本申请是申请号为201180053796.1，申请日为2011年11月10日，申请人为诺瓦利克有限责任公司，发明创造名称为“用于眼后节疾病治疗的液体药物组合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及液体形式的药物组合物，该药物组合物适于传输活性成分至眼后节。
背景技术：
目前，侵袭眼后节组织的眼科疾病在大多数情况下是世界范围的不可逆失明的原因。这包括如青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性等病症。
青光眼是一种以严重损害视神经，导致渐进的、潜在的不可逆转的视力丧失为特征的疾病。这种损害涉及以丧失视网膜神经节细胞为特征模式。青光眼经常(但并非总是如此)伴有增加的眼内压。据who估计，2002年全球该疾病占失明的原因的12％以上。
在2002年，全球年龄相关的黄斑变性占失明的8.7％。这是一种涉及以损坏视网膜、从而导致视场的中心丧失视力为模式的病症，也被称为黄斑。
糖尿病性视网膜病变是一种眼部病症，其侵袭高达80％的所有患糖尿病10年或以上的患者，占全球失明的发生率的约5％。视网膜病变是视网膜微血管变化的结果。高血糖引起的眼周细胞死亡导致毛细血管壁损伤和潜在地导致水肿，如黄斑水肿等。在没有治疗的情况下，结果可能发展成模糊的视力，并最终失明。
视网膜色素变性描述了一组眼科疾病，其具有遗传起源，以渐进性视网膜萎缩症为特征，即光感受器或视网膜色素上皮细胞变性，从而导致视力损失。病症往往体现为暗适应受损或夜盲症的形式，随后发展为外围视野减少。在疾病的发展阶段，可能涉及中心视力丧失。
对于侵袭眼后节的组织的疾病中的至少一些，通过药物治疗可能会减慢其发展，减轻症状的严重程度，或甚至基本上控制病情。例如，在青光眼的情况下，使用一些种类的活性剂有显著的成功，包括前列腺素类似物(如拉坦前列素、比马前列素、和曲伏前列素)，β-肾上腺素能受体拮抗剂(如噻吗洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔)，α-2-肾上腺素能受体激动剂(如溴莫尼定)，碳酸酐酶抑制剂(如多佐胺、布林佐胺和乙酰唑胺)。
然而，在眼科有效地输送活性剂到眼后部仍然是重大的问题。最常见的是，眼科药物治疗典型地依赖于将液体制剂局部给药至眼的前部。大多数患者都很熟悉眼药水，它们的使用被认为相对地简单和方便，并且局部途径的非侵入性使得其确定用于自行给药。
另一方面，只有一小部分的局部给药的药物物质-通常小于约5％-达到需要药理活性的位置。只有一小部分体积的给药的制剂(通常约30至50微升)由于泪囊有限的体积容量：给药的液量的显著部分通过闪烁的眼睑排出，且其他部分通过鼻泪管系统地吸收，从而可能导致药物副作用。局部给药到结膜穹窿之后，确实到达眼后节的药物物质的部分首先必须扩散通过泪腺膜、角膜(对于大多数药物的一大障碍)、前水室、和玻璃体腔，其扩散路径的特征为相对小的面积、相对长的扩散距离、和一些竞争路径从而导致药物的损失。因此，根据药物物质的性质，获得在眼后节的治疗浓度会具有相当的挑战性。
近年来，对一些局部眼用给药途径的替代品进行了研究。特别是，已经提出了用于眼内和眼周给药的新的方法、设备和组合物。
玻璃体内注射是药物输送到后节的最直接的方法，且用这种类型的注射比局部给药后更可能取得和维持治疗药物的水平。这条路线的缺点是玻璃体液体经历了一些较快的周转，使得引入的药物迅速消散。同时，玻璃体内注射需要专门医生的服务，对于自行给药或由护士给药，玻璃体内注射显然是不可行的。对于患者来说，注射的方式非常不舒服，虽然局部麻醉但他们可能也是极其痛苦的。由于许多侵袭眼后节的病症是慢性或亚慢性性质，玻璃体内注射必须定期进行，这对于患者来说更加难以接受，且带来了一些相当大的风险：医源性眼部感染和眼部损伤。
为了在一定程度上改善患者的方便性，已经研制了用于玻璃体给药的药效持久的制剂。这些仍要注射入眼球，或甚至需要更全面的眼科手术以注入(和移除，这取决于特定的输药系统)，但可以大大降低给药频率。建议的制剂设计是胶体药物载体如脂质体、树状聚合物、聚合物微粒和凝胶，以及如在wo2010/062394和wo2008/060359等中公开的固体植入物。根据药物载体的性质，这些给药系统可在数天、数周或数月的期间内提供药物释放。
为了避免玻璃体内注射相关的不便和风险，各种形式的眼周给药已经发展成为替代。这些措施包括在特定的tenon囊下注射、结膜下注射或眼球后注射。与玻璃体内注射相比，该药物输送方法被认为较安全，较少侵入性，并提供了局部药物持久性的一些潜力。当患者被指示向鼻下看时，tenon囊下注射通常使用短针，将其引入通过颞侧球结膜至tenon囊下空间。然后插管沿球体以轻轻掠过的运动向后推进以防止意外刺穿眼球，直到衬套达到结膜的进入部位，这时排出制剂。在典型的结膜下注射过程中，插入针且药物输送到结膜和巩膜之间的空间。球后注射给药经常用于提供局部麻醉。中等短针插入骨性眶的下外侧缘并直的向后推进约1.5厘米，直到它通过球体的赤道。然后，它指向内侧和向上朝向眼眶的顶点，刺穿划定球后空间的肌锥。可以输送几毫升注射量到这个部位。
然而，即使可能比玻璃体内注射稍微较少令人不安，很明显这些注射方法根本不会对患者造成不方便或不产生不慎刺穿眼球或感染相关的风险。
因此，作用于眼后节的药物的改进的给药方法的需要仍然存在。更具体地，需要一种具有潜力的方法以实现将治疗化合物更多特定目标地、有效地给药到眼后节组织。特别地，需要一种方法克服了目前已知的眼科药物给药方法的缺点中的一个或多个缺点。此外，需要一种比目前实行的方法更安全、更方便的方法。进一步的方面，需要用于实施这种改进的方法的药物组合物和试剂盒。
因此，本发明的一个目的是提供作用于眼后的活性成分的改进的输送方法。进一步的目的是提供一种方法，其克服了公知的和现用给药方法相关的一种或多种缺点。进一步的方面，本发明的一个目的是提供适于进行这样的方法的药物组合物。根据本发明的说明书和权利要求书，这些目的和进一步的目的将变得更加清楚。
技术实现要素：
在第一方面，本发明提供了一种用于治疗患者的眼后节相关组织的疾病或病症的方法。该方法包括第一步骤：通过局部给药到眼的表面和/或通过眼周注射施用药物组合物，该组合物含有不含水的、生理上可耐受的、密度为至少约1.2克/毫升的液体辅料；接着第二步骤：使患者处于仰卧位朝上足够长的时间段，以允许组合物从给药部位迁移到眼后节中的部位。
在第二方面，本发明提供了一种用于治疗患者的眼后节相关组织的药物组合物。该组合物包括不含水的、生理上可耐受的、密度为至少约1.2克/毫升的液体辅料，并通过局部给药到眼的表面和/或眼周注射给药。优选地，该治疗包括在组合物的给药之后的时间段，在该时间段患者处于仰卧位朝上，其中所述时间段足够长，以允许组合物从给药部位迁移到眼后节中的部位。
优选地，浓密的、不含水的液体辅料包括全氟化碳、半氟化烷烃、和/或聚硅氧烷。特别地，半氟化烷烃对于实施本发明非常有用。
本发明的方法和组合物可用于提供对眼后节引入的活性成分的缓释，有利于管理各种眼科疾病，如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜色素变性、巨细胞病毒性视网膜炎。
具体实施方式
本发明提供了一种用于治疗患者的眼后节相关组织的疾病或病症的方法。该方法包括第一步骤：通过局部给药到眼的表面和/或通过眼周注射施用药物组合物，该组合物含有不含水的、生理上可耐受的、密度为至少约1.2克/毫升的液体辅料；接着第二步骤：使患者处于仰卧位朝上足够长的时间段，以允许组合物从给药部位迁移到眼后节中的部位。
另外，本发明提供了一种用于治疗患者的眼后节相关的组织的药物组合物。该组合物包括不含水的、生理上可耐受的、密度为至少约1.2克/毫升的液体辅料，并通过局部给药到眼的表面和/或眼周注射给药。优选地，治疗包括在组合物的给药之后的时间段，在该时间段患者处于仰卧位朝上，其中所述时间段足够长，以允许组合物从给药部位迁移到眼后节中的部位。
如本文所用的，眼后节包括如玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、视网膜血管、视盘透明管和视神经等前玻璃体膜后(并包括)的任何眼组织或结构。
药物组合物是具有典型的至少一种活性药物化合物和一种或多种赋形剂的组合物，其可用于预防、诊断、稳定化、治疗、或(一般来说)管理病症或疾病。如本文所用的，治疗是指对该组合物进行任何类型的药物使用，包括任何预防或预防使用，特别是任何用于稳定、管理或治疗疾病或病理病症，或与其相关联的症状的改善的使用。
液体辅料被理解为作为活性成分的载体并使其能适当的给药的液体赋形剂或赋形剂的混合物。液体辅料在常温下是液体，但在较低的温度下当然可以是固体。不含水是指基本上不含水的属性。然而，这并不排除在不含水的有机液体中通常包含的残余量的水的存在。生理上可耐受是指辅料或赋形剂在考虑给药途径、使用频率、治疗的病症的严重程度、每剂量的辅料给药量的情况下用于药物使用是可接受的。
本发明的一个重要特征是包含于药物组合物中的高密度的不含水的辅料。在本质上，辅料的密度被选择为大大高于包括泪液和间质液的生理流体的密度，泪液和间质液都类似于水或比水密度稍高。与此相反，根据本发明的不含水的辅料的密度高得多，优选至少约1.2g/cm3。在另一实施方式中，辅料的密度分别至少为约1.25g/cm3、1.3g/cm3或1.35g/cm3。此外，优选的药物组合物的密度作为一个整体，凭借其稠密的不含水的辅料的内容物，也大大高于水的密度，如至少约1.2g/cm3、1.25g/cm3，特别是至少约1.3g/cm3。
眼睛的表面局部给药是指进入眼睛的结膜下穹，或到任何眼睛的前部的外部结构，如到角膜上的非侵入性的药物组合物的给药。在一种优选的实施方式中，本发明的组合物事实上是局部给药的。可替换地或附加地，该组合物可以通过眼周注射给药。这些眼周注射可以如上所述随着tenon囊下或结膜下注射进行。
接收该组合物后，患者以仰卧位安置，或被指示成使自身成仰卧位，保持朝上。只要头部处于所需的位置患者整个身体的仰卧可能不是必要的。出乎意料的是，本发明者已经发现-可能由于不含水的辅料的高密度-尽管他们不希望受到该理论的约束-头部的仰卧位影响局部或眼周给药的组合物朝向球后的区域迁移，在球后的区域它形成积存，从该积存处组合物内包含的活性成分随着时间的推移逐渐释放。如果辅料被选择为基本上与水不混溶，效果是最明显的。必须保持仰卧位足够长的一段时间，以使该组合物或至少其药理学上相关的部分，从施药的部位迁移到眼后节中的部位。要做到这一点所需的确切时间取决于确切的施药方式、组合物的实际密度、组合物的体积。在一种优选的实施方式中，保持仰卧位至少约15分钟。在另一种实施方式中，分别保持至少约30分钟，或至少约1小时，或至少约2小时、3小时、4小时或6小时。
如前所述，本发明的一个关键特征是使用于组合物中的不含水的辅料具有特别高的密度，且在优选的实施方式中，整个组合物的密度特别高，即大大高于身体的含水流体的密度。还优选浓稠的不含水的辅料占组合物液相的大多数，如至少约60重量％，更优选至少约80重量％，或至少约90重量％，或至少约95重量％。在一种特别有用的实施方式中，该组合物的液相由具有如上所述的密度的不含水的辅料组成，然而，不排除存在具有很少技术影响或根本没有技术影响的一些残余量的其他液体。
例如，可从全氟化碳、半氟化烷烃、聚硅氧烷、以及它们的混合物中选择潜在有用的液体辅料。在一种优选的实施方式中，该辅料是半氟化烷烃或半氟化烷烃的混合物。半氟化烷烃是一些氢原子被氟取代的直链或支链的烷烃。在一种优选的实施方式中，本发明中所用的半氟化烷烃[sfa]是由至少一个非氟代烃段和至少一个全氟代烃段组成的。特别有用的是根据通式f(cf2)n(ch2)mh的sfa，其具有一个非氟代烃段连接到一个全氟代烃段，或根据通式f(cf2)n(ch2)m(cf2)of的sfa，其中2个全氟代烃段由一个非氟化的烃段分隔开。
本文所用的另一种命名法是指上面提到的sfa，其具有两个或三个段分别如rfrh和rfrhrf，其中rf代表全氟化烃段，rh代表非氟化的段。另外，本发明化合物可分别被称为fnhm和fnhmfo，其中f表示全氟化烃段，h表示非氟化段，n和m和o是相应段的碳原子的数目。例如，f3h3用于全氟丙基丙烷。此外，这种类型的命名通常用于具有线性段的化合物。因此，除非另有指明，否则，应假定f3h3表示1-全氟丙基丙烷，而不是2-全氟丙基丙烷、1-全氟异丙基丙烷或2-全氟异丙基丙烷。
优选地，根据通式f(cf2)n(ch2)mh和f(cf2)n(ch2)m(cf2)of的半氟化烷烃具有3至20个碳原子范围大小的段，即n、m和o各自独立地选自从3到20的范围。可用于本发明的上下文中的sfa也在ep-a965334、ep-a965329和ep-a2110126中得到描述，其公开的文件并入本文。
在另一种实施方式中，半氟化烷烃是根据式rfrh的化合物，其中段rf和rh是线性的且每个彼此独立地具有3至20个碳原子。在另一具体实施方式中，全氟代段是线性的，且含有4至12个碳原子，和/或非氟代段是线性的，含有4至8个碳原子。优选的sfa特别包括化合物f4h5、f4h6、f6h4、f6h6、f6h8、f6h10。目前用于实施本发明的最优选的是f4h5、f6h6和f6h8。
可选地，所述组合物可包含一种以上的sfa。例如，为了实现特定的靶向性能，如一定的密度或粘度，组合多个sfa可能是有用的。如果使用多个sfa的混合物，进一步优选地，混合物含有f4h5、f4h6、f6h4、f6h6、f6h8和f6h10中的至少一种，特别含有f4h5、f6h6和f6h8中的一种。在另一种实施方式中，该混合物包括选自f4h5、f4h6、f6h4、f6h6、f6h8和f6h10中的至少两种，特别是选自f4h5、f6h6和f6h8的至少两种。
液体sfa化学和生理上是惰性的、无色的和稳定的。其典型的密度范围为从1.1到1.7g/cm3，其表面张力可能会低至19毫牛顿/米。rfrh类型的sfa不溶于水，但也有两亲性，具有与增加的非氟化段的大小相关联的增加的亲脂性。再次，对于实施本发明，应该选择具有密度至少为1.2g/cm3的sfa。
rfrh类型的液体sfa在商业中用于展开和重新应用视网膜，作为玻璃状液替代物用于长期填塞(h.meinert等，europeanjournalofophalmology，卷10(3)，第189-197页，2000年)，并作为冲洗出玻璃体视网膜手术后残余硅油的解决方案。在实验上，它们也被用作血液代用品(h.meinert等，biomaterials,artificialcells,andimmobilizationbiotechnology,卷21(5)，第583-95页，1993年)。这些应用已经确定了sfa作为生理耐受性良好的化合物。另一方面，sfa还没有被用来作为目前批准的药品辅料。
现在本发明者已经惊奇地发现具有指定的密度的sfa特别适合作为局部或微创给药的眼用组合物中的载体、辅料或赋形剂。这不只根据给药后相应的组合物能够朝向眼后节的迁移的观察，而且事实上，sfa能够溶解很多难溶于水的化合物，这在眼科中是有益处的。此外，意外地是，在临床前试验中，它们对眼睛耐受性良好。令人惊讶地，当眼部局部给药时，或许除了本发明的上下文中指定的辅料与油性化合物以外，许多有机或不含水性溶剂通常是极富刺激性或甚至严重损坏性的。
在与使视觉影响最小化相适应方面,sfa表现出的折射率远远优于局部使用的眼科组合物中的油性载体或辅料：油性制剂导致模糊的视觉，因此不能在患者需要清楚视觉的任何情况下给药，而sfa导致很少模糊或根本没有模糊。
示例性地，泪液的折射率接近于水的折射率，即在室温(rt)为1.333。油通常具有相当高的折射率，如约1.46(花生油)/1.47(芝麻油)或1.48(蓖麻油)。与此相反，本发明者还确定了各种sfa的折射率，其在1.29到1.35的范围中，即更接近于水的折射率。因此，在一种特定的实施方式中，本发明使用sfa进行实践，这些sfa在20℃折射率为1.29至1.35，特别是约1.30至约1.35。表1示出了选定的sfa的折射率。
此外，通过它们迅速和有效地传输包含的有效成分至角膜表面和结膜，sfa展示了优良的润湿和扩散性能。润湿性是指当液体和固体处于一起时，由于分子间的相互作用液体产生并保持与固体表面接触的能力。粘附力和凝聚力之间的平衡决定润湿程度。与凝聚力相比粘附力越高，分散在固体材料的整个表面的液滴越多。相反，液体内的非常高的凝聚力将导致液滴形成球体，从而避免与表面接触。同样，在彼此处于接触的两种液体的界面处也会出现扩散。
用于测量润湿性和扩散性的是接触角θ。接触角是气液界面接触固-液或者液-液界面的角度。液滴扩散开的趋势随着接触角减小而增加。因此，接触角提供了润湿性的相反的测量。
表1
小于90°的小的接触角表明高的润湿性和/或扩散性，而较大的接触角表示差的润湿性和扩散性。完美的润湿性和扩散性产生0°的接触角，也报导为没有可测量的接触角。
本发明者发现在本发明中使用的sfa，特别是优选的sfa，表现出对各种常规的药物制剂不易润湿的表面的优良的润湿性。例如，在由曲司氯铵或非诺贝特压缩的片剂(在15-20kn压缩150毫克的药物物质成直径为13毫米的片剂)上的f4h5和f6h8的接触角是无法测量的，即发生了完美的润湿性。注意的是，非诺贝特是疏水性的、难水溶性的化合物的示例，而曲司氯铵是亲水性的和水溶性的示例。相比较而言，非诺贝特片剂上的纯净水的接触角被确定为92.5°，即该片剂对水浸润性差。
本发明者发现sfa的另一项令人惊讶的优点，当从例如眼滴管之类滴管分配时它们似乎形成非常小的液滴。不希望被理论所束缚，应当相信，小的液滴尺寸是sfa在其密度、粘度和表面张力方面的独特性能相互作用的结果。在任何情况下，可以相信，因为泪囊接受并保持流体的能力是极其有限的，所以对于局部给药入眼部的一小滴或少量的给药是非常有利的。事实上，常规的基于水或油的滴眼制剂的给药立即导致相当大部分的给药药物的释放以及一些泪液的释放是很常见的。同时一些给药剂量将通过鼻泪管系统吸收,这也是有风险的。因此，如果有效剂量的活性成分可以包含于可以被分配为非常小的液滴的小体积的液体，那么会导致大量增加的药量的可靠性和重复性，从而提高治疗的安全性和有效性。
此外，本发明提供了微生物稳定的不含水的眼用组合物的配制方法。这是由于sfa通常不容易产生微生物污染。因此，对更好地为许多患者特别是患有眼科疾病的病人所容忍的不含防腐剂的眼用组合物进行配制是可能的。
在进一步优选的实施方式中，具有至少为约1.2g/cm3的密度的不含水的辅料被选择以具有至少约120℃的沸点。在本发明的上下文中，特别是在该辅料不迅速蒸发的局部给药的情况下这是有利的，但仍然适合用于朝着药物作用的部位迁移和/或在眼后节相关的部位形成药物积存。在另一种实施方式中，沸点为至少约125℃。
根据特定的实施方式，还选择辅料分别表现出不超过约5毫帕秒，或不超过约3.5毫帕秒的动态粘度。根据确切进行配制和给药的方式，使用低粘度的辅料以达到给药到眼后节的部位的足够高的制剂流率可能是有利的。
本发明的组合物可进一步包括一种或多种附加的赋形剂(除了不含水性辅料或辅料以外)。取决于预期的给药方式，这样的赋形剂可以选自生理上可接受的并适合于眼用和/或非肠道使用的公知的药物成分，例如选自合适的助溶剂、表面活性剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、等等。
如果需要共溶剂，应该优选地加入少量共溶剂。潜在的合适的有机共溶剂可以选自甘油酯油、液体蜡和液体石蜡、或表现出了高度的生物相容性的有机溶剂。可以结合一种或多种sfa使用的潜在的有用的油性赋形剂的实例包括甘油三酯油(即大豆油、橄榄油、芝麻油、棉子油、蓖麻油、甜杏仁油)、矿物油(即凡士林和液体石蜡)、中链甘油三酯(mct)、油脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油状的蔗糖酯、或由眼睛生理上可耐受的任何其他的油状物质。在优选的实施方式中的一种中，油性赋形剂的浓度高达约30重量％，如在约0.1至20重量％的范围内。
潜在的有用的有机溶剂的实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇和乙醇。然而，相对于sfa或sfa的混合物，优选助溶剂的浓度要较低。如果使用有机溶剂(如乙醇)，可推荐保持它低于约5重量％的水平。更优选地，乙醇的含量为从约0.1至约2重量％，最优选不超过约1重量％。
表面活性剂被认为是潜在有用的，表面活性剂包括四丁酚醛，如聚醚f68lf或lutrolf68、pluronicl-g2lf和pluronicl62d等的泊洛沙姆，如聚山梨酯20和聚山梨酯80等的聚山梨酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，以及它们的两种或多种的混合物。
此外，本发明提供了一种药物的试剂盒，其包含上面所描述的组合物，以及保存该组合物的容器。优选地，包含该组合物的容器具有分配装置，如滴液装置，适用于将该组合物局部给药到病人的眼部。
正如已经提到的，根据本发明的方法、组合物和/或试剂盒可用于治疗侵袭患者的眼后节相关组织的疾病或病症。仅举例而言，这类疾病的示例为年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜色素变性、和巨细胞病毒视网膜炎。
根据待治疗的疾病，可引入一种或多种合适的活性成分，以如溶解或分散的形式。如本文所用的，分散的形式是指一种包括至少两相的组合物，即连续相或连贯相(在本发明的组合物的情况中是液体)和至少一种分散(或内部的或非连贯的)相，如果系统是乳液的情况下该分散相可能是液体，或如果系统是悬浮液的情况，该分散相可能是固体。
合适的活性成分包括，例如，
-用于管理增高的眼内压的前列腺素类似物，如拉坦前列素、比马前列素、他氟前列素、曲伏前列素和乌诺前列酮；
-用于管理炎性过程的糖皮质激素，如去炎松、地塞米松、氟米龙、氢化可的松、泼尼松龙、利美索龙；
-抗生素，如金霉素、阿奇霉素、庆大霉素、环丙沙星、氧氟沙星、夫西地酸、卡那霉素、左氧氟沙星、洛美沙星、土霉素、妥布霉素、纳他霉素、庆大霉素和莫西沙星；
-用于降低眼内压的β-肾上腺素能拮抗剂，如卡替洛尔、噻吗洛尔、美替洛尔、倍他洛尔、吲哚洛尔、左布诺洛尔；
-用于管理青光眼的胆碱剂，如溴莫尼定、可乐定、地匹福林、阿可乐宁、氨甲酰胆碱和毛果芸香碱；
-用于管理青光眼的碳酸酐酶抑制剂，如布林佐胺和多佐胺；
-用于眼部给药的病毒抑制剂，如氟尿苷、阿昔洛韦、更昔洛韦；以及-非甾体抗炎药，如双氯芬酸、溴芬酸、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛，
包括它们的任何的盐和溶剂化物。