本发明涉及一包含gfn-和fm-化合物的菊糖组合物，尤其用于降低鼻窦炎风险，优选用于预防所需受试者鼻窦炎，以及含有所述菊糖组合物的食品、饮料和药物组合物。
背景技术：
鼻旁窦炎症通常称为鼻窦炎。鼻窦炎通常涉及鼻腔通道内的气腔炎症。它可能由病毒或细菌生物体、过敏、鼻窦的特别刺激或自身免疫问题引起。然而，大多数病例是由于病毒感染所致。一般来说，鼻窦炎分为多种不同的类别，即急性鼻窦炎是指持续达四周的新感染、复发性急性鼻窦炎一年内发生四次或四次以上的急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎表现为急性与慢性感染之间的过渡、慢性鼻窦炎表现为超过12周的鼻窦炎体征和症状、以及慢性鼻窦炎急性恶化，表现为慢性鼻窦炎的体征和症状恶化，但在治疗后返回到基线。鼻窦炎的最常见形式是由病毒感染引起的急性鼻窦炎，特别是由鼻病毒、冠状病毒和流感病毒引起的，还有腺病毒或其他病毒类型引起的。事实上，在发达国家，急性呼吸道感染是人们寻求医疗帮助最常见的原因。
鼻窦感染症状通常包括窦性头痛、面部压痛、鼻窦压迫或疼痛、发热、鼻涕浑浊变色、喉咙痛和咳嗽。
一般根据患者的病史和医疗专业人员的体检来诊断鼻窦感染。细菌性鼻窦炎通常用抗生素治疗。在高收入国家，急性上呼吸道感染在所有抗生素使用中占比高达75％。病毒性鼻窦炎通常在不使用抗生素的情况下解决，通常涉及使用家庭疗法，例如非处方药和合适的患者行为，例如休息和饮用足够的水。儿童病毒性呼吸道感染的发病率约为每年6～8例。
但是，全球和全国范围内都需要制定有效的预防策略，以减少急性呼吸道感染的发病率，特别是在儿童中。
鼻窦炎的预防已为本领域所熟知，主要涉及对具有鼻窦炎危险的受试者的行为指导。因此，此类受试者应避免与患有感冒和其他病毒性上呼吸道感染者接触，应避免香烟、雪茄和烟斗烟，及时治疗由感冒或过敏引起的不通气，有助于预防鼻窦细菌感染。此外，预防急性感染的策略包括施用不同的免疫刺激剂、维生素和微量元素；最近，益生菌也被报道可有效降低上呼吸道感染和腹泻的发病率。
为了补充益生菌，必须每天服用大量(数十亿)活益生菌，以确保肠道的持续定植，获得理想的健康益处。
补充益生元可能是另一种更简单的方法来获得与补充益生菌相同积极的健康效果。益生元模仿人乳寡糖(hmos)的有益功能特性：它们增加双歧杆菌和乳酸杆菌的粪便菌落计数(lohneretal.,nutritionreviews,specialarticle,vol.72,issue8,2014,523-531)。
关于婴儿体内益生元有益作用的机制研究已经证明，益生元混合物通过显著改善肠道微生物群来支持免疫发展。反过来，健康的微生物对于免疫系统的发展也是重要的(chatchateeetal.,jpediatrgastroenterolnutr.,58(4),2014,428-437)。0-2岁婴幼儿补充相应的益生元导致较少的上呼吸道感染(arslanogluetal.,thejournalofnutrition,2008,1091-1095)。
尽管在2岁以上的儿童中肠道微生物群仍然可以通过摄入益生元而改变(lienetal.,asiapacjclinnutr,18(3),2009,326-334)，但在较大的儿童(10岁以下)中对上呼吸道感染或者发热没有效果(pérezetal.,eurjnutr,vol.49,2010,173-179)。
从世界各地每年发生的大量鼻窦炎病例以及上述预防或治疗任何年龄的患者的鼻窦炎的努力可以明显看出，现有的预防手段显然不足以防止成人和儿童鼻窦炎的发生。
技术实现要素：
因此，本发明的技术问题是提供用于降低所需受试者鼻窦炎风险的改进手段，特别是用于预防所需受试者的鼻窦炎。
本发明的一个特别的技术问题是提供用于降低所需受试者鼻窦炎风险的改进手段，特别是用于预防所需受试者的鼻窦炎，其中所述所需受试者是儿童，特别是三至六岁。
本发明的技术问题是通过权利要求的教导进行解决的，特别是通过一包含gfn-和fm-化合物的菊糖组合物，其包含25～40wt.-％(干物质，基于糖类总质量)dp≥11(聚合度)的化合物和15～30wt.-％(干物质，基于糖类总质量)m＝2～9的fm化合物，其中，所述菊糖组合物的dpav(数均聚合度)为6.5～9。
令人惊讶地发现，这种菊糖组合物可以安全地用于降低所需受试者特别是人类的鼻窦炎风险，优选在3～6岁的儿童中，由此显著减少鼻窦炎的发生。因此，本发明的菊糖组合物可用于人类的预防性治疗。
在一个特别优选的实施方案中，所述的需要降低鼻窦炎或鼻窦炎预防风险的受试者是一年龄至少为3岁的人类，特别是一学龄前的人类，特别是一3～6岁的人类，较佳地为3.5～6岁，较佳地为4～6岁，较佳地为5～6岁，较佳地为5～5.5岁。
因此，本发明特别涉及一根据本教导的菊粉组合物，其用于预防所需受试者的鼻窦炎。在一个优选的实施方案中，本发明涉及一根据本教导的菊粉组合物，其用于降低所需受试者的鼻窦炎风险。在一个优选的实施方案中，本发明涉及一根据本教导的菊糖组合物，其用于降低所需受试者鼻窦炎风险的方法中。
本发明提供了出人意料且有利的教导，即本发明的特定菊糖组合物在用作人体内的一活性成分，特别是3～6岁的人体内时，与一安慰剂对照组相比，显著降低了鼻窦炎病例的数量，优选降低至少33％，特别是至少35％，特别是至少40％，特别是至少45％，优选至少50％。与安慰剂对照组相比的显著降低优选在本发明的菊糖组合物至少4周的给药期实现，较佳地至少2个月，较佳地至少3个月，较佳地至少5个月，较佳地至少6个月，较佳地至少9个月，特别是至少一年。在一个优选的实施方案中，所述的安慰剂组用麦芽糖糊精作为安慰剂治疗。
本发明提供的所述菊糖组合物不仅显著降低鼻窦炎的发生，而且不会给受试者带来任何明显的胃肠道问题或其他问题。实际上，即使连续给药6个月后，本发明所述的菊糖组合物也是安全的并且耐受性良好。优选地，甚至可以表明在所调查的受试者体内，本混合物可有利地调节粪便性状，使其在健康和正常范围内变软。
在不受理论束缚的情况下，本发明进一步令人惊讶且极具优势。众所周知，人类免疫系统成熟的主要阶段是从出生至十二个月的婴儿期，因此，免疫系统的发展通常在最初3年时间内就已经完成了。然而，本组合物是一优选的实施方案，并且能够改善3～6岁儿童免疫系统的性能。
在本发明中，术语“菊粉”是指主要包含通过β(2-1)-果糖基-果糖连接的果糖单元的多分散糖类物质。这是一种白色的无嗅可溶性粉末，略带甜味，没有余味。
特别地，菊糖是一由果糖(f)单元组成的寡糖和多糖的混合物，并且寡糖和多糖可以包含或不包含起始葡萄糖部分(g)。因此，在本发明中，术语菊糖是指gfn-(即葡萄糖-果糖n或glu-frun)和fm-(即果糖m或frum)化合物，n和m为寡糖或多糖中果糖单元的数目，n和m独立地≥2。
本发明一个特别优选的实施方案中，所述的菊糖组合物由植物来源的菊糖制备，即源自植物且由植物制备，所述植物菊糖优选具有dp(聚合度)最高为200。在一个优选实施方案中，该菊糖组合物由菊苣菊糖制成，优选天然菊苣菊糖，所述菊苣菊糖优选dp为2-70，和/或所述菊苣菊糖优选不含或含有可忽略量的具有m≥10的化合物fm(f10和更高)。然而，也可以预见源自大丽花(dahlia)、菊芋(jerusalemartichoke或helianthustuberosus)、土木香(inulahelenium)或其他合适的植物且由其制备的菊糖组合物。
在本发明中，术语“鼻窦炎”是指急性鼻窦炎，其被定义为鼻旁窦炎症中的一种或多种，并且通过以下显著症状和体征中的至少一种持续少于4周来表征，即鼻塞、化脓性鼻漏、面部牙齿疼痛、鼻后引流、头痛、咳嗽、触诊时鼻窦压痛、粘膜红斑、鼻腔脓性分泌物、咽部分泌增加和眶周水肿(slavinetal.,jallergyclinimmunol,vol.116(6),2005,s13-s47)。
在本发明中，术语“预防”是指一种设计用来防止疾病，即鼻窦炎，的发生的治疗。
本发明一个优选实施方案中，根据本教导所述菊糖组合物包含30～38wt.-％，较佳地为35～39wt.-％，较佳地为32～38wt.-％，较佳地为32～36wt.-％(各自基于干物质和糖类总质量)dp≥11的化合物，优选gfn-化合物。
本发明进一步优选实施方案中，根据本教导所述菊糖组合物包含20～28wt.-％，较佳地为22～26wt.-％(各自基于干物质和糖类总质量)m＝2～9的fm-化合物。
本发明另一优选实施方案中，根据本教导所述菊糖组合物的dpav为7至8，较佳地为7.5。
本发明一个优选实施方案中，所述菊糖组合物包含gfn-和fm-化合物，优选基本上由gfn-和fm-化合物组成，优选由gfn-和fm-化合物组成。本发明的所述菊糖组合物优选含有小于1wt.-％的m≥10的fm-化合物(dp≥10)，优选不含有m≥10的fm-化合物。
本发明所述菊糖组合物优选包含50～70wt.-％，较佳地为55～65wt.-％的dp＝3～10的gfn-和fm-化合物。本发明另一优选实施方案中，所述菊糖组合物包含30～40wt.-％，较佳地为32～36wt.-％，较佳地为35～39wt.-％，较佳地为32～38wt.-％dp≥11的gfn-化合物(各自基于干物质和糖类总质量，优选通过hpaec-高性能阴离子交换色谱测量)。本发明所述菊糖组合物优选包含50～70wt.-％，较佳地为55～65wt.-％dp＝3～10的gfn-和fm-化合物和30～40wt.-％，较佳地32～36wt.-％，较佳地35～39wt.-％，较佳地32～38wt.-％dp≥11的gfn-化合物(各自基于干物质和糖类总质量，优选各自通过hpaec测量)。
本发明一个优选实施方案中，所述菊糖组合物包含80～100％，较佳地为80～99％，较佳地为82～98％，较佳地为85～95％，较佳地为87～92％的gfn-和fm-化合物，和0～20％，较佳地为1～20％，较佳地为2～18％，较佳地为5～15％，较佳地为8～13％的单糖和蔗糖(各自基于干物质的重量和糖类总质量)，优选基本上由80～100％，较佳地为80～99％，较佳地为82～98％，较佳地为85～95％，较佳地为87～92％的gfn-和fm-化合物，和0～20％，较佳地为1～20％，较佳地为2～18％，较佳地为5～15％，较佳地为8～13％的单糖和蔗糖(各自基于干物质的重量和糖类总质量)组成，优选由80～100％，较佳地为80～99％，较佳地为82～98％，较佳地为85～95％，较佳地为87～92％的gfn-和fm-化合物，和0～20％，较佳地为1～20％，较佳地为2～18％，较佳地为5～15％，较佳地为8～13％的单糖和蔗糖(各自基于干物质的重量和糖类总质量)组成。最佳地，所述菊糖组合物包含86～89wt.-％的gfn-和fm-化合物和11～14wt.-％的葡萄糖、果糖和蔗糖(各自基于干物质的重量和糖类总质量)。
本发明中，单糖优选为葡萄糖、果糖或其混合物。
本发明一优选实施方案中，菊糖组合物不含有半乳糖和/或寡糖或多糖，所述寡糖或多糖含有至少一个半乳糖部分。
本发明一优选实施方案中，所述菊糖组合物包含至少80％，较佳地至少85％，较佳地至少86％，较佳地至少90％的gfn-和fm-化合物，其余用蔗糖和/或单糖添加至100％，较佳地为葡萄糖、果糖、蔗糖或其混合物(各自基于干物质重量和糖类总质量)。
本发明一优选实施方案中，所述菊糖组合物不含蔗糖和/或单糖，较佳地不含葡萄糖、果糖、蔗糖或其混合物。
本发明进一步优选实施方案中，所述菊糖组合物适应且适合以2.5～15g/天，特别是3.0～14g/天，特别是7～12g/天，特别是5～10g/天，较佳地为8～10g/天，较佳地为5～7g/天，较佳地为6g/天的剂量使用，特别是对于儿童。
在进一步优选实施方案中，所述菊糖组合物适应且适合以5.0～15g/天，特别是7～12g/天，特别是8～10g/天的剂量使用，特别是用于成人。优选地，向成年人提供5-7g/天，特别是6g/天的剂量。
本发明所述菊糖组合物可以是固体，例如干燥的、半固体或液体，例如水溶液或悬浮液的形式。
本发明一优选实施方案中，所述菊糖组合物用于从1个月到终生给药的给药期间，特别是2个月至2年，较佳地为3个月至12个月，较佳地为1个月至8个月，较佳地为4个月至8个月，最佳地为至少6个月或6个月。
根据本发明一优选实施方案，所述菊糖组合物可以以药物组合物的形式使用，优选以剂量单位形式使用，例如以片剂、丸剂、团块或粉末的形式。
本发明所述菊糖组合物也可以用作营养品的成分，例如日常营养。
在一优选实施方案中，所述菊糖组合物被用作食品、饮料或药物组合物的成分。
因此，本发明还提供了营养组合物，优选食物或饮料以及药物组合物，其各自包含所述菊糖组合物，较佳地与至少一种添加剂，优选基本由所述菊糖组合物，较佳地与至少一种添加剂组成。本发明一特别优选实施方案中，所述营养组合物，较佳地为食品或饮料或药物组合物，为固体、半固体或液体形式。
在一优选实施方案中，所述营养组合物用于降低所需受试者的鼻窦炎风险，优选用于预防所需受试者的鼻窦炎。在一进一步优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于降低所需受试者的鼻窦炎风险，优选用于预防所需受试者的鼻窦炎。
本发明一特别优选的实施方案中，所述菊糖组合物是经口服给药于所需受试者，特别是以营养组合物形式，优选食物或饮料或作为药物组合物。
本发明一特别优选实施方案中，所述营养组合物，较佳地为食物或饮料或药物组合物，包含1～99％，较佳地为5～95％，较佳地为10～90％，较佳地为20～80％，较佳地为30～70％，较佳地为40～60％，较佳地为50～90％，较佳地为75～99％，较佳地为60～95％，较佳地为70～98％所述菊糖化合物，和至少一种添加剂，补足余量至100％(基于所述组合物的总重量各自以wt.-％计)。此类添加剂可以是长链多不饱和脂肪酸、益生菌微生物、维生素、矿物质、甜味剂(如糖替代品、高强度甜味剂或糖)、粘合剂、填充剂、润滑剂、稀释剂、溶剂、着色剂、调味剂或植物提取物。
本发明一优选实施方案中，提供了一种预防性治疗受试者，特别是人类，特别是至少3岁的人类，优选年龄为3～6岁人类的方法，以使用本发明所述菊糖组合物降低鼻窦炎的风险，特别是鼻窦炎的发生。
本发明中，术语“包含”优选具有“含有”或“包括”的含义，这意味着所述组合物至少包含具体确定的组分，而不排除其他组分的存在。然而，在一优选实施方案中，术语“包含”也被理解为具有“基本上由...组成”的含义，并且在最优选的实施方案中为“组成”的含义。术语“基本上由...组成”排除了除组合物的具体确定的组分外大量其他组分的存在。术语“由...组成”排除了在所确定的组合物中存在任何其他化合物，无论其量如何。
本发明中，术语“基本上包含”优选具有这样的含义：所述具体确定的组分是所述组合物中与所存在的其它组分相比具有最高比例的组分。然而，在一优选实施方案中，术语“基本上包含”是指所述组合物包含至少50wt.-％，甚至更优选至少51wt.-％，较佳地至少60wt.-％，最佳地至少70wt.-％，最佳地至少80wt.-％，最佳地至少90wt.-％，最佳地至少95wt.-％，最佳地至少98wt.-％，最佳地至少99wt.-％的所述具体确定的组分。
如果没有其他说明，说明书中给出的百分比值是指基于干物质的重量百分比。
a部分：重量百分比的测定
本发明中，基于糖类总质量的dp≥11的化合物在干物质中的重量百分比％通过由高温毛细管气相色谱法(hgc)测量干糖总量和具有高达且包括10dp的干化合物的总量来确定(如joye&hoebregs,j.aoacinternational,vol.83,no.4,2000,pages1020to1025所公开)，并从所述测量值计算具有dp≥11和以上的化合物之和的重量百分比％。
本发明中，基于糖类总质量的m＝2～9的fm-化合物在干物质中的重量百分比％通过由高温毛细管气相色谱法(hgc)测量干糖的总量和m＝2～9的干fm-化合物的总量来确定(如joye&hoebregs,j.aoacinternational,vol.83,no.4,2000,pages1020to1025所公开)。由此，m＝2～9的fm-化合物包括化合物f2、f3、f4、f5、f6、f7、f8和f9，但例如，没有gf-化合物如gf2、gf3(蔗果三糖)等。
b部分：dp值的测定：
本发明中，术语“dp”(聚合度)表示以菊糖分子(即寡糖或多糖)中存在的葡萄糖和果糖单元的数目表示的菊糖链长度。
本发明中，数均聚合度(dpav)表示菊糖链平均长度。
本发明中，包含gfn-和fm-化合物的所述菊糖组合物的dpav计算如下。
根据aoac官方方法997.08(2013版，aoac国际)，在由gfn-化合物组成的组合物中测定平均聚合度dpav，即数均聚合度，首先需要测定游离葡萄糖和果糖浓度，以及来自待分析的菊糖组合物中存在的蔗糖、淀粉和/或麦芽糖糊精的葡萄糖和果糖的浓度，以便随后确定菊糖相关的果糖(其是在gfn-菊糖分子中结合的果糖)的量(fi)和菊糖相关的葡萄糖(其是在gfn-菊糖分子中结合的葡萄糖)的量(gi)，这些量都是在菊糖酶处理之后测量的，即待分析的菊糖组合物完全酶水解。因此，从待分析的菊糖组合物完全水解后确定的总果糖和葡萄糖含量中减去游离形式或以蔗糖、淀粉和/或麦芽糖糊精形式存在的葡萄糖和果糖的浓度得到fi和gi的浓度，具体为重量百分比。
除上述游离形式的以及衍生自蔗糖、麦芽糖糊精和/或淀粉的葡萄糖和果糖之外，而包含gfn-和fm-化合物的所述菊糖组合物含有显著量的寡聚果糖和多聚果糖(fm-化合物)，在完全酶水解后也产生果糖分子。因此，必须从fi中减去所述fm-化合物的果糖量，以获得所需的并由此校正的gfn-菊糖相关果糖含量。
本发明中，fi和gi的重量百分比通过上述方法aoac997.08(版本2013)确定。本发明中，化合物f2、f3、f4、f5、f6、f7、f8和f9的重量百分比通过高温毛细管气相色谱法(hgc)测定(如joye&hoebregs,j.aoacinternational,vol.83,no.4,2000,pages1020to1025所公开)。
本发明中，如本发明所述的菊糖组合物的dpav通过校正重量百分比％值来计算，所述重量百分比％值通过对fi和gi的重量百分比％值使用aoac997.08方法(2013版本)来获得，所述fi和gi的重量百分比％值通过使用hgc来测定f2到f9化合物的量来获得。
因此，如本发明所述的菊糖组合物的dpav计算如下：
■[根据aoac的fi]减去[根据hgc的fm化合物的总和]得出[归因于gfn的fi]。
■[归因于gfn的fi]除以[gi]+1。
得到所述组合物的gfn部分的dpav。
■通过hgc测定单个fm化合物的量可以直接计算所述组合物的fm部分的dpav。
■将两个dpav数值组合得到混合物的总体dpav。
附图说明
本发明的菊糖组合物(称为“益生元”)和一安慰剂进行预防性治疗的儿童中的鼻窦炎发作次数。
具体实施方式
本发明进一步优选的实施方案是从属权利要求的保护主题。
现在将通过非限制性实施例和附图进一步说明本发明。
实施例
a)在3至6岁的儿童中进行关于如本发明所述的益生元菊糖组合物的效果的双盲平行随机安慰剂对照研究。这项研究是在营养研究部门进行的，调查了所述混合物的施用是否有助于降低鼻窦炎发作的风险。儿童在父母的同意和许可下参加了这项研究。
从270名随机抽取的小孩中，258名开始了研究，其中219名完成，39名儿童退出。儿童为3至6岁的健康儿童，正在上托儿所。
儿童被分配到两个不同的组中，其中第一组(130名受试者)接受6g/天的本发明的菊糖组合物，给药6个月；第二组(128名受试者)(安慰剂组)接受6g/天的麦芽糖糊精，给药6个月。在五个不同的研究日(sd1到sd5)收集数据。
将益生元菊糖组合物和安慰剂混合到每天在固定时间点消耗的食物和饮料(例如早餐或晚餐)中。
所述研究设计演示如下。
为了检测两个补充组之间的差异，使用以下统计测试：
·shapiro-wilk检验正态分布，
·mann-whitney检验定量变量、人体测量和传染病持续时间和发生率，
·皮尔逊卡方(pearsonchi-square)检验表示为百分比的变量以及具有特定急性疾病发生率和抗生素处方率的儿童比例的比较。
统计测试是双面进行的。小于5％的p值被认为具有统计学意义。
从上述研究设计可以明显看出，本文呈现的数据是在5个不同的研究日(sd1-5)获得的。
b)研究中使用的所述益生元菊糖组合物具有27wt.％的dp≥11的化合物和26wt.％的fm化合物(其中m为2～9)，其dpav为7.5。这些特性的测定如上文a和b部分所述。通过将93％高度可溶的菊糖(
c)该图比较了接受本发明菊糖组合物的儿童组和安慰剂组中鼻窦炎发作的患病率。因此，在接受本发明菊糖组合物的儿童组中，鼻窦炎患病率显著降低了77％。因此，本研究显示，通过摄入本发明的菊粉组合物，鼻窦炎发作次数(图)可以大大减少。
因此，这项在3～6岁儿童中进行的研究显示，尽管免疫系统的发育在所述年龄本应已经完成，但也可调节儿童的健康状况，以减少鼻窦炎。免疫系统成熟的主要阶段是婴儿期，即0至12个月。因此，本发明的益生元菊糖组合物能够改善学龄前儿童免疫系统的性能，这是一种新颖且极具优势的发现。本研究是第一项显示儿童鼻窦炎发作显著减少的研究，特别是3～6岁的儿童。
综上所述，本研究显示，本发明的菊糖组合物对高度暴露的研究人群(即3～6岁的日托机构的儿童)在易发病季节期间调节鼻窦炎方面是有效的。