本申请是申请日为2013年5月20日、发明名称为“用于治疗胃肠炎性疾病的草药组合物及其制备方法和用途”、申请号为201380026260.X的发明的分案申请。本申请要求于2012年5月19日提交的序列号为61/649,287的美国临时申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域：
：本发明涉及用于在患有胃肠炎性疾病(gastrointestinalinflammatorydisease)的对象中治疗胃肠炎性疾病的草药组合物(herbalcomposition)。本发明还提供了使用药物有效量的所述草药组合物来治疗胃肠炎性疾病的方法。特别地，本发明涉及使用药物有效量的藿香正气(HUOXIANGZHENGQI，HXZQ)提取物，所述提取物能够抑制促炎性细胞因子的表达、减弱对上皮屏障(epithelialbarrier)的破坏、以及调节肠功能(gutfunction)。
背景技术：
：：溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)和克罗恩病(Crohn’sdiesease，CD)是两种慢性炎性疾病，统称为炎性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)。据估计，有约110万美国人患有IBD，而且每年诊断出约3万新病例(HanauerSB,2006)。IBD的特征在于导致腹泻和腹部疼痛的慢性炎症。患有长期结肠炎的患者发生结肠直肠癌的风险升高。IBD的复发性病程需要长期患者护理，同时需要积极进行医药或手术干预以诱导缓解。IBD的病因尚未知，但是认为其是由微生物菌群的改变、发生疾病的遗传诱因和黏膜免疫响应失调造成的。淋巴细胞的激活和炎性细胞因子的过表达导致慢性肠炎。开发新治疗剂的研究主要集中在特异性阻断关键Th1细胞因子之产生的生物试剂上。现有的用于炎性肠病(IBD)的生物治疗剂(其目的在于阻断关键Th1细胞因子的产生)为患者提供了一些益处。然而，这些试剂并非普遍适用而且常常在长期使用后失效。此外，虽然这些抗Th1治疗剂为IBD患者提供了一些益处，但是其远远不能普遍适用。首先，它们并非对所有IBD患者都有效。其次，其由于针对该药物的中和抗体之产生而存在随时间失效的趋势。最后，经典的Th1细胞因子在防御胞内病原体方面是重要的，因而阻断这些关键的细胞因子可能会使患者处于发生或重新激活某些感染的较高风险中。几个世纪以来，中草药治疗剂被用于治疗胃肠(gastrointestinal，GI)症状，但其功效和大部分潜在机制尚不清楚。传统的草药配方通常包含许多不同组分，这些组分以潜在的协同作用和组分草药之间的化学反应作用于多个部位/途径，从而可使效力最大化。藿香正气是来源于中国古代药学书籍《太平惠民和剂局方》(FormulariesoftheBureauofPeople’sWelfarePharmacies)的中药配方，并且传统地被用于治疗中暑及相关的胃肠疾病。因此，期望研究藿香正气组合物对胃肠炎性疾病的作用，尤其是对先天免疫细胞产生细胞因子的作用，藿香正气组合物阻断/减弱失调的屏障功能的能力；以及藿香正气组合物对调节肠平滑肌收缩和上皮分泌的作用。技术实现要素：本发明的目的是提供草药组合物用于在患有GI炎性疾病的对象中治疗GI炎性疾病。本发明还提供了使用药物有效量的所述草药组合物来治疗GI炎性疾病的方法。在一个方面，本发明提供了用于在对象中治疗GI炎性疾病的草药组合物，所述组合物包含获自广藿香(PogostemonisHerba)、紫苏叶(PerillaeFolium)、陈皮(CitriReticulataePericarpium)、白术(AtractylodisMacrocephalaeRhizoma)和白芷(AngelicaeDahuricaeRadix)的提取物。在该实施方案的一种实施中，每种草药组分按重量计的单位范围如下：广藿香占组合物的约18重量％至约48重量％；紫苏叶占组合物的约6重量％至约16重量％；陈皮占组合物的约12重量％至约32重量％；白术占组合物的约12重量％至约32重量％，并且白芷占组合物的约6重量％至约16重量％。在该实施方案的另一种实施中，每种草药组分按重量计的单位范围如下：广藿香占组合物的约28重量％至约38重量％；紫苏叶占组合物的约9重量％至约13重量％；陈皮占组合物的约17重量％至约27重量％；白术占组合物的约17重量％至约27重量％，并且白芷占组合物的约9重量％至约13重量％。在该实施方案的另一种实施中，每种草药组分按重量计的单位数如下：广藿香占组合物的约33重量％；紫苏叶占组合物的约11重量％；陈皮占组合物的约22重量％；白术占组合物的约22重量％，并且白芷占组合物的约11重量％。在该实施方案的另一种实施中，草药组合物是药物有效量的来自草药组分的精油提取物，并且所述精油通过对草药组分进行水蒸气蒸馏来提取以形成水溶液。本发明还提供了草药组合物，其包含有效量的上述组合物及可药用载体、稀释剂或赋形剂、或者其组合。在一个实施方案中，上述组合物是丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、混悬剂、注射剂、糖浆剂或酊剂。本发明涉及使用药物量的草药组合物来抑制LPS刺激的巨噬细胞表达促炎性细胞因子，减弱IFNγ诱导的上皮屏障破坏，以及调节肠功能。这些活性有助于对抗GI炎性疾病或病症之制剂的有益作用，所述胃肠疾病或病症包括炎性肠疾病(溃疡性疾病和克罗恩病)、肠易激综合征、乳糜泻、以及阿片戒断症状(opiatewithdrawalsymptom)，例如腹泻。在本发明的一个优选实施方案中，提供了一种通过向对象施用有效量的草药组合物来治疗GI炎性疾病的方法，所述草药组合物包含来自广藿香和紫苏叶、陈皮、白术和白芷的提取物。在该实施方案的一个方面中，所述草药组合物在患有GI炎性疾病的对象中调节促炎性细胞因子的表达，减弱对上皮屏障的破坏，或者调节肠功能。在另一个实施方案中，所述用于治疗GI炎性疾病的草药组合物包含获自广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷、厚朴(MagnoliaeOfficinalisCortex)、半夏(PinelliaeRhizoma)、茯苓(Poria)、甘草(GlycyrrhizaeRadixetRhizoma)、大腹皮(ArecaePericarpium)、桔梗(PlatycodonisRadix)、生姜(ZingiberisRhizomaRecens)和大枣(JujubaeFructus)的提取物。在该实施方案的一种实施中，每种草药组分按重量计的单位范围如下：广藿香占组合物的约10重量％至约20重量％；紫苏叶占组合物的约2.5重量％至约7.5重量％；陈皮占组合物的约5重量％至约15重量％；白术占组合物的约5重量％至约15重量％；白芷占组合物的约2.5重量％至约7.5重量％；厚朴占组合物的约5重量％至约15重量％；半夏占组合物的约5重量％至约15重量％；茯苓占组合物的约2.5重量％至约7.5重量％；甘草占组合物的约5重量％至约15重量％；大腹皮占组合物的约2.5重量％至约7.5重量％；桔梗占组合物的约5重量％至约15重量％；生姜占组合物的约0.5重量％至约2.5重量％；并且大枣占组合物的约1.5重量％至约3.5重量％。在该实施方案的另一种实施中，每种草药组分按重量计的单位范围如下：广藿香占组合物的约12.5重量％至约17.5重量％；紫苏叶占组合物的约4重量％至约6重量％；陈皮占组合物的约7.5重量％至约12.5重量％；白术占组合物的约7.5重量％至约12.5重量％；白芷占组合物的约4重量％至约6重量％；厚朴占组合物的约7.5重量％至约12.5重量％；半夏占组合物的约7.5重量％至约12.5重量％；茯苓占组合物的约4重量％至约6重量％；甘草占组合物的约7.5重量％至约12.5重量％；大腹皮占组合物的约4重量％至约6重量％；桔梗占组合物的约7.5重量％至约12.5重量％；生姜占组合物的约1重量％至约2重量％；并且大枣占组合物的约2重量％至约3重量％。在该实施方案的另一种实施中，每种草药组分的重量百分比如下：广藿香占组合物的约15重量％；紫苏叶占组合物的约5重量％；陈皮占组合物的约10重量％；白术占组合物的约10重量％；白芷占组合物的约5重量％；厚朴占组合物的约10重量％；半夏占组合物的约10重量％；茯苓占组合物的约5重量％；甘草占组合物的约10重量％；大腹皮占组合物的约5重量％；桔梗占组合物的约10重量％；生姜占组合物的约1.5重量％；并且大枣占组合物的约2.5重量％。在另一个优选实施方案中，本发明涉及用于在患有GI炎性疾病的对象中治疗GI炎性疾病的草药组合物，该草药组合物由有效量的至少第一提取物和第二提取物的混合物制成。所述第一提取物包含草药厚朴的经纯化醇溶液提取物。所述第二提取物包含与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大枣的经纯化水溶液提取物组合的在通过对广藿香、紫苏叶、陈皮、白术和白芷组分进行蒸馏除去精油后与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大枣一起煎煮的药材残余物。在该实施方案的一个方面中，所述第一提取是用60％乙醇将厚朴提取3次，然后过滤获得滤液，合并滤液并浓缩成澄清的糊状提取物。在该实施方案的另一个方面中，精油提取自对广藿香、紫苏叶、陈皮、白术和白芷进行水蒸气蒸馏获得的馏出物。在从馏出物中提取出精油之后留下经纯化的水溶液。在对上述草药组分进行水蒸气蒸馏之后获得药材残余物。在该实施方案的另一个方面中，过滤第二提取物，将滤液浓缩至合适的体积，离心，并进一步浓缩成澄清的糊状提取物。在该实施方案的另一个方面中，第一提取物和第二提取物的混合物与精油合并。在该实施方案的另一个方面中，本发明还提供了草药组合物，其包含有效量的上述组合物及其可药用载体、稀释剂或赋形剂，或者其组合。在另一个方面中，上述组合物是丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、混悬剂、注射剂、糖浆剂或酊剂。在另一个优选实施方案中，本发明还提供了用于在对象中治疗GI炎性疾病的方法，其包括向所述对象施用有效量的草药组合物，所述草药组合物包含来自广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷、厚朴、半夏、茯苓、甘草、大腹皮、桔梗、生姜和大枣的提取物。在该实施方案的一个方面中，所述GI炎性疾病选自：肠疾病，包括溃疡性疾病和克罗恩病、肠易激综合征、乳糜泻、阿片戒断症状和腹泻。在该实施方案的另一个方面中，所述草药组合物在患有GI炎性疾病的对象中调节促炎性细胞因子的表达、减弱对上皮屏障的破坏或者调节肠功能。对于本领域普通技术人员而言，本发明的这些特征、优点和另一些实施方案将通过本文件的其余部分而变得明显。附图说明为了更充分地理解本发明的性质和期望的目的，可参考结合附图的以下详述。图1A-E示出用藿香正气(HXZQ)提取物处理之后，通过实时PCR检测的炎性细胞因子的mRNA表达；图2A-F示出用藿香正气(HXZQ)精油处理之后，通过实时PCR检测的炎性细胞因子的mRNA表达；图3A-E示出藿香正气(HXZQ)提取物和精油减弱IFNγ破坏上皮屏障的作用；图4A-D示出藿香正气(HXZQ)提取物对肠平滑肌收缩的作用；图5A-B示出藿香正气(HXZQ)提取物减少肠上皮分泌。具体实施方式通过参考本发明的以下详述，可以更容易地理解本发明。应理解，本发明不限于本文中所述的具体装置、方法、条件或参数，并且本文中所用术语仅用于通过示例描述具体实施方案的目的，而并不旨在限制所要求保护的本发明。此外，说明书及所附权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且提到具体数值时包括至少该特定值，上下文明显另有说明除外。在本文中，范围可表示为“约”或“大约”一个特定值和/或至“约”或“大约”另一个特定值。当示出这样一个范围时，另一个实施方案包括一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用在前的“约”来将值表示为近似值时，应理解，该特定值形成另一个实施方案。在该文件中给出了本发明所公开主题之一个或更多个实施方案的细节。在研究了本文件所提供信息之后，对该文件中所述实施方案及其他实施方案的修改将对本领域普通技术人员而言显而易见。本文件中提供的信息并且特别是所述示例性实施方案的具体细节主要出于便于清楚理解的目的提供，而不应理解为限制。虽然认为本领域普通技术人员将很好地理解以下术语，但仍提供了如下定义以帮助解释本申请中所公开的主题。除非另有说明，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有本发明公开的主题所属领域普通技术人员通常所理解的含义。虽然现在将对代表性方法、装置和材料进行描述，但是与本文中所述的那些相似或等同的许多方法、装置和材料均可用于实施或测试本发明所公开的主题。遵循长久以来的专利法惯例，当在本申请(包括权利要求书)中使用无数量词修饰的名词时指“一或更多”。因此，在提及“聚合物”时，包括多种这样的聚合物，以此类推。除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的所有表示成分、性质(例如反应条件)等的量的数值都应理解为在所有的实例中由术语“约”修饰。因此，除非示出矛盾，否则本说明书和权利要求书中给出的数值参数均为可根据期望通过本发明所公开的主题获得的性质而变化的近似值。如本文中使用的，当提及质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的值或量时，术语“约”意在包括给定量的如下变化：在一些实施方案中为±20％，在一些实施方案中为±15％，在一些实施方案中为±10％，在一些实施方案中为±5％，在一些实施方案中为±2.5％，在一些实施方案中为±2％，在一些实施方案中为±1％，在一些实施方案中为±0.5％，以及在一些实施方案中为±0.1％，这些变化适于进行所公开的方法。还应理解，本文中公开了许多数值，并且在本文中公开的每个数值除其本身外也公开为“约”该具体数值。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“约10”。还应理解，还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则也公开了11、12、13和14。本文中使用的术语“治疗”包括但不限于抑制组织损伤的进程、阻止组织产生损伤的发生、降低对组织损伤的严重程度、改善或缓解与组织损伤相关的症状以及修复、再生和/或引起组织损伤或与组织损伤相关的一个或更多个症状消退。本文中使用的术语“有效量”指足以治疗如本文所限定之疾病量(例如，减弱对GI系统中上皮屏障的破坏)的组合物(例如，包含本发明所公开主题之草药组分的草药组合物)。本发明所公开主题组合物的实际量可以改变以施用有效获得特定对象之期望响应的组合物量和/或施用于特定疾病。所选量将取决于多种因素，包括组合物的活性、制剂、施用途径、与其他药物或治疗剂的组合、所治疗病症的严重程度以及接受治疗之对象的身体状况和此前的用药史。确定和调整治疗有效量以及评价何时及如何做出这些调整对于医药领域普通技术人员而言是已知的。本发明组合物可包含“治疗有效量”的本发明药物部分。本文中所用术语“治疗有效量”意指在良好医学判断的范围内，化合物或组合物(例如，HUXIANGHUANGQI提取物或精油)足以显著诱导待调节或治疗病症的积极改善但足够低以避免副作用(如果存在的话，以合理的益处/风险比)的量。所述化合物或组合物的治疗有效量将根据如下因素而不同：所治疗的具体病症、终端使用者的年龄和身体状况、所治疗/预防之病症的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所使用的具体化合物或组合物、所使用的具体可药用载体等因素。本文中使用的所有百分比均为按重量计，另有说明除外。本文中所述的药物组合物可以本身施用于哺乳动物对象，或者以其与其他活性成分(如在联合治疗中)或合适的载体或赋形剂混合之药物组合物的形式施用。用于配制和施用本申请所述制剂的技术可见于“Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo.,Easton,Pa.,第18版,1990”中。合适的施用途径可例如包括经口、经直肠、透黏膜或肠施用。就本文中所公开主题而言，优选的对象是脊椎动物对象。优选的脊椎动物对象是温血脊椎动物；优选的温血脊椎动物是哺乳动物。优选的哺乳动物最优选为人。本文中使用的术语“对象”包括人和动物两种对象。因此，根据本发明所公开主题提供了兽医治疗用途。因此，本发明所公开主题用于诊断哺乳动物例如人，以及因濒临灭绝而重要的那些哺乳动物，例如东北虎(Siberiantiger)；具有经济重要性的动物，例如在农场饲养的用于人消耗的动物；和/或对人有社会重要性的动物，例如作为宠物饲养的或者动物园中的动物。这样的动物的实例包括但不限于：食肉动物，例如猫和狗；猪(swine)，包括家猪(pig)、肉猪(hog)和野猪；反刍动物和/或有蹄类动物，例如牛、公牛(oxen)、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼；以及马。还提供了对鸟的治疗，包括治疗濒临灭绝和/或饲养在动物园中的那些种类的鸟，以及禽类，更特别地，家养禽类(domesticatedfowl)，即家禽(poultry)，例如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡(guineafowl)等，因为它们也对人有经济重要性。因此，还提供了对家畜的治疗，所述家畜包括但不限于：猪、反刍动物、有蹄类动物、马(包括竞赛用马)、家禽等。除非另有说明，否则本发明所公开主题之实施可采用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组DNA及免疫学的常规技术，这些技术都在本领域技术人员所知晓的范围内。这些技术已在文献中获得详细解释。参见例如，MolecularCloningALaboratoryManual(1989),第2版,Sambrook编辑；Fritsch和Maniatis编辑,ColdSpringHarborLaboratoryPress,第16和17章；美国专利No.4,683,195；DNACloning,第I和II期,Glover编辑,1985；OligonucleotideSynthesis,M.J.Gait编辑,1984；NucleicAcidHybridization,D.Hames&S.J.Higgins编辑,1984；TranscriptionandTranslation,B.D.Hames&S.J.Higgins编辑,1984；CultureOfAnimalCells,R.I.Freshney,AlanR.Liss,Inc.,1987；ImmobilizedCellsAndEnzymes,IRLPress,1986；Perbal(1984),APracticalGuideToMolecularCloning；参阅如下文献中的方法：Enzymology(AcademicPress,Inc.,N.Y.)；GeneTransferVectorsForMammalianCells,J.H.Miller和M.P.Calos编辑,ColdSpringHarborLaboratory,1987；MethodsInEnzymology,第154和155期,Wu等编辑,AcademicPressInc.,N.Y.；ImmunochemicalMethodsInCellAndMolecularBiology(Mayer和Walker编辑,AcademicPress,London,1987；HandbookOfExperimentalImmunology,第I-IV期,D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑,1986。术语“GI炎性疾病”指以由促炎性细胞因子循环水平升高引起的以炎症为特征的胃肠道疾病或病症。免疫细胞(包括T细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞)是这些促炎性细胞因子的主要产生者。GI炎性疾病包括肠疾病(溃疡性疾病和克罗恩病)、肠易激综合征、乳糜泻、阿片戒断症状以及腹泻。本文中使用的术语“精油”或“挥发油”指从具有亲水性这一一般性倾向的草药和植物提取的任何浓缩的挥发性芳族化合物。本文中的术语“煎煮”指将草药和水加热至高温，一般在100℃±5℃，并将该加热的内容物保持在90℃至100℃之温度的过程。本发明涉及使用药物量的草药组合物藿香正气(HXZQ)提取物，该提取物能够抑制LPS-刺激的巨噬细胞表达促炎性细胞因子、减弱IFNγ诱导的对上皮屏障的破坏以及调节肠功能。这些活性有助于药物制剂中的该藿香正气提取物治疗GI炎性疾病或病症的有益作用，所述GI炎性疾病或病症包括炎性肠疾病(溃疡性疾病和克罗恩病)、肠易激综合症、乳糜泻和阿片戒断症状。草药组合物藿香正气(HXZQ)是来源于中国古代药学书籍《太平惠民和剂局方》的中药配方，并且传统地被用于治疗GI病症。然而，所声明的有益效果主要是轶事(anecdotal)，并未经过科学数据证实。因此，本发明的目的是研究：(i)HXZQ提取物和精油对由用炎性介质刺激的先天免疫细胞产生细胞因子的影响；(ii)在单层T84细胞中，HXZQ提取物和精油阻断/减弱失调的屏障功能的能力；(iii)HXZQ提取物和精油对调节肠平滑肌收缩和上皮分泌的作用。在一个方面中，所述制剂包含有效量的藿香正气提取物和精油以及生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，或者其组合。术语“药物组合物”或“药物制剂”指藿香正气提取物和精油与其他化学组分(例如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物便于将药物制剂施用于对象。术语“载体”定义便于将藿香正气提取物和精油并入细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是常用的载体。术语“稀释剂”定义在水中稀释将溶解藿香正气提取物和/或精油的化合物。在本领域中使用溶解于缓冲液中的盐作为稀释剂。术语“生理上可接受”定义不消除藿香正气提取物和精油的生物活性和特性的载体或稀释剂。本文中使用的术语“可药用”意指所述载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。本文中使用的术语“可药用载体”意指任何类型无毒的惰性的固体、半固体、稀释剂、包封材料或制剂助剂。可用作可药用载体之物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；麦芽；明胶；滑石；以及其他无毒的相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于所述组合物中。对于经口施用，可容易地通过将藿香正气提取物和精油与本领域中公知的可药用载体组合来进行配制。这样的载体使得可以将藿香正气提取物配制成片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等，以供待治疗患者经口摄入。用于经口使用的藿香正气提取物和精油的药物制剂可通过以下步骤来获得：混合一种或更多种固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，加工颗粒混合物，添加合适的佐剂(如果期望的话)，以获得片剂或糖衣丸芯。特别地，合适的赋形剂是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖；纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望的话，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或海藻酸盐例如海藻酸钠。剂量和浓度可以根据实际情况调整。本领域技术人员应知晓如何根据实际情况选择合适的剂量和注射方式。在一个优选实施方案中，本发明提供了用于在对象中治疗GI炎性疾病的草药组合物，其包含获自广藿香、紫苏叶、陈皮、白术和白芷的提取物。在本发明的一个优选实施方案中，提供了通过向对象施用有效量的草药组合物来治疗GI炎性疾病的方法，所述草药组合物包含来自广藿香和紫苏叶、陈皮、白术和白芷的提取物。在该实施方案的一个方面中，所述草药组合物在患有GI炎性疾病的对象中调节促炎性细胞因子的表达、减弱对上皮屏障的破坏、或调节肠功能。特别地，本发明涉及使用药物量的草药组合物来抑制LPS刺激的巨噬细胞表达促炎性细胞因子、减弱IFNγ诱导的对上皮屏障的破坏、以及调节肠功能。这些活性有助于该制剂对抗GI炎性疾病或病症的有益作用，所述GI炎性疾病或病症包括炎性肠疾病(溃疡性疾病和克罗恩病)、肠易激综合症、乳糜泻和阿片戒断症状，例如腹泻。在本发明的一些实施方案中，上述每种草药组分在组合物中可如下：广藿香为约18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％至约48％w/w、w/v或v/v；紫苏叶为约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％至约16％w/w、w/v或v/v；陈皮为约12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％和32％w/w、w/v或v/v；白术为约12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％和32％w/w、w/v或v/v，并且白芷为约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％至约16％w/w、w/v或v/v。在一个实施方案中，如表1所示，每种草药组分按重量计的单位数如下：广藿香占组合物的约33重量％；紫苏叶占组合物的约11重量％、陈皮占组合物的约22重量％、白术占组合物的约22重量％，并且白芷占组合物的约11重量％。表1No.名称量(g)重量％1广藿香326.8332紫苏叶108.9113陈皮217.9224白术217.9225白芷108.911总计980.4100在另一个实施方案中，草药组合物是药物有效量的来自草药组分的精油提取物，并且所述精油通过对草药组分进行水蒸气蒸馏来提取以形成水溶液。本发明还提供了草药组合物，其包含有效量的上述组合物及其可药用载体、稀释剂或赋形剂或者其组合。在该实施方案的一个方面中，上述组合物是丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、混悬剂、注射剂、糖浆剂或酊剂。在另一个实施方案中，所述用于治疗GI炎性疾病的草药组合物包含获自广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷、厚朴、半夏、茯苓、甘草、大腹皮、桔梗、生姜和大枣的提取物。在本发明的一些实施方案中，上述每种草药组分在组合物中可如下：广藿香为约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％至约20％w/w、w/v或v/v；紫苏叶为约2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％至约7.5％w/w、w/v或v/v；陈皮为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％至约15％w/w、w/v或v/v；白术为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％至约15％w/w、w/v或v/v；白芷为约2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％至约7.5％w/w、w/v或v/v；厚朴为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％至约15％w/w、w/v或v/v；半夏为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％至约15％w/w、w/v或v/v；茯苓为约2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％至约7.5％w/w、w/v或v/v；甘草为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％至约15％w/w、w/v或v/v；大腹皮为约2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％至约7.5％w/w、w/v或v/v；桔梗为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％至约15％w/w、w/v或v/v；生姜为约0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％至约2.5％w/w、w/v或v/v；并且大枣为约1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％至约3.5％w/w、w/v或v/v。在该实施方案的另一种实施中，如表2所示，每种草药组分的按重量计百分比如下：广藿香占组合物的约15重量％；紫苏叶占组合物的约5重量％；陈皮占组合物的约10重量％；白术占组合物的约10重量％；白芷占组合物的约5重量％；厚朴占组合物的约10重量％；半夏占组合物的约10重量％；茯苓占组合物的约5重量％；甘草占组合物的约10重量％；大腹皮占组合物的约5重量％；桔梗占组合物的约10重量％；生姜占组合物的约1.5重量％；并且大枣占组合物的约2.5重量％。表2No.名称量(g)重量％1广藿香326.8152紫苏叶108.953陈皮217.9104白术217.9105白芷108.956厚朴217.9107半夏217.9108茯苓108.959甘草217.91010大腹皮108.9511桔梗217.91012生姜32.71.513大枣54.52.5总计2157100在另一个优选实施方案中，本发明还提供了用于在对象中治疗GI炎性疾病的方法，其包括向所述对象施用有效量的草药组合物，所述草药组合物包含来自广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷、厚朴、半夏、茯苓、甘草、大腹皮、桔梗、生姜和大枣的提取物。在该实施方案的一个方面中，所述GI炎性疾病选自：肠疾病，包括溃疡性疾病和克罗恩病、肠易激综合征、乳糜泻、阿片戒断症状和腹泻。所述草药组合物在患有GI炎性疾病的对象中调节促炎性细胞因子的表达、减弱对上皮屏障的破坏、或者调节肠功能。本发明的这些和其他方面、特征和优点将通过参照本文的详述来理解，并且将通过特别是在所附权利要求书中指出的多种要素及组合而实现。应理解，本发明的前述总体描述和下文的详细描述是本发明的示例性和解释性的优选实施方案，而非对本发明作出限制，如所要求保护的那样。下文的一些实施例是预示性的，尽管在实施例中提及并包含有数值、结果和/或数据。此外，以下实施例可包括代表在与本发明相关的开发和实验过程中的多个时间收集的数据之数据汇编。实施例1.藿香正气(HXZQ)精油在本发明的另一个优选实施方案中，通过以下步骤来加工精油：为了制备草药配方的处方，对粗品药材广藿香、白术(炒制的)、陈皮、紫苏叶和白芷进行称重，将这些粗品药材放入挥发油的提取容器中，添加少量水将其润湿之后，再添加水浸没这些药材，通过水蒸气蒸馏8小时来加热和提取挥发油，将馏出物置于分液漏斗中，静置，然后分离上层的挥发油与其余的馏出物。另外，向洁净的剩余挥发油中添加95％乙醇。最后，密封保存该挥发油混合物。也将药材残余物保存。在该优选实施方案中，一个草药配方的处方(总重量和每种草药组分的重量如表1所示)可产生约1ml挥发油。挥发油的提取率为1.0％。实施例2HXZQ提取物在本发明的该优选实施方案中，根据以下步骤来制备草药配方的提取物：将厚朴置于多功能提取容器中，用60％乙醇提取三次(第一次用6体积的乙醇，第二次和第三次用4体积的乙醇)，每次1小时，过滤，合并滤液，通过减压从滤液回收醇，从而产生澄清的糊状提取物I。在该优选实施方案中，接着取提取挥发性油之后的广藿香、紫苏叶、陈皮、白术和白芷的药材残余物，并将这些药材残余物与半夏(制)、桔梗、茯苓、甘草、大腹皮、生姜和大枣合并到多功能提取容器中，添加水提取两次：第一次在添加8体积水之后提取2小时；第二次在添加6体积水之后提取1小时；过滤；合并滤液和作为提取挥发油后之残留物的馏出物；减压并浓缩至相对密度为1.12(80℃)，从而产生澄清的糊状提取物，离心获得澄清的糊状提取物II。下一步骤是继续浓缩澄清的糊状提取物I和II至相对密度为1.35(80℃)，在真空中干燥，研磨，以产生提取物，然后密封保存。在该优选实施方案中，一个草药配方(总重量和每种草药组分的重量如表2所示)可由乙醇和水产生1ml挥发油和约0.54kg合并的提取物，提取物中挥发油所占的比例为约0.185％。实施例3.HXZQ软胶囊剂通过获取13种药材来制备具有优越特性的藿香正气组合物：广藿香、紫苏叶、白芷、白术(炒制的)、陈皮、半夏(制)、厚朴(姜制)、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大枣。在本发明的一个优选实施方案中，用60％乙醇提取厚朴3次并过滤。合并滤液并浓缩成糊状提取物I。通过水蒸气蒸馏来提取广藿香、紫苏叶、陈皮、白术和白芷的挥发油以获得水溶液。蒸馏之后过滤水溶液，将滤液收集在另一容器中。将滤出的药材残余物与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大枣一起在水中煎煮两次。将煎煮物与上述水溶液合并。过滤，浓缩滤液至合适的体积，离心并进一步将上清液浓缩成糊状提取物II。合并糊状提取物I和II并浓缩成黏稠的提取物(或者在真空中干燥)。研磨该干提取物并筛分成细粉末。在该优选实施方案中，向藿香正气提取物中添加挥发油、精制大豆油、蜂蜡和聚山梨醇酯80，在胶体磨中研磨该制剂，然后压缩成软胶囊。实施例4.传统的中草药配方藿香正气的抗炎活性及肠功能调节活性GI炎性疾病或病症的特征通常在于促炎性细胞因子的循环水平升高，并且巨噬细胞是这些促炎性细胞因子的主要产生者。为了确定藿香正气提取物是否具有抗炎活性，在存在或不存在藿香正气制剂的条件下用LPS处理骨髓来源的巨噬细胞。材料和方法利用来源于小鼠骨髓的巨噬细胞(BMDM)来研究藿香正气制剂的抗炎活性。采用qPCR来测量细胞因子的mRNA表达。在TRASNWELL板上培养T84细胞。这些细胞形成充分分化的单层，用于在第一实例中研究藿香正气制剂对上皮屏障功能的影响，以及在第二实例中研究藿香正气制剂加精油对上皮屏障功能的影响。此外，将肠平滑肌条置于器官浴中，并将黏膜置于尤斯室中以确定藿香正气制剂调节平滑肌收缩以及上皮分泌的作用。在该实验中，将空肠段纵向悬于器官浴中。在存在或不存在藿香正气制剂的条件下确定响应于乙酰胆碱(最常见的胆碱能神经递质)、5-HT或模拟神经刺激之电场刺激的平滑肌收缩。对平滑肌自发性收缩的幅度进行测量。小鼠。C57BL/6小鼠购自TheJacksonLaboratories(BarHarbor,ME)。所有实验均根据InstituteofLaboratoryAnimalResources,NationalResearchCouncil,HealthandHumanServicesPublication的实验动物护理和使用指南(国立卫生研究院85-23,1996年修订)中给出的原则进行。HXZQ提取物和精油的制备参见实施例1至3。此外，对于体外研究，使用Detoxi-Gel内毒素去除凝胶(ThermoScientific,Rockford,IL)来加工草药提取物或精油以除去可能的污染性LPS。骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)和细胞培养物的制备。通过将来自胫骨和股骨的骨髓冲(flush)入含10％FBS的HyCloneMEMα培养基(Thermo)中来从小鼠获取非贴壁骨髓单核细胞。在37℃和5％CO2下，在HyCloneMEMα培养基中培养细胞过夜，以耗尽贴壁的基质细胞。收集非贴壁单核细胞，用红细胞裂解缓冲液处理以除去红细胞。然后在20ng/ml重组小鼠M-CSF(R&DSystems,Minneapolis,MN)的存在下培养这些细胞7天，以产生完全分化的巨噬细胞，培养基隔天更换一次。将巨噬细胞平铺于6孔板中，并在存在或不存在炎性介质LPS、IFN或这二者的条件下处理HXZQ的草药提取物或精油，一式3份。24小时后，将细胞收集在Trizol中用于分离RNA，同时收集不含细胞的上清液用于通过LuminexAssay测定细胞因子释放。基于初步实验，我们选择出了对于个体实验最合适的LPS浓度，如下：对于BMDM的细胞因子mRNA表达而言为1ng/ml，对于BMDM的细胞因子释放而言为10ng/ml。器官浴中的体外平滑肌收缩。按照此前所述来测量体外平滑肌收缩(Zhao等，2003)。确定平滑肌对乙酰胆碱、胆碱能神经递质和模拟神经刺激之电场刺激(EFS)的响应以及自发性收缩幅度。张力被表示为单位横截面积的张力(Zhao等，2001)。尤斯室(Ussingchamber)中的体外上皮细胞离子转运。按照先前所述(Shea-Donohue等，2001)，将小肠的无肌肉段置于尤斯室中。测定短路电流(short-circuitcurrent，Isc)响应于向浆膜侧添加乙酰胆碱或向黏膜侧添加葡萄糖的浓度依赖性变化。对个体动物所有组织段对乙酰胆碱或葡萄糖的响应作平均，以获得每只动物的平均响应。跨上皮电阻(trans-epithelialelectricalresistance，TEER)的Microsnap孔测定。在含有5％FBS的DMEM/F12培养基中培养T84细胞(CCL-248,ATCC)(一种人结肠上皮细胞系)。在具有12mm插入物的12孔transwell板(Costar3460,CorningIncorporated)上接种每孔5×105个细胞，在37℃和5％CO2下孵育。在孔的底部(基底外侧)添加1.5ml培养基，顶室(顶侧)添加0.5ml培养基。细胞在培养10至14天后汇合极化为上皮单层。然后，在存在或不存在IFN-γ(添加到基底外侧，一种公知的上皮屏障破坏剂)的条件下，用添加到顶侧和基底外侧的HXZQ的草药提取物或精油处理该单层。在处理前每日监测TEER，然后在处理后24小时、48小时再次监测。RNA提取、cDNA合成和实时定量PCR。按照先前所述(Zhao等，2010)，从培养细胞中提取总RNA。采用第一链cDNA合酶试剂盒(MBIFermentas,Hanover,MD)，用六聚体随机引物将RNA样品(2mg)反转录成cDNA。如所述，用iCycler检测系统(Bio-Rad,Hercules,CA)进行实时定量PCR(qPCR)。在相对于18SrRNA作归一化之后，靶基因mRNA表达的倍数变化相对于各载剂组小鼠。qPCR的引物由BeaconDesigner7.0(PremierBiosoftInternational,PaloAlto,CA)设计并且由Sigma或马里兰大学的生物聚合物实验室(Baltimore,MD)合成。数据分析。使用单因素方差分析通过Newman-Keuls测试进行统计学分析来对响应和基因表达进行比较。合适的载剂对照、时间对照和年龄匹配对照也包括在整个研究中。结果和讨论HXZQ提取物或精油强烈地抑制巨噬细胞中表达/产生促炎性细胞因子作为肠免疫的主要成员之一，巨噬细胞组成性地存在于肠固有层(ZhaoA.等,2008；WeberB等,2009；PlattAM等,2008)。在正常条件下，肠巨噬细胞缺乏对炎性刺激的响应或者该响应降低。在疾病发病期间，由于循环单核细胞的募集，固有层中巨噬细胞的数目提高。募集的这些巨噬细胞释放大量的促炎性细胞因子，例如IL-1β、L-12、TNFα和IFNγ，这些细胞因子在炎症的发生和发展二者中都是重要的(WeberB等，2009)。最后，巨噬细胞可通过释放IL-12和IFNγ影响Th1/Th17炎性效应细胞的分化和扩增(WeberB等,2009；McKeernanDP等,2009)。鉴于IBD以促炎性细胞因子循环水平升高为特征并且巨噬细胞是这些促炎性细胞因子的主要产生者这一事实，虽然许多中草药都具有抗炎特性(YangZ等,2012)，我们仍决定确定HXZQ是否可以抑制巨噬细胞产生促炎性细胞因子。我们对一般被认为是纯成熟巨噬细胞群并常常用作评估抗炎性活性之有价值细胞模型(ZhangX等,2001)的骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)进行了研究。对三种不同浓度的HXZQ提取物进行了测试：所测试的三种不同浓度的HXZQ(10、50和100μg/ml)均强烈地抑制LPS刺激的若干主要促炎性细胞因子上调，包括IL-12p40、IFNγ、IL-1β、IL-6和TNFα(图1A-E)。进行了后续实验以确定来自HXZQ之精油的作用。与提取物类似，浓度为1、5和20μl/ml的精油显著抑制LPS(10ng/ml)刺激的IL-12p40、IFNγ、IL-1β、IL-6和TNFα上调(图2A-E)。一个独立实验进一步表明，低至0.2μl/ml的油可抑制所有受试细胞因子的上调(图2F)。这些数据支持HXZQ草药配方具有强抗炎特性。HXZQ或精油减弱/阻断IFNγ诱导的上皮屏障功能障碍。控制肠通透性对于宿主防御而言是重要的，这是因为，提高的通透性促使大量管腔内的细菌、抗原或其他病原体产生的分子通过黏膜屏障，这诱发免疫激活(TurnerJR等,2009)。黏膜表面的上皮细胞形成单层屏障，其限制病原体或产物暴露给下层免疫细胞，因此，维持完整的黏膜屏障正如可提供证据证明的那样是免疫稳态中最重要的因素之一。事实上，在患有IBD的患者中观察到了肠上皮细胞屏障功能障碍。既然已经确定了HXZQ在巨噬细胞中的抗炎活性，我们接下来就对HXZQ是否能够影响上皮屏障功能进行了确定。我们对T84细胞(一种人结肠上皮细胞系)进行了培养，然后在IFNγ(一种公知的上皮屏障破坏剂)的存在下用HXZQ提取物或精油对其进行处理。测量跨上皮电阻(TEER)作为通透性指标。与先前的报道一致，在处理24小时和48小时后，IFNγ有效降低T84单层的TEER，表明通透性提高(图3)。浓度为50μg/ml的HXZQ的存在没有作用，但500μg/ml阻止了该IFNγ诱导的TEER降低，表明维持了正常屏障功能(图3A&B)。在24小时时，浓度为0.1μl/ml和0.2μl/ml的精油完全阻断了IFNγ诱导的T84单层上皮破坏，但在处理后48小时失去该效果(图3D&E)。HXZQ提取物对上皮屏障功能障碍的该减弱作用通过测量级联蓝色葡聚糖之流入的实验获得了进一步验证，在该实验中，500μg/ml的提取物降低了由IFNγ诱导的葡聚糖流入(图3C)。值得注意的是，提取物和精油二者对基线TEER均无任何影响(数据未示出)。HXZQ提取物抑制平滑肌收缩和肠上皮分泌。GI炎性疾病与导致诸如腹部疼痛、腹泻或便秘之症状的肠功能异常相关。我们对HXZQ提取物是否调节肠功能进行了研究。如所示出的，肠响应于乙酰胆碱(图4A)、电场刺激(EFS，图4B)的平滑肌收缩和肠条自发性收缩(图4D)受到0.1mg/mlHXZQ提取物的显著抑制，并且进一步被1mg/ml的HXZQ提取物抑制或消除。在洗去提取物之后，大多数降低的响应可部分或完全恢复(数据未示出)。最后，平滑肌对5-HT的响应被0.1mg/mlHXZQ提取物消除(图4C)。肠上皮的主要生理作用是吸收营养物或离子、分泌流体和维持黏膜屏障功能，因此，也对HXZQ调节肠上皮分泌的作用进行了研究。0.1mg/ml的HXZQ显著抑制响应于乙酰胆碱的氯离子分泌，并且在1mg/ml的条件下消除该分泌响应(图5A)。5-HT是中枢神经系统和周围神经系统二者中的重要神经激素递质(GershonMD等，1991)。肠是最大的5-HT来源(5-HT大多数来自肠嗜铬(enterochromaffin，EC)细胞)，并且包含大量参与肠黏膜和平滑肌功能之生理调节的5-HT受体亚型(GershonMD1991；GershonMD2004；GershonMD2003)。5-HT还在维持黏膜稳态中起到重要作用。在许多肠疾病(包括IBS、IBD和乳糜泻)中披露了EC细胞数和5-HT含量的变化(Beaurepaire等，2009；SpillerR.2008)。不出所料，0.1mg/ml的HXZQ提取物消除了肠上皮分泌对5-HT的响应(图5B)。这些数据表明，HXZQ能够调节肠功能。总之，该研究表明，HXZQ具有强抗炎活性和肠功能调节活性。该草药提取物不仅抑制免疫细胞产生促炎性细胞因子，而且阻断炎性介质诱导的上皮细胞屏障破坏。此外，HXZQ能够调节肠平滑肌和上皮功能。因此，HXZQ可以是对抗Th1占优势之肠疾病(例如IBD)的潜在治疗剂。参考文献列表1.HanauerSB.Inflammatoryboweldisease：epidemiology，pathogenesis，andtherapeuticopportunities.InflammBowelDis2006；12Suppl1：S3-S9.2.ZhaoA，McDermottJ，UrbanJF，Jr.，GauseW，MaddenKB，YeungKA，MorrisSC，FinkelmanFD，Shea-DonohueT.DependenceofIL-4，IL-13，andnematode-inducedalterationsinmurinesmallintestinalsmoothmusclecontractilityonStat6andentericnerves.JImmunol2003；171：948-954.3.ZhaoA，BossoneC，Pineiro-CarreroV，Shea-DonohueT.Colitis-inducedalterationsinadrenergiccontrolofcircularsmoothmuscleinvitroinrats8.JPharmacolExpTher2001；299：768-774.4.Shea-DonohueT，SullivanC，FinkelmanFD，MaddenKB，MorrisSC，GoldhillJ，Pineiro-CarreroV，UrbanJF，Jr.TheroleofIL-4inHeligmosomoidespolygyrus-inducedalterationsinmurineintestinalepithelialcellfunction.JImmunol2001；167：2234-2239.5.ZhaoA，UrbanJF，SunR，StiltzJ，MorimotoM，NotariL，MaddenKB，YangZ，GrinchukV，RamalingamTR，WynnTA，Shea-DonohueT.CriticalRoleofIL-25inNematodeInfection-InducedAlterationsinIntestinalFunction.JImmunol2010；185：6921-6929.6.ZhaoA，UrbanJrJF，AnthonyRM，SunR，StiltzJ，vanRooijenN，WynnTA，GauseWC，Shea-DonohueT.Th2Cytokine-lnducedAlterationsinIntestinalSmoothMuscleFunctionDependonAlternativelyActivatedMacrophages.Gastroenterology2008；135：217-225.7.WeberB，SaurerL，MuellerC.Intestinalmacrophages：differentiationandinvolvementinintestinalimmunopathologies.SeminarsinImmunopathology2009；31：171-184.8.PlattAM，MowatAM.Mucosalmacrophagesandtheregulationofimmuneresponsesintheintestine.ImmunologyLetters2008；119：22-31.9.McKernanDP，NolanA，BrintEK，O′MahonySM，HylandNP，CryanJF，DinanTG.Toll-LikeReceptormRNAExpressionIsSelectivelyIncreasedintheColonicMucosaofTwoAnimalModelsRelevanttoIrritableBowelSyndrome.PLoSONE2009；4：e8226.10.YangZ，GrinchukV，IpSP，CheCT，FongHH，LaoL，WuJC，SungJJ，BermanB，Shea-DonohueT，ZhaoA.Anti-InflammatoryActivitiesofaChineseHerbalFormulaIBS-20InVitroandInVivo.EvidBasedComplementAlternatMed2012；2012：491496.11.ZhangX，GoncalvesR，MosserDM.TheIsolationandCharacterizationofMurineMacrophages.JohnWiley&Sons，Inc.，2001.12.TurnerJR.Intestinalmucosalbarrierfunctioninhealthanddisease.NatRevImmunol2009；9：799-809.13.GershonMD.Serotonin：itsro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