本发明属于兽用药技术领域，具体涉及一种无适口性高含量硫酸黄连素口服液及其制备方法。
背景技术：
硫酸黄连素为中药提纯精制广谱长效抗菌药物，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，对溶血性链球菌、痢疾杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、巴氏杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用，对结核杆菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，还具有退热作用及抗心率失常作用，主用于细菌病毒引起的肠道感染，各种急慢性胃肠炎、流行性腹泻、久泻不止、恶性腹泻、梭菌性肠炎、季节性拉稀，各种化脓性感染症。本品为橘黄色结晶性粉末，无臭，味极苦；本品在水中溶解度为1∶30，在乙醇中微溶，在氯仿中极微溶解，在乙醚中不溶。
饮水给药是目前作为群体给药最为方便的用药途径，但黄连素现有剂型为片剂和注射剂，在畜禽群体给药时存在很大不便。硫酸黄连素存在水中溶解性低、做成口服液后含量低、适口性差等缺点，限制了硫酸黄连素在饮水给药方面的应用。
技术实现要素：
为克服现有硫酸黄连素剂型中存在的不足之处，本发明的目的旨在提供一种无适口性高含量硫酸黄连素口服液及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种无适口性高含量硫酸黄连素口服液，每100mL口服液的组成为：硫酸黄连素10～25g、包合载体10～15g、胶束载体5～15g、助溶剂2～5g、矫味剂1～2g，余量为水；其中，所述包合载体为羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精，所述胶束载体为吐温-80或聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油(RH-40)，所述助溶剂为硼酸钠或柠檬酸，所述矫味剂为甘草甜素二钠或阿斯巴甜。
较好地，每100mL口服液，优选其组成为：硫酸黄连素12～23g、包合载体10.5～14g、胶束载体6～14g、助溶剂2.5～4.8g、矫味剂1.5～1.9g，余量为水。
本发明中所述硫酸黄连素，为市售产品。
制备方法，步骤如下：
（a）称取硫酸黄连素10～25g、包合载体10～15g、胶束载体5～15g、助溶剂2～5g、矫味剂1～2g；
（b）取硫酸黄连素和包合载体混合均匀后，加入溶解当量的水（约30~60mL），30～50℃保温30～60min，降至室温，加入助溶剂，搅拌至澄清，获得溶液I，备用；
（c）取溶解当量的水（约10~30mL），在室温下依次加入胶束载体、矫味剂，搅拌溶解，获得溶液II，备用；
（d）合并溶液I、II，加水定容至100mL，即得硫酸黄连素口服液。
由于硫酸黄连素味极苦，本发明首先利用包合载体对其进行包合，再加入矫味剂，所以最后制备出的口服液无适口性，同时本发明克服了硫酸黄连素在水中溶解度低而不能制备高含量口服液的的弊端，最终制备出了无适口性高含量硫酸黄连素口服溶液，具有与现有硫酸黄连素片剂和注射剂相同的用途。
和现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明创新性地将包合技术、胶体技术、助溶技术及矫味技术结合在一起，提供了一种可供畜禽饮水给药且无适口性的高含量硫酸黄连素口服溶液。与现有片剂和注射剂相比，给药途径方便、应激性低等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
下述实施例中使用的硫酸黄连素，购自四川恒瑞通达生物科技有限公司。
实施例1
配制药物浓度为10%的硫酸黄连素口服液，步骤如下：
（a）称取硫酸黄连素10g、甲基-β-环糊精10g、吐温-80 5g、硼酸钠2g、甘草甜素二钠1g；
（b）取硫酸黄连素和甲基-β-环糊精混合均匀后，加入30mL蒸馏水，40℃保温30min（保温期间不搅拌，下同），降至室温，加入硼酸钠，搅拌至澄清，获得溶液I，备用；
（c）取15ml蒸馏水，在室温下依次加入吐温-80、甘草甜素二钠，搅拌溶解，获得溶液II，备用；
（d）合并溶液I、II，加水定容至100mL，即得硫酸黄连素口服液。
实施例2
配制药物浓度为25%的硫酸黄连素口服液，步骤如下：
（a）称取硫酸黄连素25g、羟丙基-β-环糊精15g、RH-40 15g、柠檬酸5g、阿斯巴甜2g；
（b）取硫酸黄连素和羟丙基-β-环糊精混合均匀后，加入60mL蒸馏水，40℃保温30min，降至室温，加入柠檬酸，搅拌至澄清，获得溶液I，备用；
（c）取20ml蒸馏水，在室温下依次加入RH-40、阿斯巴甜，搅拌溶解，获得溶液II，备用；
（d）合并溶液I、II，加水定容至100mL，即得硫酸黄连素口服液。
实施例3
配制药物浓度为20%的硫酸黄连素口服液，步骤如下：
（a）称取硫酸黄连素20g、羟丙基-β-环糊精12g、吐温-80 10g、柠檬酸3.5g、甘草甜素二钠1.8g；
（b）取硫酸黄连素和羟丙基-β-环糊精混合均匀后，加入50mL蒸馏水，40℃保温30min，降至室温，加入柠檬酸，搅拌至澄清，获得溶液I，备用；
（c）取15ml蒸馏水，在室温下依次加入吐温-80、甘草甜素二钠，搅拌溶解，获得溶液II，备用；
（d）合并溶液I、II，加水定容至100mL，即得硫酸黄连素口服液。
实施例4
配制药物浓度为15%的硫酸黄连素口服液，步骤如下：
（a）称取硫酸黄连素15g、羟丙基-β-环糊精11g、吐温-80 8g、硼酸钠3g、甘草甜素二钠1.5g；
（b）取硫酸黄连素和羟丙基-β-环糊精混合均匀后，加入40mL蒸馏水，40℃保温30min，降至室温，加入硼酸钠，搅拌至澄清，获得溶液I，备用；
（c）取10ml蒸馏水，在室温下依次加入吐温-80、甘草甜素二钠，搅拌溶解，获得溶液II，备用；
（d）合并溶液I、II，加水定容至100mL，即得硫酸黄连素口服液。
对照实施例1
该对照实施例与实施例1相比，没加入硼酸钠，具体步骤如下：
（a）称取硫酸黄连素10g、甲基-β-环糊精10g、吐温-80 5g、甘草甜素二钠1g；
（b）取硫酸黄连素和甲基-β-环糊精混合均匀后，加入30mL蒸馏水，40℃保温30min，降至室温，获得溶液I，备用；
（c）取15ml蒸馏水，在室温下依次加入吐温-80、甘草甜素二钠，搅拌溶解，获得溶液II，备用；
（d）合并溶液I、II，加水定容至100mL，即得对照样品1。
结果发现：制备出的对照样品1浑浊不澄清。
对照实施例2
该对照实施例与实施例1相比，在步骤（b）中未执行保温，具体步骤如下：
（a）称取硫酸黄连素10g、甲基-β-环糊精10g、吐温-80 5g、硼酸钠2g、甘草甜素二钠1g；
（b）取硫酸黄连素和甲基-β-环糊精混合均匀后，先加入30mL蒸馏水，再加入硼酸钠，搅拌至澄清，获得溶液I，备用；
（c）取15ml蒸馏水，在室温下依次加入吐温-80、甘草甜素二钠，搅拌溶解，获得溶液II，备用；
（d）合并溶液I、II，加水定容至100mL，即得对照样品2。
结果发现：制备出的对照样品2浑浊不澄清。
药效实验
以实施例1-4制得的硫酸黄连素口服液为实验组样品，以山西省芮城科龙兽药有限公司生产的硫酸黄连素注射液（规格10mL∶0.1g）和盐酸小檗碱片（规格：0.5g）为对照组样品进行以下药效试验。
1、试验动物分组：选用某养猪场自然发病并确诊为大肠杆菌和支原体混合感染的病猪210头，按体重随机分成7组，平均体重35±1.5kg。隔离单独饲养，饲喂全价饲料，自由饮水，保持组间饲养环境一致。
2、实验方法：实验组1喂食本发明实施例1制得的产品，实验组2喂食本发明实施例2制得的产品，实验组2喂食本发明实施例2制得的产品，实验组3喂食本发明实施例3制得的产品，实验组4喂食本发明实施例4制得的产品，实验组1~4药物添加量为：取上述实施例制得的产品100ml加100kg水搅拌至完全溶解，由实验对象自由饮食，每日一次；药物对照组1单次肌肉注射10mL硫酸黄连素注射液，每日一次；药物对照组2口服1片盐酸小檗碱片，每日一次；空白对照组只食用上述全价饲料，不用药物。
3、给药后观察：治疗开始前1d和治疗开始后3d，每日记录各组饮食情况、体重情况和死亡情况。结果见表1。其中，无效是指，与治疗前相比，3d后进食量减少，畜禽体重减少或者出现死亡；有效是指，与治疗前相比，畜禽进食量有所增加，体重得意维持或增加；治愈是指，与治疗前相比，3d后畜禽进食量恢复正常，体重增长速度恢复正常。
从表1实验结果可以看出，本发明制备的硫酸黄连素口服液见效快，效果显著，给药后3d治愈率达到93%，病畜腹泻现象明显好转，采食量恢复正常。其中实施例1样品治疗效果与对照药物相比无明显差异。本发明的硫酸黄连素口服液含量高、无适口性，临床给药方便、造成的应激较低，明显优于市售片剂和注射剂。
上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。