗粒剂 进行质量检验；口感评价参加人群包括成人男、女各10名，儿童（12周岁以下）男、女各10 名；详细检验结果见表2所示。
[0048] 表2上述实施例和对比例所得颗粒剂的质量检验结果
[0050] 表2数据显示，实施例1~3所述的处方工艺制备的细粒剂，干燥失重、含量、有关 物质三项关键指标均符合中国药典2010版制剂通则规定；制得的细粒剂口感评价较好；制 得的细粒剂流动性好。质量检验结果总体符合规定。
[0051] 取实施例1-3所得颗粒剂分别在温度25°C ±2°C、相对湿度60% ± 10%条件下长 期留样，考察其存放稳定性。表3为实施例2-5所得颗粒剂在留样一定期间后的质量检测 结果。
[0052] 表3颗粒剂稳定性检测结果
[0055] 表3数据显示，实施例1~3所述的处方工艺制备的细粒剂，在温度25°C ±2°C、 相对湿度60% ± 10 %条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、24 月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好， 表明样品在24个月效期内稳定性良好。
[0056] 本发明所述颗粒剂的组成简单，辅料价廉易得，制备容易，无需特殊设备，生产周 期短，成本低，也非常适合工业化生产；总之，本发明相对于现有技术具有显著性进步。 [0057] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容 作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种盐酸依匹斯汀颗粒剂，由盐酸依匹斯汀、填充剂、复合矫味剂、聚维酮及香精按 如下配比组成，以重量份计： 盐酸依匹斯汀 10重量份； 填充剂 945重量份； 复合矫味剂 40重量份； 聚维酮 3重量份； 香精 2重量份； 所述复合矫味剂为阿司帕坦、三氯蔗糖及甘草酸单胺S的均匀混合物。2. 如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：所述填充剂选自蔗糖、赤藓糖醇中的一种 或二者的组合。3. 如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：所述复合矫味剂为阿司帕坦、三氯蔗糖及 甘草酸单胺S的均匀混合物，其重量比为8:1:1。4. 如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：所述香精为草莓香精、菠萝香精、香橙香 精及牛奶香精中的任意一种。5. 如权利要求1-4任一项所述的盐酸依匹斯汀颗粒剂的制备方法，采用以下步骤： 先将处方量的盐酸依匹斯汀、填充剂、复合矫味剂混合均匀，然后加入聚维酮的水溶液 进行湿法制粒，干燥，后整粒，再喷入适量聚维酮溶液进行流化床制粒，流化床干燥，最后与 香精混合均匀，颗粒分装后得到成品。6. 如权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：用于湿法制粒的聚维酮水溶液的质量百 分比浓度为5~20%。7. 如权利要求5或6所述的颗粒剂，其特征在于：所述整粒选用的筛网孔径为 0· 5_L 0mm〇8. 如权利要求5或6所述的颗粒剂，其特征在于：所述流化床干燥的温度为50~80°C， 干燥时间为15~40分钟。9. 如权利要求5或6所述的颗粒剂，其特征在于：用于流化床制粒的聚维酮水溶液的 质量百分比浓度为1~3%。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸依匹斯汀颗粒剂及其制备方法。所述颗粒剂处方为，以1000重量份计，含有10重量份盐酸依匹斯汀、945重量份填充剂、40重量份复合矫味剂、3重量份聚维酮、2重量份香精。本发明公开的制备工艺包含两次制粒，即先将盐酸依匹斯汀、填充剂、矫味剂混合均匀，以适量聚维酮溶液湿法制粒，干燥，再以适量聚维酮进行流化床制粒，整粒，与香精混合均匀，即得成品。本发明有效解决了盐酸依匹斯汀颗粒剂粒径分布较大，颗粒细粉较多的问题，得到稳定、均一的颗粒，适合工业化生产要求。
【IPC分类】A61P37/08, A61P17/00, A61P11/06, A61K47/26, A61K31/55, A61P17/04, A61P11/02, A61K9/16
【公开号】CN105708808
【申请号】CN201410718527
【发明人】陈向, 李锋, 鲁定国, 梁玉勤
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司