在整个申请中，在括号中引用某些出版物。这些出版物的完整引用列于说明书之后。在此，将这些出版物的公开内容通过引用全部引入本申请，以更完整地描述本发明涉及的技术状态。
背景技术：
μ-阿片受体(MOR)几十年来一直是治疗疼痛的主要分子靶标。然而，目前临床上使用的绝大多数MOR激动剂在结构上与吗啡(和其他罂粟生物碱)有关或源自吗啡(和其他罂粟生物碱)。这些化合物存在许多严重问题，包括形成耐受性(需要增加剂量以达到相同镇痛效果)、高成瘾倾向和其他副作用(例如呼吸抑制、恶心和便秘)(Williams,J.T.et al.2013)。因此，对开发包括具有改善的治疗特征的新型MOR激动剂在内的新的止痛药物存在持续的兴趣(Corbett,A.D.et al.2006)。
在使用MOR激动剂作为抑郁症药物方面也有历史因素的和日益增长的兴趣。在采用三环类抗抑郁药和电休克疗法治疗抑郁症之前，鸦片剂是唯一可用的选择，其中“鸦片治疗”是20世纪早期公认的治疗方式(Berrocoso,E.et al.2009)。最近，啮齿动物的研究(Besson,A.et al.1996)和人类的研究(Bodkin,J.A.et al.1995)表明MOR激活可能导致抗抑郁和/或抗焦虑作用。据报道抗抑郁药噻奈普汀用作MOR的完全激动剂(Gassaway,M.M.et al.2014)。在分子水平上，MORs在海马体中广泛表达，并且已经显示在该脑区域对谷氨酸能神经元发挥各种间接调节作用(Xie,C.W.et al.1997；Svoboda,K.R.efc al.1999)。谷氨酸信号的正常化和调节与抗抑郁药的作用密切相关(Paul,I.A.和Skolnick,P.2003)，事实上，NMDA拮抗剂氯胺酮在人临床试验中显示出快速和有效的抗抑郁活性(Zarate,C.A.Jr et al.2006)。此外，已证明相关的δ-阿片受体(DOR)的激动剂显示出强有力的抗抑郁效力(Jutkiewicz,E.M.2006)。
阿片受体功能障碍也可能与边缘型人格障碍(BPD)有关。患有BPD的患者在基础MOR结合潜能和对负性刺激的内源性阿片类反应方面均显示出改变(Prossin,A.R.et al.2010)。在寻求丁丙诺啡治疗阿片类成瘾的患者中，BPD的患病率也很高(Sansone,R.A.et al.2008)。因此，MOR调节剂可能是对BPD有用的药物。
长效处方阿片类药物也可用作在阿片类成瘾的治疗中的维持(替代)疗法。在这种情况下，长期地并在医疗监督下向患者提供处方阿片类药物用于替代非法阿片类药物(例如海洛因)，从而减少对非法药物的渴望和滥用。阿片类维持疗法被认为是阿片类成瘾的标准护理方法，并且比行为干预或拮抗干预更成功(Bart,G.2012)。
不幸的是，呼吸抑制是与使用MOR激动剂有关的主要不利因素(Pattinson,K.T.S.2008)。这种副作用可能会使阿片类药物用于控制疼痛并与其他同样抑制呼吸的药物一起使用的用药复杂化。同样地，急性阿片类过量症死亡的主要原因是呼吸衰竭。因此，控制或逆转与阿片类药物使用或过量相关的阿片类诱导的呼吸抑制的方法是令人感兴趣的。同样地，减低呼吸抑制可能性的新型阿片类镇痛药也很有价值。阿片类诱导的呼吸抑制和过量的护理标准是施用纳洛酮(一种MOR拮抗剂)(Wermeling,D.P.2015)。纳洛酮治疗虽然有效，却有几个重要的缺点。首先，纳洛酮也逆转了MOR激动剂的镇痛作用，因此不适用于需要疼痛管理的情况(例如术后)。纳洛酮给药也诱导出现催促戒断症状，虽然这种症状通常不会危及生命，但对患者来说是极不愉快的。最后，纳洛酮口服时不能够被生物利用，半衰期短，这意味着在治疗长效阿片类药物引起的呼吸抑制时，必须不断地通过肠胃外途径施用纳洛酮以克服作用时间短的缺点。因此，需要解决阿片类药物引起的呼吸抑制或过量而没有这些缺点的新的治疗策略。
技术实现要素：
本发明提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I；
或其药学上可接受的盐或酯。
本发明进一步提供了制备具有以下结构的化合物的方法：
其包括
(a)使具有以下结构的化合物：
与还原剂在第一合适溶剂中接触以产生具有以下结构的化合物：
(b)使步骤(a)的产物与卤化剂、甲苯磺酰化剂(tosylating agent)或三氟甲基磺酰化剂(triflating agent)在第二合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：
其中Y为OTs、OTf、Cl、Br或I；
(c)使步骤(b)的产物与胺在碱的存在下在第三合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：
本发明还提供治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明提供了治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体。
本发明还提供了治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗所述患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体。
本发明进一步提供了治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制、阿片类过量症、阿片类成瘾、阿片类戒断症状的个体的方法，其包括向个体施用有效量的纳洛酮或甲基纳曲酮和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
所述方法用于治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制、阿片类过量症、阿片类成瘾、阿片类戒断症状的个体。
发明详述
本发明提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I；或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(C2-C5烷基)-CO2H或-(C2-C5烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(C2-C5烷基)-CO2H；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(C2-C5烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(C2-C5烷基)-CO2CH3；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(C2-C5烷基)-CO2CH2CH3；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I。
在一些实施方案中，其中R1为-H、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方案中，其中R3为-H、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方案中，其中X为-Br。
在一些实施方案中，其中X为-I。
在一些实施方案中，
其中，
R2为-(C2烷基)-CO2H、-(C3烷基)-CO2H、-(C4烷基)-CO2H或(C5烷基)-CO2H；
R3为-H。
在一些实施方案中，
其中，
R2为-(C2烷基)-CO2CH3、-(C3烷基)-CO2CH3、-(C4烷基)-CO2CH3或-(C5烷基)-CO2CH3；
R3为-H。
在一些实施方案中，
其中，
R2为-(C2烷基)-CO2CH2CH3、-(C3烷基)-CO2CH2CH3、-(C4烷基)-CO2CH2CH3或-(C5烷基)-CO2CH2CH3；
R3为-H。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H；
X为-Br或-I。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-(烷基)；
R2为-(C2-C5烷基)-CO2H或-(C2-C5烷基)-CO2CH3；
R3为-H；
X为-Br或-I，
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，
其中，
R1为-(烷基)；
R2为-(C2-C5烷基)-CO2H或-(C2-C5烷基)-CO2CH2CH3；R3为-H；
X为-Br或-I，
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，药物组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，激活μ-阿片受体或δ-阿片受体的方法包括使μ-阿片受体或δ-阿片受体与本发明的化合物接触。
在一些实施方案中，治疗患有疼痛的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有疼痛的个体。
在一些实施方案中，治疗患有抑郁症的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有抑郁症的个体。
在一些实施方案中，治疗患有情绪障碍的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有情绪障碍的个体。
在一些实施方案中，治疗患有边缘型人格障碍的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有边缘型人格障碍的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类成瘾的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类成瘾的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类戒断症状的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类戒断症状的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类过量症的个体的方法包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类过量症的个体。
在一些实施方案中，治疗患有疼痛的个体的方法包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR激动剂和有效量的本发明化合物，从而治疗患有疼痛的个体。
在一些实施方案中，治疗患有疼痛的个体的方法包括向个体施用有效量的DOR拮抗剂和有效量的本发明化合物，从而治疗患有疼痛的个体。
在一些实施方案中，治疗患有抑郁症的个体的方法包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂和有效量的本发明化合物，从而治疗患有抑郁症的个体。
在一些实施方案中，治疗患有抑郁症的个体的方法包括向个体施用有效量的DOR拮抗剂和有效量的本发明化合物，从而治疗患有抑郁症的个体。
在一些实施方案中，治疗患有情绪障碍的个体的方法包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂和有效量的本发明化合物，从而治疗患有情绪障碍的个体。
在一些实施方案中，治疗患有情绪障碍的个体的方法包括向个体施用有效量的DOR拮抗剂和有效量的本发明化合物，从而治疗患有情绪障碍的个体。
在一些实施方案中，治疗患有边缘型人格障碍的个体的方法包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的包含本发明化合物或其盐或酯的药物组合物，从而治疗患有边缘型人格障碍的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类成瘾的个体的方法包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂和有效量的药物包含本发明化合物或其盐或酯的组合物，从而治疗患有阿片类成瘾的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类戒断症状的个体的方法包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂和有效量的包含本发明化合物或其盐或酯的药物组合物，从而治疗患有阿片类戒断症状的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体的方法包括向个体施用有效量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的包含本发明化合物或盐或酯，从而治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类过量症的个体的方法包括向个体施用有效量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的包含本发明化合物或其盐或酯的药物组合物，从而治疗患有阿片类过量症的个体。
本发明进一步提供制备具有以下结构的化合物的方法：
其包括
(a)使具有以下结构的化合物：
与还原剂在第一合适溶剂中接触以产生具有以下结构的化合物：
(b)使步骤(a)的产物与卤化剂或三氟甲基磺酰化剂在第二合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：
其中Y为OTf、Cl、Br或I。
(c)使步骤(b)的产物与胺在碱的存在下在第三合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：
本发明进一步提供制备具有以下结构的化合物的方法：
其包括
(a)使具有以下结构的化合物：
与还原剂在第一合适溶剂中接触以产生具有以下结构的化合物：
(b)使步骤(a)的产物与卤化剂、甲苯磺酰化剂或三氟甲基磺酰化剂在第二合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：
其中Y为OTs、OTf、Cl、Br或I；
(c)使步骤(b)的产物与胺在碱的存在下在第三合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：
在一些实施方案中，提供还原剂为硼氢化钠的方法。
在一些实施方案中，提供卤化剂为磺酰氯或氯化氢的方法。
在一些实施方案中，提供卤化剂为亚硫酰氯或氯化氢的方法。
在一些实施方案中，提供胺为伯胺或仲胺的方法。
在一些实施方案中，提供第一合适溶剂为甲醇的方法。
在一些实施方案中，提供第二合适溶剂为二氯甲烷的方法。
在一些实施方案中，提供第三合适溶剂为硝基甲烷的方法。
本发明还进一步提供了治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的DOR激动剂和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还进一步提供了治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体。
本发明还进一步提供了治疗患有边缘型人格障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有边缘型人格障碍的个体。
本发明还进一步提供了治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
其药学上可接受的盐，从而治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还进一步提供了治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体。
本发明还进一步提供了治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体。
本发明还提供了治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症状的个体的方法，其包括向该个体施用有效量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
或其药学上可接受的盐，从而治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体。
本发明还进一步提供了治疗患有阿片类过量症、阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体的方法，其包括向个体施用有效量的纳洛酮或甲基纳曲酮和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
所述方法用于治疗患有阿片类过量症、阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体。
本发明还进一步提供了治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制的个体的方法，其包括向个体施用有效量的纳洛酮或甲基纳曲酮和有效量的具有以下结构的化合物：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
所述方法用于治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制的个体。
上述化合物群，包括该类中的具体化合物以及制备它们的合成方法，公开于2015年3月12日提交的第PCT/US2015/020273号PCT国际申请中，其内容通过引用并入本文。
在本文公开的任何化合物的一个实施方案中，R2为-(C2-5烷基)-CO2H，或者-(C2烷基)-CO2H、-(C3烷基)-CO2H、-(C4烷基)-CO2H或-(C5烷基)-CO2H的任何组合。
在本文公开的任何化合物的一个实施方案中，R2为-(C2-5烷基)-CO2-(烷基)，或者-(C2烷基)-CO2-(烷基)、-(C3烷基)-CO2-(烷基)、-(C4烷基)-CO2-(烷基)或-(C5烷基)-CO2-(烷基)的任何组合。
本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂、DOR激动剂、DOR拮抗剂、纳洛酮或甲基纳曲酮和药学上可接受的载体。
本发明提供了激活μ-阿片受体的方法，其包括使μ-阿片受体与本发明的化合物接触。
本发明提供了激活δ-阿片受体的方法，其包括使δ-阿片受体与本发明的化合物接触。
本发明提供了治疗患有抑郁症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有抑郁症的个体。
本发明提供了治疗患有疼痛的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有疼痛的个体。
本发明提供了治疗患有焦虑症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有焦虑症的患者。
本发明提供了治疗患有边缘型人格障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有边缘型人格障碍的个体。
本发明提供了治疗患有抑郁症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有抑郁症的个体。
本发明提供了治疗患有情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有情绪障碍的个体。
本发明提供了一种治疗患有阿片类成瘾的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类成瘾的个体。
本发明提供了一种治疗患有阿片类戒断症状的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类戒断症状的个体。
本发明提供了治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体。
本发明提供了治疗患有阿片类过量症的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类过量症的个体。
在一些实施方案中，μ-阿片类受体或δ-阿片类受体存在于人类个体中。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法(add-on therapy)或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂联合用于治疗患有抑郁症的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR激动剂联合用于治疗患有疼痛的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与DOR拮抗剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与DOR拮抗剂联合用于治疗患有抑郁症或疼痛的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂联合用于治疗患有边缘型人格障碍的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与DOR激动剂或DOR拮抗剂联合用于治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂联合用于治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与DOR激动剂或DOR拮抗剂联合用于治疗患有阿片类过量症的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂，所述组合物用于治疗患有抑郁症的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR激动剂，所述组合物用于治疗患有疼痛的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的DOR拮抗剂，所述组合物用于治疗患有抑郁症或疼痛的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂，所述组合物用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的DOR拮抗剂，所述组合物用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的NDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂，所述组合物用于治疗患有边缘型人格障碍的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，所述组合物用于治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂，所述组合物用于治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，所述组合物用于治疗患有阿片类过量症的个体。
本发明还提供具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，其用作添加疗法或与SSRI或SNRI联合用于治疗患有抑郁症、情绪障碍或边缘型人格障碍的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的具有以下结构的化合物：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；
R3为-H或-(烷基)；
X为-Br或-I，
或其盐或酯，以及一定量的SSRI或SNRI，所述组合物用于治疗患有抑郁症、情绪障碍或边缘型人格障碍的个体。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR激动剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有疼痛的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有疼痛的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有边缘型人格障碍的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)使用第一和第二药物组合物一起治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体的说明。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有阿片类过量症的个体的说明书。
在一些实施方案中，向患有疼痛的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR激动剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器还含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有疼痛的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有边缘型人格障碍的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有阿片类过量症的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
上述实施方案的治疗包装，其中与不存在所述激动剂或拮抗剂的情况下施用所述化合物或不存在所述化合物的情况下施用所述激动剂或拮抗剂相比，将所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量一起施用对治疗所述个体是更有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有抑郁症、重性抑郁症或疼痛的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有抑郁症、重性抑郁症或疼痛的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR拮抗剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
上述实施方案的药物组合物，其中与不存在所述激动剂或拮抗剂的情况下施用所述化合物或不存在所述化合物的情况下施用所述激动剂或拮抗剂相比，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述单位剂量中的各自的量一起施用时对治疗所述个体是更有效的。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有边缘型人格障碍的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)一起使用第一药物组合物和第二药物组合物以治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体的说明书。
在一些实施方案中，提供一种包装，其包括：
a)第一药物组合物，其包含一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
c)使用第一和第二药物组合物一起治疗患有阿片类过量症的个体的说明。
在一些实施方案中，向患有抑郁症或情绪障碍的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有抑郁症或情绪障碍的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有边缘型人格障碍的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂，
其中在向所述个体联合用药时所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量对治疗所述个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
在一些实施方案中，向患有阿片类过量症的个体配药或用于向所述个体配药的治疗包装，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，其中所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述单位剂量中的各自的量在伴随施用于所述个体后对治疗个体是有效的，以及
(b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一个或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含标签，用于在治疗所述个体中指导所述包装的使用。
上述实施方案的治疗包装，其中与不存在所述激动剂或拮抗剂的情况下施用所述化合物或不存在所述化合物的情况下施用所述激动剂或拮抗剂相比，将所述单位剂量中的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂的各自的量一起施用对治疗所述个体是更有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR拮抗剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有边缘型人格障碍的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有阿片类诱导的呼吸抑制的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂或DOR拮抗剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
单位剂量形式的药物组合物，用于治疗患有阿片类过量症的个体，其包含：
(i)一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯；
(ii)一定量的DOR激动剂或DOR拮抗剂，
其中当向所述个体联合施用一种或多种所述单位剂量形式的所述组合物时，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述组合物中的各自的量对治疗个体是有效的。
上述实施方案的药物组合物，其中与不存在所述激动剂或拮抗剂的情况下施用所述化合物或不存在所述化合物的情况下施用所述激动剂或拮抗剂相比，所述化合物和所述激动剂或拮抗剂在所述单位剂量中的各自的量一起施用时对治疗所述个体是更有效的。
本发明还提供了治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍或边缘型人格障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的SSRI或SNRI和有效量的任何本发明的化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与SSRI或SNRI联合用于治疗患有抑郁症、情绪障碍或边缘型人格障碍的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的任何本发明化合物或其盐或酯和一定量的SSRI或SNRI，用于治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍或边缘型人格障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂和有效量的本发明的任何化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯，以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂和有效量的本发明的任何化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体拮抗剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的任何本发明化合物或其盐或酯和一定量的NMDA受体拮抗剂，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体部分激动剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体部分激动剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的任何本发明化合物或其盐或酯和一定量的NMDA受体部分激动剂，用于治疗患有抑郁症的个体或情绪障碍的个体。
本发明还提供治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的神经激肽1受体拮抗剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与神经激肽1受体拮抗剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯和一定量的神经激肽1受体拮抗剂，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的神经激肽2受体拮抗剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与神经激肽2受体拮抗剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的任何本发明化合物或其盐或酯和一定量的神经激肽2受体拮抗剂，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向该个体施用有效量的神经激肽3受体拮抗剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与神经激肽3受体拮抗剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的任何本发明化合物或其盐或酯和一定量的神经激肽3受体拮抗剂，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的DOR激动剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与DOR激动剂联合用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的任何本发明化合物或其盐或酯和一定量的DOR激动剂，用于治疗患有抑郁症或情绪障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有疼痛的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体拮抗剂联合用于治疗患有疼痛的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯和一定量的NMDA受体拮抗剂，用于治疗患有疼痛的个体。
本发明还提供了治疗患有疼痛的个体的方法，其包括向个体施用有效量的NMDA受体部分激动剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与NMDA受体部分激动剂联合用于治疗患有疼痛的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯和一定量的NMDA受体部分激动剂，用于治疗患有疼痛的个体。
本发明还提供了治疗患有疼痛的个体的方法，其包括向个体施用有效量的神经激肽1受体拮抗剂和有效量的本发明任何化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与神经激肽1受体拮抗剂联合用于治疗患有疼痛的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的本发明的任何化合物或其盐或酯和一定量的神经激肽1受体拮抗剂，用于治疗患有疼痛的个体。
在一些实施方案中，治疗患有阿片类过量症、阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体的方法，其包括向个体施用有效量的纳洛酮或甲基纳曲酮和有效量的本发明化合物，从而治疗患有阿片类过量症、阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体。
在一些实施方案中，治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制的个体的方法，其包括向个体施用有效量的纳洛酮或甲基纳曲酮和有效量的本发明化合物，从而治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制的个体。
本发明还提供了治疗患有疼痛的个体的方法，其包括向个体施用有效量的DOR激动剂和有效量的任何本发明化合物或其盐或酯，从而治疗个体。
本发明还提供了本发明化合物或其盐或酯，其用作添加疗法或与DOR激动剂联合用于治疗患有疼痛的个体。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含一定量的任何本发明化合物或其盐或酯和一定量的DOR激动剂，用于治疗患有疼痛的个体。
在本发明方法、化合物、包装、用途或药物组合物的任何实施方案中，所述个体患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症状。
在本发明方法、化合物、包装、用途或药物组合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或酯。
在上述方法、化合物、包装、用途或药物组合物中任何一种的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中，
A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
其中当A为苯基，R1为-CH3，R3、R4、R6和R7各自为-H，并且R5是Cl时，R2不为-(CH2)4CO2H、-(CH2)6CO2H、-(CH2)6CO2CH2CH3或-(CH2)6CH3，
其中当A为苯基，R1为-CH3，R3、R4、R6和R7各自为-H，并且R5为-SO2CH3时，R2不为-(CH2)3OCH3，
或其药学上可接受的盐。
在上述方法、化合物、包装、用途或药物组合物中任何一种的一些实施方案中，化合物具有以下结构：
其中，
R1为-H或-(烷基)；
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R3为-H或-(烷基)；
R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
R12和R13各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，
其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，
在上述方法、化合物、包装、用途或药物组合物中任何一种的一些实施方案中，化合物具有以下结构：
其中，
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R5为-Br或-I；
R4、R6和R7各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；；
R8、R9、R10和R11各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)。
在上述方法、化合物、包装、用途或药物组合物中任何一种的一些实施方案中，化合物具有以下结构：
其中，
R2为-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；
R5为-Cl、-Br、-F或-I；
R4、R6和R7各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
R8、R9、R10和R11各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)。
在上述方法、化合物、包装、用途或药物组合物中任何一种的一些实施方案中，化合物具有以下结构：
其中，
R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；
R5为-Cl、-Br、-F或-I；
R4、R6和R7各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；。
在上述方法、化合物、包装、用途或药物组合物中任何一种的一些实施方案中，化合物具有以下结构：
其中，
R2为-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；
R5为-Cl、-Br、-F或-I；
R4、R6和R7各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；
R8、R9、R10和R11各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)。
在上述方法、化合物、包装、用途或药物组合物中任何一种的一些实施方案中，化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的任何上述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明化合物的盐用于上述方法、用途、包装或组合物的任一种中。
在一些实施方案中，本发明化合物的药用盐用于上述方法、用途、包装或组合物的任一种中。
在一些实施方案中，本发明化合物的酯用于上述方法、用途、包装或组合物的任一种中。
任何上述化合物可以用于公开的方法、用途、包装或药物组合物的任一种中。
公开的方法、用途、包装或药物组合物中使用的任何化合物可以用本发明中公开的任何其他化合物代替。
任何上述通用化合物都可用于任何公开的方法、用途、包装或组合物中。
在一些实施方案中，本发明的方法、用途、包装或药物组合物中抑郁症包括但不限于：抑郁、重性抑郁、精神抑郁、产后抑郁、季节性情感障碍、非典型抑郁、精神病性抑郁、双相障碍、经前情绪障碍、境遇性抑郁或伴有抑郁情绪的适应障碍。
在一些实施方案中，本发明的方法、用途、包装或药物组合物中抑郁症为循环性情感症。
在一些实施方案中，本发明的方法、用途、包装或药物组合物中情绪障碍包括但不限于：焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、恐慌症、社交恐惧症或社交焦虑障碍。
在一些实施方案中，本发明的方法、用途、包装或药物组合物中情绪障碍为边缘型人格障碍。
在一些实施方案中，本发明的方法、用途、包装或药物组合物中疼痛包括但不限于慢性疼痛或急性疼痛。
在一些实施方案中，方法、用途、包装或药物组合物中阿片类成瘾包括但不限于：可待因、氢可酮、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、芬太尼或海洛因的成瘾。
在一些实施方案中，方法、用途、包装或药物组合物中阿片类戒断症状包括但不限于：兴奋、焦虑、肌肉疼痛、流泪增加、失眠、流鼻涕、出汗、打哈欠、腹部绞痛、腹泻、瞳孔散大、鸡皮疙瘩、恶心或呕吐。
在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂为芳基环己胺、右旋吗啡烷或金刚烷。
在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂为右美沙芬、右啡烷、烯丙右吗喃(dextrallorphan)、美金刚、金刚烷胺、金刚乙胺、硝基美金刚(YQW-36)、氯胺酮(及其类似物，例如噻环乙胺)、苯环利定(及其类似物，例如替诺环定、乙环利定、咯环利定)、2-(乙氨基)-2-(3-甲氧基苯基)环己酮(methoxetamine)(及其类似物)、加环利定(GK-11)、奈拉美生(neramexane)、拉尼西明(lanicemine，AZD6765)、1-(1,2-二苯基乙基)哌啶(diphenidine)、地佐环平(MK-801)、8a-苯基十氢喹啉(8A-PDHQ)、瑞马西胺(remacemide)、WMS-2539、NEFA、德芦西明(NPS-1506)、阿替加奈(Cerestat；CNS-1102)、midafotel(CPPene；SDZ EAA 494)、地塞米诺(HU-211或ETS2101)、赛福太(CGS-19755)、7-氯代犬尿酸(7-CKA)、5,7-二氯犬尿酸(5,7-DCKA)、L-683344、L-689560、L-701324、GV150526A、GV196771A、CERC-301(原名MK-0657)、阿托西汀、LY-235959、CGP 61594、CGP 37849、CGP 40116(CG 37849的活性对映异构体)、LY-233536、PEAQX(NVP-AAM077)、伊博格碱、去甲伊博格碱、Ro 25-6981、GW468816、EVT-101、indantadol、perzinfotel(EAA-090)、SSR240600、2-MDP(U-23807A)或AP-7。
在一些实施方案中，NMDA受体部分激动剂为NRX-1074或雷帕替奈(rapastinel)(GLYX-13)。
在一些实施方案中，神经激肽1受体拮抗剂为阿瑞匹坦、福沙匹坦、卡索匹坦、马罗匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、拉奈匹坦、奥维匹坦、依洛匹坦、奈妥吡坦、罗拉吡坦、L-733060、L-703606、L-759274、L-822429、760735、L-741671、L-742694、L-732138、CP-122721、RPR-100893、CP-96345、CP-99994、TAK-637、T-2328、CJ-11974、RP 67580、NKP608、VPD-737、GR205171、LY686017、AV608、SR140333B、SSR240600C、FK888或GR82334。
在一些实施方案中，神经激肽2受体拮抗剂为沙瑞度坦、艾波度坦、奈帕坦特、GR-159897或MEN-10376。
在一些实施方案中，神经激肽3受体拮抗剂为奥沙奈坦、他奈坦、SB-222200或SB-218795。
在一些实施方案中，DOR激动剂为噻尼普汀，(+)BW373U86、SNC-80、SNC-121、SNC-162、DPI-287、DPI-3290、DPI-221、TAN-67、KN-127、AZD2327、JNJ-20788560、NIH11082、RWJ-394674、ADL5747、ADL5859、UFP-512、AR-M100390、SB-235863或7-螺茚满基羟吗啡酮(7-spiroindanyloxymorphone)。
在一些实施方案中，DOR拮抗剂为纳曲吲哚、naltriben、N-苄基纳曲吲哚、7-苯亚甲基纳曲酮、SDM25N或DPI-2505。
术语“MOR激动剂”旨在表示激活μ-阿片受体(MOR)的任何化合物或物质。激动剂可以是部分激动剂、完全激动剂或超激动剂。
术语“DOR激动剂”旨在表示激活δ-阿片受体(DOR)的任何化合物或物质。激动剂可以是部分激动剂、完全激动剂或超激动剂。
术语“DOR拮抗剂”旨在表示阻断或逆转δ-阿片受体(DOR)激活的任何化合物或物质。
在一些实施方案中，所述化合物通过以下方法制备：
其中R为-(烷基)；R1为-H或-(烷基)；R3为-H或-(烷基)；X＝Br或I；n＝2-5。
在一些实施方案中，所述化合物通过以下方法制备：
其中R为-(烷基)；R1为-H或-(烷基)；R3为-H或-(烷基)；X＝Br或I；n＝2-5。
在一些实施方案中，所述化合物通过以下方法制备：
其中R为-(烷基)；R1为-H或-(烷基)；R3为-H或-(烷基)；X＝Br或I；n＝2-5。
在上述方法的一个实施方案中，酸为含水酸。
在一些实施方案中，所述化合物通过以下方法制备：
其中R为-(烷基)；R1为-H或-(烷基)；R3为-H或-(烷基)；X＝Br或I；n＝2-5。
除另有说明外，本发明化合物的结构包括不对称碳原子，应当理解的是该化合物作为外消旋物、外消旋混合物和分离的单一对映体存在。这些化合物的所有这些异构形式都明确地包括在本发明中。除另有说明外，每个立体异构碳可以是R或S构型。因此应当理解的是，除非另有说明，由这种不对称性产生的异构体(例如，所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围内。这些异构体可以通过传统的分离技术和立体化学控制的合成方法以基本上纯的形式获得，例如在J.Jacques,A.Collet和S.Wilen中的“对映体、外消旋体和分离(Enantiomers,Racemates and Resolutions)”,Pub.John Wiley&Sons,NY,1981.中描述的技术。例如，分离可以通过在手性柱上的制备色谱法来进行。
本发明还旨在包括本文公开的化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为非限制性的一般实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
应当指出的是，当本申请全文中的结构中的任何碳符号在没有其他符号的情况下使用时，旨在表示碳的所有同位素，例如12C、13C或14C。此外，含有13C或14C的任何化合物可具体地具有本文公开的任何化合物的结构。
还应当注意到，当本申请全文中的结构中的任何氢符号在没有其他符号的情况下使用时，旨在表示氢的所有同位素，例如1H、2H或3H。此外，含有2H或3H的任何化合物可具体地具有本文公开的任何化合物的结构。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术使用适当的同位素标记的试剂代替所使用的未标记的试剂来制备。
除非另外特别定义，在用于本发明方法的化合物中，取代基可以是取代的或未取代的。
在用于本发明方法的化合物中，烷基、杂烷基、单环、双环、芳基、杂芳基和杂环基可以通过用可选的非氢基团取代一个或多个氢原子而被进一步取代。这些非氢基团包括但不限于：卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基和氨基甲酰基。
应当理解的是，本发明方法中使用的化合物上的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择，以提供化学稳定的并且可以由容易获得的原料通过本领域已知的技术容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，则应当理解的是，只要能够形成稳定的结构，这些多个基团可以在相同的碳或不同的碳上。
在选择在本发明的方法中使用的化合物时，本领域普通技术人员应认识到将根据公知的化学结构连接原理对各种取代基(即R1、R2等)进行选择。
如本文所用，“烷基”旨在包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。因此，如在“C1-Cn烷基”中的C1-Cn被定义为包括在直链或支链排列中具有1、2、……、n-1或n个碳的基团，其具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等。一个实施方案可以为C1-C12烷基、C2-C12烷基、C3-C12烷基、C4-C12烷基等。一个实施方案可以为C1-C8烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基、C4-C8烷基等。“烷氧基”表示通过氧桥连接的如上所述的烷基。
术语“烯基”是指含有至少1个碳-碳双键的直链或支链的非芳族烃基，其中可以存在多达最大可能数量的非芳族碳-碳双键。因此，C2-Cn烯基被定义为包括具有1、2、……、n-1或n个碳的基团。例如，“C2-C6烯基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子和至少1个碳-碳双键并且多达例如在C6烯基的情况下3个碳-碳双键的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上关于烷基所述，烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键，并且如果指出是取代的烯基，则其可以被取代。一个实施方案可以为C2-C12烯基或C2-C8烯基。
术语“炔基”是指含有至少1个碳-碳三键的直链或支链的烃基，并且可以存在多达最大可能数量的非芳族碳-碳三键。因此，C2-Cn炔基被定义为包括具有1、2、……、n-1或n个碳的基团。例如，“C2-C6炔基”是指具有2或3个碳原子和1个碳-碳三键的炔基、具有4个或5个碳原子和至多2个碳-碳三键的炔基或具有6个碳原子和多达3个碳-碳三键的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上关于烷基所述，炔基的直链或支链部分可以含有三键，并且如果指出是取代的炔基，则其可以被取代。一个实施方案可以为C2-Cn炔基。一个实施方案可以为C2-C12炔基或C3-C8炔基。
如本文所用，“羟烷基”包括如上所述的烷基，其中所含的与氢键合的一个或多个键被与-OH基团键合的键代替。在一些实施方案中，C1-C12羟烷基或C1-C6羟烷基。如在“C1-Cn烷基”中的C1-Cn被定义为包括具有呈直链或支链排列的1、2、……、n-1或n个碳的基团(例如C1-C2羟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C4羟烷基、C1-C5羟烷基或C1-C6羟烷基)。例如，如在“C1-C6羟烷基”中的C1-C6被定义为包括具有呈直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的基团，其中含有的氢被与-OH基团键合的键取代。
如本文所用，“杂烷基”包括具有指定数目的碳原子和至少1个杂原子的支链和直链饱和脂族烃基，其中所述至少1个杂原子在直链或支链中。
如本文所用，“单环”包括任何多达10个原子的稳定的多原子碳环，并且可以为未取代的或取代的。这种非芳族单环成员的实例包括但不限于：环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这种芳族单环成员的实例包括但不限于苯基。
如本文所用，“二环”包括与多达10个原子的多原子碳环稠合的多达10个原子的任何稳定的多原子碳环，每个环独立地未被取代或被取代。这种非芳香族二环成员的实例包括但不限于十氢萘。这种芳族二环成员的实例包括但不限于萘。
如本文所用，“芳基”旨在表示在每个环中具有至多10个原子的任何稳定的单环、双环或多环碳环，其中至少一个环是芳族的，并且可以是未取代的或取代的。这样的芳基成员的实例包括但不限于苯基、对甲苯基(4-甲基苯基)、萘基、四氢萘基、茚满基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。在芳基取代基为双环并且一个环为非芳香族的情况下，应当理解的是通过芳香环进行连接。
如本文所用，术语“杂芳基”表示每个环中具有至多10个原子的稳定的单环、二环或多环，其中至少一个环是芳族的并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。双环芳族杂芳基包括具有以下特征的苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环：(a)与具有一个氮原子的6元芳族(不饱和)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5-元或6-元芳族(不饱和)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5-元芳族(不饱和)杂环稠合；或(d)与具有选自O、N或S中的一个杂原子的5-元芳族(不饱和)杂环稠合。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吖丙啶基、1,4-二氧六环基、六氢吖庚因基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。在杂芳基取代基是双环并且一个环是非芳族或不含杂原子的情况下，应当理解的是，分别经由芳环或经由含杂原子的环进行连接。如果杂芳基含有氮原子，则应当理解的是，其相应的N-氧化物也包含在该定义内。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指可以为饱和的或包含一个或多个不饱和度并且含有一个或多个杂原子的单环或多环环体系。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选该环为3-10元并且是饱和的或具有一个或多个不饱和度。该杂环可以为未取代的或取代的，允许有多个取代度。这样的环可以任选与另一个“杂环”、杂芳基环、芳基环或环烷基环中的一个或多个稠合。杂环的实例包括但不限于：四氢呋喃、吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩、1,3-氧硫杂环戊烷(1,3-oxathiolane)等。
术语“酯”旨在表示含有R-O-CO-R’基团的有机化合物。
术语“取代”、“取代的”和“取代基”是指如上所述的官能团中含有的与氢原子键合的一个或多个键被与非氢原子或非碳原子键合的键替代，条件是维持正常的化合价并且取代产生稳定的化合物。取代的基团还包括其中与碳原子或氢原子键合的一个或多个键被与杂原子键合的一个或多个键(包括双键或三键)替换的基团。取代基的实例包括上述官能团和卤素(即F、Cl、Br和I)；烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基；羟基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；芳氧基，例如苯氧基；芳基烷氧基，例如苄氧基(苯基甲氧基)和对三氟甲基苄氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；杂芳氧基；磺酰基，例如三氟甲磺酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基；硝基；亚硝酰基；巯基；硫烷基(sulfanyl group)，例如甲基硫烷基、乙基硫烷基和丙基硫烷基；氰基；氨基，例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基和二乙氨基；以及羧基。在公开或要求保护多个取代基部分的情况下，取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分单独取代或多个取代。通过独立取代，意味着(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
本发明方法中使用的化合物可以通过有机合成中公知的、本领域技术人员熟悉的技术制备。然而，这些可能不是合成或获得所需化合物的唯一手段。
本发明方法中使用的化合物可以通过下述文献中描述的技术制备：Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry(实用有机化学教科书),A.I.Vogel,A.R.Tatchell,B.S.Furnis,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,(Prentice Hall)5th Edition(1996)；March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(高级有机化学：反应、机制和结构),Michael B.Smith,Jerry March,(Wiley-Interscience)5th Edition(2007)以及其中的参考文献，上述文献通过引用并入本文。但是，这些可能不是合成或获得所需化合物的唯一手段。
可以通过标准方法将本文公开的化合物的芳族环连接的各种R基团加入环中，例如Advanced Organic Chemistry:Part B:Reactions and Synthesis(高级有机化学：B部分：反应与合成)和Francis Carey and Richard Sundberg,(Springer)5th ed.Edition.(2007)中阐述的，其内容通过引用并入本文。
本发明的另一方面包括化合物作为药物组合物用于本发明方法中。
如本文所用，术语“药物活性剂”是指适合施用于个体并在治疗、治愈、缓解、诊断或预防疾病中提供生物学活性或直接效果、或影响个体的结构或任何功能的任何物质或化合物。药物活性剂包括但不限于Physicians’ Desk Reference(医师案头参考)(PDR Network,LLC；64th edition；November 15,2009)和“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations(经批准的药物治疗等效性评估)”(U.S.Department Of Health And Human Services,30th edition,2010)中描述的物质或化合物，其通过引用并入本文。可根据本发明使用化学合成领域的普通技术人员容易获得且已知的标准酯化反应和方法对具有侧链(pendant)羧酸基团的药物活性剂进行修饰。在药物活性剂不具有羧酸基团的情况下，普通技术人员将能够设计并将羧酸基团引入药物活性剂中，可以随后进行酯化反应，只要该修饰不干扰药物活性剂的生物活性或作用即可。
用于本发明方法中的化合物可以为盐形式。如本文所用，“盐”是通过制备化合物的酸盐或碱盐而改性的本发明化合物的盐。在用于治疗由病原体引起的感染或疾病的化合物的情况下，该盐为药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如酚类)的碱或有机盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐。盐可以使用有机酸或无机酸来制备。这样的酸盐为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。酚盐为碱土金属盐、钠盐、钾盐或锂盐。盐可以使用有机碱或无机碱来制备。这种碱盐为碱金属盐，例如钠盐、钾盐或锂盐和碱土金属(例如镁和钙)盐。
在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将纯化的游离碱或游离酸形式的本发明化合物与合适的有机或无机酸或碱单独反应，并分离由此形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。代表性的盐也包括钠盐、钾盐、锂盐、镁盐和钙盐等。(参见例如Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts(药用盐)",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
如本文所用，“治疗”意指预防、减缓、中止或逆转疾病或感染的进展。治疗也可能意味着改善疾病或感染的一种或多种症状。
用于本发明方法中的化合物可以以各种形式给药，包括本文详述的那些。使用化合物治疗可以是联合疗法或辅助疗法中的一个成分，即使用另一种用于该疾病的药物连同一种或多种本发明化合物治疗需要该药物的个体或患者或将另一种用于该疾病的药物连同一种或多种本发明化合物施用于需要该药物的个体或患者。这种联合疗法可以为序贯疗法，其中首先用一种药物治疗患者，然后给予另一种药物或同时给予两种药物。依据使用的剂型，这些药物可以通过相同的途径或通过两种或更多种不同的施用途径独立施用。
如本文所用，“药学上可接受的载体”为用于将本发明化合物递送至动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介物。载体可以为液体或固体，并根据计划的施用方式进行选择。脂质体也是药学上可接受的载体。
在治疗中施用的化合物的剂量取决于多种因素，例如特定化学治疗剂的药效学特征及其施用模式和途径；接受者的年龄、性别、代谢率、吸收效率、健康和体重；症状的性质和程度；正在进行的同步治疗的种类；治疗频率；以及期望的治疗效果。
用于本发明方法的化合物的剂量单位可包含单一化合物或其与其他抗菌剂的混合物。化合物可以以诸如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的口服剂型给药。化合物也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，或直接给药，例如通过注射、局部施用或其他方法进入感染部位或在感染部位上，全部的使用剂型对于制药领域的普通技术人员来说是已知的。
本发明方法中使用的化合物可以与合适的药物稀释剂、增量剂、赋形剂或载体(本文统称为药学上可接受的载体)混合施用，针对预期给药形式对上述成分进行适当选择并且与常规药物实践一致。该单位将采用适合口服、直肠、局部、静脉或直接注射或肠胃外形式给药。这些化合物可以单独施用或与药学上可接受的载体混合施用。该载体可以是固体或液体，并且载体的类型通常基于所使用的施用类型来选择。活性剂可以以片剂或胶囊、脂质体、凝聚粉末或液体形式共同施用。合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以很容易配制，并且可以很容易地吞咽或咀嚼；其他固体形式包括颗粒和散装粉末。片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔融剂。合适的液体剂型的实例包括在水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、糖浆剂或酏剂，悬浮液、溶液和/或从非泡腾颗粒重建的悬浮液和从泡腾颗粒复原重建的泡腾制剂。这样的液体剂型可以包含例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔融剂。口服剂型任选含有香料和着色剂。肠胃外和静脉内形式还可以包括矿物质和其他材料，以使它们与所选择的注射或递送系统的类型相容。
在下列参考文献中描述了本发明中使用的制备剂型的技术和组合物：7 Modern Pharmaceutics(现代药剂学)，第9和10章(Banker&Rhodes,Editors,1979)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(药物剂型：片剂)(Liebermanet al.,1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型介绍)2nd Edition(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences(药物科学),17th ed.(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(药物科学进展)(David Ganderton,Trevor Jones,Eds.,1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences(药物科学进展)Vol.7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.,1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(用于药物剂型的水性聚合物涂层)(Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36(James McGinity,Ed.,1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences(药物微粒载体：治疗应用：药物和药物科学),Vol 61(Alain Rolland,Ed.,1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(药物递送到胃肠道)(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,Eds.)；Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences(现代药剂学药物与药物科学),Vol 40(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,Eds.)。所有上述出版物都通过引用并入本文。
片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔融剂。例如，对于以片剂或胶囊的剂量单位形式口服给药，活性药物成分可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等组合。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
用于本发明方法中的化合物也可以以脂质体递送系统(例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式给药。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。化合物可以作为组织靶向乳剂的组分给药。
用于本发明方法的化合物还可以作为可靶向药物载体或作为前药与可溶性聚合物偶联。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺-苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，化合物可偶联于一类可用于实现药物控释的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物(polycyanoacylate)和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
明胶胶囊可含有活性成分化合物和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制造压缩片剂。片剂和胶囊剂均可制成立即释放产品或作为持续释放产品以提供在数小时内连续药物释放。可以对压缩片剂进行糖包衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不愉快的味道并保护片剂不受环境影响，或进行肠溶包衣以在胃肠道中选择性崩解。
对于液体剂型的口服给药，口服药物组分与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。合适的液体剂型的实例包括在水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂中的溶液或悬浮液(包括酯、乳剂、糖浆剂或酏剂)、悬浮液、溶液和/或从非泡腾颗粒重建的悬浮液和从泡腾颗粒重建的泡腾制剂。这样的液体剂型可以包含例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔融剂。
用于口服给药的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加患者的接受度。通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液和二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)是肠胃外溶液的合适载体。用于肠胃外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，并且如果需要，还包含缓冲物质。抗氧化剂是合适的稳定剂，例如单独使用或组合使用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。合适的药物载体描述于本领域的标准参考文献Remington's Pharmaceutical Sciences(药物科学),Mack PublishingCompany。
本发明方法中使用的化合物还可以通过使用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式给药，或者通过使用本领域普通技术人员熟知的那些形式的透皮贴剂通过经皮途径给药。为了以经皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中剂量管理通常是连续的而不是间断的。
肠胃外和静脉内形式还可以包括矿物质和其他材料，以使它们与所选择的注射或递送系统的类型相容。
本文公开的每个实施方案被设想为适用于每个其他公开的实施方案。因此，这里描述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
通过参考下面的实验细节将会更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易地认识到，详细的具体实验仅仅是对随附的权利要求中更充分描述的本发明的说明。
实验细节
实施例1.化合物的制备
一般注意事项。除非另有说明，试剂和溶剂从商业来源获得并且不经进一步纯化而使用。所有化合物均以外消旋形式制备。除非另有说明，所有反应均在氩气气氛下在火焰干燥的玻璃器皿中进行，通过TLC并使用适合于每个反应的溶剂混合物对所有反应进行监测。所有柱层析均在硅胶(40-63μm)上进行。制备型TLC在涂有1mm硅胶层的20×20cm板上进行。按照说明所示，在BrukeR400或500MHz仪器上记录核磁共振谱。将化学位移记录为以CDCl3(1H NMR＝7.26和13C NMR＝77.16)或CD3OD(1H NMR＝3.31和13C NMR＝49.00)为参照的以ppm表示的δ值。多重性如下所示：s(单峰)；d(双峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；p(五重峰)；dd(双二重峰)；ddd(双二倍二重峰)；dt(双三重峰)；td(三倍二重峰)；m(多重峰)；br(宽峰)。所有的碳峰都舍入到小数点后一位，除非这样的舍入会导致两个接近的峰值变得相同，在这些情况下，保留两位小数。在JEOL LCmate(电离模式：APCI+)上记录低分辨率质谱。对于化合物4和5，分别记录对应于OH或Cl损失的碳正离子的质谱。
有机合成领域的普通技术人员将会理解，对本申请中包含的一般方法和合成路线的改进可用于产生其他的衍生物和结构上不同的化合物。合适的有机转化描述于March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(高级有机化学：反应、机制和结构)(Wiley-Interscience；6th edition,2007)中，其内容通过引用并入本文。
二芳基硫氮杂酮(diarylthiazepinone)(3)的制备
方案1.二芳基硫氮杂酮的制备。
4-溴-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1)。对在20％HCl水溶液(29ml)中的2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(10.35g，45.0mmol)悬浮液超声处理几分钟并稍微升温直至所有团块碎裂并且混合物为细颗粒的均匀悬浮液。将该混合物冷却至0℃，逐滴加入NaNO2(3.11g，45.0mmol)的水溶液(7.5mL)，保持内部温度低于5℃。然后将所得混合物在0℃下搅拌2小时。同时，通过在0℃下将SO2气体鼓泡通过AcOH和水的混合溶剂来制备在AcOH(36.0mL)和水(3.75mL)中的SO2(23.1g，360mmol)溶液直至质量增加所需量。然后在0℃下在30分钟内向该SO2溶液中分批加入CuCl(1.11g，11.25mmol)和随后的重氮盐溶液。然后将得到的混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时，倒入冰水(150mL)中，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机物倒入饱和NaHCO3水溶液(75mL)中，小心加入固体NaHCO3直至泡腾停止。然后分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品磺酰氯，为蜡状棕色固体(6.11g，NMR为74质量％，产率32％)。该物质不经进一步纯化而用于下一步。
4-溴-2-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(2)。在室温下向在无水吡啶(10.7mL)中的粗品4-溴-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯1(6.04g，纯度74％，14.25mmol)溶液中加入N-甲基苯胺(1.71mL，1.68g，15.68mmol)，将得到的混合物搅拌1小时。然后将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并用7％HCl水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)以及再一次用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到黄褐色油状物(2.41g)。通过柱层析(9:1己烷:EtOAc，4倍柱体积→8:2己烷:EtOAc，4倍柱体积)纯化该物质以提供油状的纯磺酰胺2(3.71g，68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.38–7.29(m,4H),7.21–7.17(m,2H),3.82(s,3H),3.30(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.7,141.0,137.1,135.5,132.8,132.3,129.8,129.3,128.0,127.4,123.9,53.4,39.0。
3-溴-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3a)。向在MeOH(24mL)中的磺酰胺2(3.69g，9.60mmol)溶液加入水(12mL)和NaOH(1.15g，28.80mmol)，并将混合物回流1小时。然后真空除去大部分MeOH，并将得到的块状白色混合物用水(30mL)稀释，用10％HCl水溶液(20mL)酸化，并用CH2Cl2(50mL，2×20mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩以提供淡粉色玻璃状的羧酸(3.46g)，其不经进一步纯化即用于下一步。将羧酸(3.43g，9.26mmol)溶于亚硫酰氯(15mL)中，并将该溶液在室温下搅拌13小时。然后除去挥发物，得到粗品酰氯，其为黄橙色油状物。将该物质溶于CHCl3(40mL)中，加入氯化铝(3.95g，29.63mmol)，并将混合物回流1小时。然后将反应物冷却至室温，用冰水(150mL)淬灭，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机物通过硅胶塞过滤，用额外的CH2Cl2洗涤直至所有产物通过，浓缩滤液以提供灰白色固体。将该物质用MeOH(～250mL)重结晶，以提供纯的酮3a(2.08g，在3个步骤中为62％)，其为奶油色针状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.11(t,J＝1.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,2H),7.68–7.62(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.35(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),3.36(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ189.8,141.5,138.5,136.4,135.1,135.0,133.4,132.3,131.0,128.4,126.9,126.4,124.8,39.2；LR-MS计算值C14H11BrNO3S[M+H]+351.96,实测值351.85。
3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3b)。酮3b购自Ark Pharm Inc.(Libertyville，IL)并且不经进一步纯化而使用。
6-甲基-3-(三甲基甲硅烷基)二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3c)。使用Buchwald(McNeill，E.Etal.2007)的三甲基硅烷基化方法由芳基氯制备酮3c。在氩气下合并酮3b(462mg，1.50mmol)、Pd2dba3(20.6mg，0.0225mmol)、t-BuDavePhos(2-(二-叔丁基膦基)-2’-N,N-二甲基氨基)-联苯，46.1mg,0.135mmol)和LiOAc(495mg，7.50mmol)。然后加入无水DMF(4.5mL)、水(54μl，3.00mmol)和六甲基二硅烷(369μL，1.80mmol)，并将所得橙棕色混合物加热至100℃持续33h。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用Et2O(3×10mL)萃取。将合并的有机物用水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到黄色结晶固体。将该粗品用MeOH重结晶，以得到纯的酮3c(301mg，58％)，为细黄色针状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.1,7.3,1.7Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),3.35(s,3H),0.36(s,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.2,147.4,141.9,138.3,136.6,136.0,134.8,132.1,131.2,130.5,129.7,126.0,124.6,39.1,-1.2；LR-MS计算值C17H20NO3SSi[M+H]+346.09,实测值345.86。
3-碘代-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3d)。在0℃下向在无水CH2Cl2(0.94mL)中的三甲基甲硅烷基酮3c(108mg，0.313mmol)溶液中在3分钟内逐滴添加在无水CH2Cl2(0.63mL)中的一氯化碘(173mg，1.06mmol)的溶液。使得到的深棕色溶液升温至室温，搅拌35分钟(反应时间延长产生多碘化副产物)，并用饱和Na2S2O3水溶液(3mL)淬灭。所得混合物用水(15mL)稀释并用CH2Cl2(2×15mL)萃取。将合并的有机物用水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到黄色固体。将该物质通过柱层析(1:1CH2Cl2:己烷)纯化，得到不纯的产物。该粗产物用MeOH重结晶，将所得细白色针状物溶于CH2Cl2并浓缩，一旦除去大部分溶剂，进行第二次结晶。将由此获得的粉末状白色结晶用冰冷的MeOH洗涤并干燥，以得到纯酮3d(68.4mg，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.27(m,2H),8.06(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.38(ddd,J＝8.2,7.3,1.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),3.35(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.1,142.4,141.5,138.1,135.6,135.1,133.9,133.1,132.2,131.0,126.3,124.7,98.7,39.2；LR-MS计算值C14H11INO3S[M+H]+399.95,实测值399.78。
二芳基硫氮杂氯化物(Diarylthiazepinyl Alcohols)(5)的制备
方案2：二芳基硫氮杂氯化物的制备。
制备二芳基硫氮杂基醇(4)的一般方法。将硼氢化钠(2当量)加入到在MeOH(基于3的0.143M)中的适当的酮3(1当量)的冰冷溶液(或悬浮液)中，并将混合物升温至室温并搅拌至TLC显示原料被完全消耗。然后用饱和氯化铵水溶液(5mL/mmol 3)和饱和NaHCO3水溶液(5毫升/mmol 3)淬灭反应。将MeOH蒸发，并过滤沉淀物，用水洗涤并干燥(或者，将残余物用EtOAc萃取并将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩)。所得产物4不经进一步纯化而用于下一步。
3-溴-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂5,5-二氧化物(4a)。根据一般方法制备产物4a并获得白色固体(1.85g，99％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),5.93(d,J＝9.7Hz,1H),4.16(d,J＝9.7Hz,1H),3.20(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ138.9,138.8,136.9,136.4,135.3,131.8,131.5,131.0,130.1,127.9,127.0,122.7,76.2,39.4；LR-MS计算值C14H11BrNO2S[M-OH]+335.97,实测值335.89。
11-羟基-3-碘-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂5,5-二氧化物(4d)。根据一般方法制备产物4d并获得白色固体(74.8mg，95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)(观察到2个构象异构体的比例为～4:1，导致偏积分)δ8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.1Hz,0.2H),7.93(dd,J＝8.1,1.8Hz,0.8H),7.68(d,J＝7.2Hz,0.2H),7.65–7.58(m,1H),7.53(td,J＝7.6,1.3Hz,0.2H),7.44–7.37(m,1.8H),7.37–7.29(m,1.8H),5.92(s,1H),4.40(d,J＝9.6Hz,0.2H),4.15(d,J＝7.5Hz,0.8H),3.20(s,2.4H),3.14(s,0.6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)(由于构象异构体产生额外的峰)δ142.4,138.8,138.7,137.5,136.5,135.4,133.6,132.1,131.7,131.4,130.6,130.1,130.0,128.9,128.4,127.9,127.6,127.0,126.9,93.6,76.2,39.3；LR-MS计算值C14H11INO2S[M-OH]+383.96,实测值383.71。
制备二芳基硫氮杂氯化物(5)的一般方法。将亚硫酰氯(6当量)滴加到在无水CH2Cl2(基于4的0.143M)中的合适的醇4(1当量)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以得到相应的氯化物5，其不经进一步纯化直接用于以下反应。
3-溴-11-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂5,5-二氧化物(5a)。根据一般方法制备产物5a并获得白色固体(1.92g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.45–7.40(m,2H),7.39–7.33(m,1H),6.10(s,1H),3.58(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.0,139.2,137.6,135.6,134.1,133.0,131.7,131.0,130.2,129.5,129.0,124.3,63.7,39.3；LR-MS cald.for C14H11BrNO2S[M-Cl]+335.97,实测值335.79。
3,11-二氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-5,5-二氧化物(5b)。氯化物5b购自Ark Pharm Inc.(Libertyville，IL)并且不经进一步纯化而使用。
11-氯-3-碘-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂5,5-二氧化物(5d)。根据一般方法制备产物5d并获得灰色固体(73.4mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),6.08(s,1H),3.57(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.8,141.5,139.3,137.6,136.7,134.7,132.9,131.7,130.1,129.5,129.0,95.4,63.8,39.3；LR-MS计算值C14H11INO2S[M-Cl]+383.96,实测值383.70。
二芳基硫氮杂胺酯(6)的制备
方案3.二芳基硫氮杂胺酯的制备。
制备二芳基硫氮杂胺的一般方法。向在硝基甲烷(基于5的0.5M)中的合适的氯化物5(1当量)的悬浮液中加入氨基酯盐酸盐(1.2当量)和Et3N(2.4当量)，将混合物升温至60℃并搅拌直到TLC表明反应完成(通常<1h)。然后将反应混合物真空浓缩并直接通过柱层析纯化。或者，将浓缩的反应残余物在Et2O(20mL/mmol 5)和水(20mL/mmol 5)之间分配。分离乙醚层，再用Et2O(20mL/mmol 5)萃取水相。将合并的有机物用水(20mL/mmol 5)和10％NH4OH(20mL/mmol 5)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到产物。如有必要，将产物通过柱层析或制备型TLC进一步纯化。
3-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)丙酸乙酯(6a)。
根据一般方法制备产物6a并通过制备型TLC(20:1 CH2Cl2:Et2O)纯化得到粘稠的淡黄色油(30.8mg，68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.42–7.33(m,4H),7.29(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.03(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,3H),2.80–2.69(m,2H),2.56–2.43(m,2H),2.47(br s,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.7,140.7,138.8,138.6,137.3,135.4,131.3,131.2,129.9,129.6,128.3,128.0,122.1,65.9,60.7,43.6,38.6,34.8,14.3。
3-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)丙酸乙酯(6b)。
根据一般方法制备产物6b并通过制备型TLC(20:1 CH2Cl2:Et2O)纯化得到粘稠的无色油(46.8mg，94％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),7.35(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.28(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.38(s,3H),2.80–2.69(m,2H),2.57–2.43(m,2H),2.44(br s,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.7,141.3,140.6,138.7,138.6,137.9,136.8,131.2,129.8,129.5,128.3,128.0,93.0,65.9,60.7,43.5,38.5,34.8,14.3。
4-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)丁酸乙酯(6c)。
根据一般方法制备产物6c并直接通过柱层析(20:1 CH2Cl2:Et2O，4倍柱体积→7:3 CH2Cl2:Et2O，2倍柱体积)纯化以提供粘稠的几乎无色的油(43.5mg，93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.40–7.33(m,4H),7.31–7.27(m,1H),5.00(s,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.41–2.29(m,2H),2.13(br s,1H),1.81(p,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.6,140.5,138.7,138.4,137.4,135.3,131.43,131.37,130.2,129.5,128.2,128.0,122.0,66.0,60.5,47.3,38.8,32.2,25.3,14.3。
5-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基))戊酸乙酯(6d)。
根据一般方法制备产物6d并通过制备型TLC(6:4己烷:EtOAc)纯化以提供粘稠的无色油(40.8mg，85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.40–7.34(m,4H),7.32–7.27(m,1H),4.98(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.07(br s,1H),1.69–1.59(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.6,140.5,138.7,138.6,137.4,135.3,131.5,131.4,130.2,129.5,128.3,128.1,122.1,66.3,60.4,47.8,38.8,34.2,29.6,22.7,14.4。
5-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)壬酸乙酯(6e)。
根据一般方法制备产物6e并通过制备型TLC(20:1 CH2Cl2:Et2O)纯化以提供粘稠的几乎无色的油(30.1mg，57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.40–7.33(m,3H),7.31–7.26(m,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.06(br s,1H),1.69–1.59(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.6,141.3,140.6,138.7,138.1,137.0,131.5,130.2,129.5,128.2,128.1,92.9,66.3,60.4,47.8,38.8,34.2,29.6,22.8,14.4。
6-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)己酸乙酯(6f)。
根据一般方法制备产物6f并直接通过柱层析(20:1 CH2Cl2:Et2O，4倍柱体积→7:3 CH2Cl2:Et2O，2倍柱体积)纯化以提供粘稠的淡黄色油(43.2mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.32–7.27(m,1H),5.01(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.54–2.40(m,2H),2.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(br s,1H),1.64–1.55(m,2H),1.55–1.45(m,2H),1.37–1.28(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.7,140.6,138.8,138.3,137.2,135.4,131.6,131.3,130.3,129.6,128.2,128.1,122.1,66.3,60.4,48.0,38.8,34.3,29.8,26.9,24.9,14.4。
6-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)己酸乙酯(6g)。
根据一般方法制备产物6g并直接通过柱层析(20:1 CH2Cl2:Et2O，4倍柱体积→7:3 CH2Cl2:Et2O，2倍柱体积)纯化以提供粘稠的淡黄色油(47.4mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.40–7.27(m,4H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.96(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.4Hz,2H),1.99(br s,1H),1.65–1.54(m,2H),1.54–1.44(m,2H),1.38–1.27(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.7,141.2,140.6,138.8,138.7,138.2,136.9,131.4,130.1,129.4,128.2,128.1,92.9,66.3,60.3,48.0,38.7,34.3,29.9,26.9,24.9,14.4。
3-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)丙酸乙酯(6h)。
根据一般方法制备产物6h并直接通过柱层析(20:1 CH2Cl2:Et2O，3倍柱体积→7:3 CH2Cl2:Et2O，3倍柱体积)纯化以提供粘稠的无色油状物(393mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.93(m,1H),7.49–7.43(m,2H),7.42–7.33(m,3H),7.31–7.26(m,1H),5.05(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,3H),2.83–2.68(m,2H),2.59–2.41(m,2H),2.51(br s,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.7,140.6,138.8,138.6,136.9,134.5,132.4,131.1,129.9,129.5,128.5,128.3,128.1,65.9,60.7,43.6,38.6,34.9,14.3。
5-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)戊酸乙酯(6i)。
根据一般方法制备产物6i并通过柱层析法(40:1 CH2Cl2:Et2O，4倍柱体积→20:1 CH2Cl2:Et2O，2倍柱体积→7:3 CH2Cl2:Et2O，2倍柱体积)纯化以提供几乎无色的粘性油(256mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.48–7.33(m,5H),7.32–7.27(m,1H),5.00(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),2.08(br s,1H),1.71–1.57(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.6,140.5,138.7,137.0,134.4,132.3,131.3,130.3,129.5,128.6,128.2,128.1,66.3,60.4,47.8,38.8,34.2,29.6,22.8,14.4。
6-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)己酸乙酯(6j)。
根据一般方法制备产物6j并通过制备型TLC(6:4己烷:EtOAc)纯化以提供粘稠的淡黄色油(42.0mg，93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.40–7.33(m,3H),7.29(td,J＝7.2,1.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),1.96(br s,1H),1.63–1.54(m,2H),1.54–1.43(m,2H),1.37–1.28(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.8,140.4,138.7,138.6,136.9,134.4,132.3,131.3,130.2,129.5,128.6,128.3,128.1,66.3,60.4,48.0,38.8,34.3,29.9,26.9,24.9,14.4。二芳基硫氮杂胺羧酸(7)的制备
方案4.二芳基硫氮杂胺羧酸的制备。
制备羧酸的一般方法。将合适的酯6(0.04M浓度)在80℃的HCl水溶液(0.5M)中加热直到TLC指示原料被完全消耗(通常<2小时)。然后浓缩反应混合物并真空干燥，以提供相应氨基羧酸的纯HCl盐。如果需要，所得产物可以用己烷研磨，然后浓缩以提供粉状固体。
3-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)丙酸盐酸盐(7a)。
根据一般方法制备产物7a并获得玻璃状白色泡沫(10.0mg，66％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.1Hz,1H),6.02(s,1H),3.30–3.25(m,1H),3.28(s,3H),3.11(dt,J＝12.5,6.1Hz,1H),2.82–2.69(m,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ174.2,142.3,142.1,138.3,137.2,134.7,133.6,132.3,129.3,128.3,128.2,127.3,126.7,68.1,44.4,39.3,30.7。
3-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂--11-基)氨基)丙酸盐酸盐(7b)。
根据一般方法制备产物7b并获得玻璃状白色泡沫(10.0mg，99％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.59(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.49(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),5.94(s,1H),3.29–3.24(m,1H),3.27(s,3H),3.10(ddd,J＝12.7,7.2,5.7Hz,1H),2.80–2.68(m,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ174.2,144.5,142.4,141.6,138.0,136.8,134.6,133.6,129.2,128.6,128.4,127.3,98.1,68.4,44.3,39.4,30.7。
4-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)丁酸盐酸盐(7c)。
根据一般方法制备产物7c并获得白色固体(15.3mg，88％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.59(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),5.94(s,1H),3.26(s,3H),3.07(ddd,J＝12.4,9.0,5.9Hz,1H),2.93(ddd,J＝12.4,8.9,6.4Hz,1H),2.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.02–1.85(m,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ176.4,142.4,142.1,138.2,137.0,134.6,133.5,132.2,129.2,128.53,128.47,127.6,126.6,67.7,47.9,39.5,31.7,22.2。
5-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基]戊酸盐酸盐(7d)。
根据一般方法制备产物7d并获得玻璃状白色泡沫(6.6mg，45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.23(s,3H),3.04–2.94(m,1H),2.92–2.81(m,1H),2.32(t,J＝6.9Hz,2H),1.79–1.65(m,2H),1.65–1.54(m,2H)。
5-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基]戊酸盐酸盐(7e)。
根据一般方法制备产物7e并获得白色固体(10.5mg，65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.57(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),5.88(s,1H),3.23(s,3H),3.04–2.93(m,1H),2.90–2.80(m,1H),2.31(t,J＝6.9Hz,2H),1.79–1.65(m,2H),1.65–1.54(m,2H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ176.8,144.5,142.6,141.4,138.0,136.7,134.7,133.5,129.1,128.8,128.5,127.1,98.0,68.0,48.1,39.7,33.8,26.4,22.7。
6-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)己酸盐酸盐(7f)。
根据一般方法制备产物7f并获得白色玻璃状泡沫(18.2mg，94％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.58(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.99(s,1H),3.24(s,3H),2.98(ddd,J＝11.9,10.5,5.5Hz,1H),2.87–2.80(m,1H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.62(m,2H),1.62–1.54(m,2H),1.39–1.30(m,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ177.2,142.5,141.9,138.3,137.2,134.8,133.5,132.2,129.2,128.5,128.4,127.1,126.6,67.6,48.2,39.7,34.3,26.9,26.6,25.3。
6-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)己酸盐酸盐(7g)。
根据一般方法制备产物7g并获得玻璃状白色泡沫(19.7mg，91％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.57(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.96(s,1H),3.23(s,3H),2.97(ddd,J＝12.1,10.4,5.5Hz,1H),2.82(ddd,J＝12.2,10.3,5.9Hz,1H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.61(m,2H),1.61–1.54(m,2H),1.39–1.29(m,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ177.2,144.5,142.5,141.4,137.9,136.8,134.8,133.4,129.1,128.8,128.5,127.1,98.0,67.7,48.2,39.7,34.4,26.9,26.7,25.3。
3-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)-丙酸盐酸盐(7h)。
根据一般方法制备产物7h并获得玻璃状白色泡沫(364mg，98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.49(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.02(s,1H),3.30–3.25(m,1H),3.28(s,3H),3.12(dt,J＝18.3,6.4Hz,1H),2.84–2.68(m,2H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ174.2,142.3,142.1,139.0,137.1,135.1,134.7,133.6,129.5,129.3,128.3,127.8,127.4,68.1,44.3,39.4,30.7。
5-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基)氨基)戊酸盐酸盐(7i)。
根据一般方法制备产物7i并获得玻璃状灰白色泡沫(243mg，98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.58(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.49(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.98(s,1H),3.24(s,3H),3.00(ddd,J＝12.3,9.6,5.9Hz,1H),2.86(ddd,J＝12.3,9.6,6.3Hz,1H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),1.82–1.64(m,2H),1.64–1.54(m,2H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ176.71,142.51,141.87,138.84,137.07,135.19,134.78,133.50,129.42,129.16,128.53,127.88,127.08,67.61,48.07,39.71,33.83,26.40,22.70。
实施例2.阿片受体活性
如前所述，使用测量G蛋白激活的生物发光共振能量转移(BRET)测定法测试二芳基硫氮杂胺酯(6)和羧酸(7)对人类μ-阿片受体(MOR)和δ-阿片受体(DOR)的激动活性(表1)(Rives,M.-L.et al.2012；Negri,A.et al.2013)。
转染。在10-cm培养皿中使用在Opti-MEM(Life Technologies Corp.；Grand Island,NY)中按1:1比例稀释的PEI(Polysciences Inc.；Warrington,PA)将人类MOR或DOR cDNA与在91位插入了RLuc8的GαoB(GαoB-RLuc8)、Gβ1(β1)和在其N末端融合有全长mVenus的Gγ2(mVenus-γ2)一起转染至HEK-293T细胞(5×106个细胞/板)以测定如前所述的G蛋白激活(Rives,M.-L.et al.2012；Negri,A.et al.2013)。将细胞维持在补充有10％FBS(Premium Select,Atlanta Biologicals；Atlanta，GA)和100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(#15140，美国生命技术公司)的Dulbecco改良的伊格尔培养基(Eagle Medium)(高葡萄糖#11965；美国生命技术公司)中。24小时后更换培养基，并在24小时后(转染48小时后)进行实验。
BRET。将转染的细胞分离并重新悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。将大约200,000个细胞/孔添加到黑色框、白色孔的96孔板(#60050；珀金埃尔默(Perkin Elmer)；沃尔瑟姆，MA)。将微板离心并将细胞重悬浮于PBS中。然后将5μM萤光素酶底物腔肠素H加入每个孔持续5分钟。添加腔肠素H后，加入配体并在PHERAstar FS读板机上在第5分钟测量BRET信号。BRET信号的量化需要计算能量受体mVenus发射的光(510-540nm)与能量供体RLuc8发射的光(485nm)的比例。使用[D-丙氨酰,N-甲基苯丙氨酰,甘氨酰-醇]-脑啡肽([D-Ala,N-MePhe,Gly-ol]-enkephalin,DAMGO)或[D-Pen(2,5)]脑啡肽(DPDPE)的E最大值作为MOR或DOR的G蛋白激活的100％最大反应对这种药物诱导的BRET信号进行归一化(Rives,M.-L.et al.2012；Negri,A.et al.2013)。在GraphPad Prism 6中使用三参数逻辑斯谛方程(l ogistics equation)拟合剂量反应曲线。
表1中列出的以下化合物激活人MOR和/或DOR。因此，表1中列出的化合物为MOR和/或DOR的激动剂。
表1.化合物对人MOR和DOR的功能激动剂活性。在指出的地方，误差表示2个或多个独立试验的±SEM(标准误)。随着卤素取代基的大小从氯增加到碘，这些数据显示效力增强的强烈趋势，这种趋势在几个实例亚类中得到支持。
随着卤素取代基的大小从氯增加到碘，本文包含的数据显示效力增强的强烈趋势。本文公开的化合物具有以下述趋势为基础的增强的效力：X＝Cl<X＝Br<X＝I。其中X＝I或X＝Br的化合物相对于X＝Cl的相应化合物具有增加的效力。
实施例3.施用MOR激动剂
将一定量的化合物6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、7d、7e、7f或7g中的任一种施用至患有抑郁症的个体。该化合物的量有效治疗患有抑郁症或严重抑郁症的个体。
将一定量的化合物6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、7d、7e、7f或7g中的任一种施用至患有疼痛的个体。该化合物的量有效治疗患有疼痛的个体。
将一定量的化合物6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、7d、7e、7f或7g中的任一种施用至患有焦虑症的个体。该化合物的量有效治疗患有焦虑症的个体。
将一定量的化合物6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、7d、7e、7f或7g中的任一种施用至患有情绪障碍或抑郁症的个体。该化合物的量有效治疗患有该病症的个体。
将一定量的化合物6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、7d、7e、7f或7g中的任一种施用至患有边缘型人格障碍的个体。该化合物的量有效治疗患有该病症的个体。
将一定量的化合物6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、7d、7e、7f或7g中的任一种施用至患有阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类药物诱发呼吸抑制或阿片类过量症的个体。该化合物的量有效治疗患有阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导呼吸抑制或阿片类过量症的个体。
实施例4.代谢和药代动力学
PK研究的实验方案。由Sai Life Sciences Limited(Hinjewadi，印度)按如下方法在雄性C57BL/6小鼠中单次施用噻奈普汀后测定噻奈普汀及其5-碳代谢物(7i)的脑内药代动力学。以30mg/kg的剂量向一组雄性小鼠腹膜内施用噻奈普汀的溶液制剂(具有7.5％NMP和5％SolutolHS的生理盐水)。在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24h时从三只小鼠收集脑样品，使用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)匀浆，并储存在-70℃以下直到分析。总匀浆体积为组织重量的三倍。使用乙腈(ACN)通过蛋白质沉淀处理所有样品以进行分析，并用适用的LC/MS/MS方法(脑中LLOQ-1.01ng/mL)分析。使用(版本6.3)的非房室分析工具计算药代动力学参数。
已知噻奈普汀主要通过羧酸侧链的β-氧化以类似于脂肪酸的方式代谢(Grislain,L.et al.1990)。这产生具有缩短的羧酸侧链的代谢物。在噻奈普汀的具体情况下，这些代谢物包括化合物7h和7i。预期其他羧酸类似物，包括本发明中描述的化合物，可以以类似的方式代谢。令人惊讶的是，噻奈普汀降解产生的5-碳代谢物(7i)表现出与母体化合物相比显著更长的半衰期和更大的脑暴露量(通过AUC测量)(表2)。因此，本申请缩短的羧酸类似物(其中X为Br或I)，除了具有更高的效力之外，被预期显示改善的药代动力学，因此显示相对于噻奈普汀和其中Cl被Br或I取代的噻尼普汀类似物而言增强的治疗效能。此外，所选侧链的特定长度可用于精细控制该类中的药代动力学特征。
表2.噻奈普汀单次注射(30mg/kg，i.p.(腹腔注射))后，在C57BL/6小鼠脑中的噻奈普汀和产生的5-碳代谢物(7i)的药代动力学参数。
实施例5.作为前药的酯
已知羧酸酯作为通过水解获得的相应羧酸的前药(Beaumont,et al.2003)。与其羧酸对应物相比，这种酯前药显示改善的口服生物利用度、更好的大脑渗透率和/或更长的作用持续时间。因此，尽管具有酯侧链的本申请化合物(6)本身具有生物活性，但也可以作为相应羧酸(7)的前药。此外，本领域技术人员将能够应用本申请的方法和知识来制备其他前药。例如，可以改变酯的类型(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基)或侧链的长度以调节前药的活性和药代动力学性质及其相应的羧酸水解产物。
实施例6.与NMDA受体拮抗剂的组合
已知N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的拮抗剂可加强阿片受体激动剂在疼痛治疗中的有益作用并防止对这些作用产生耐受性(Trujillo,K.A.et al.1994；Mao,J.et al.1996)。也已知NMDAR拮抗剂在抑郁症的治疗中有效(Murrough,J.W.et al.2013)。因此，本文公开的化合物的药物组合物与NMDAR拮抗剂组合，可用于治疗疼痛或情绪障碍。或者，阿片类调节剂和NMDAR拮抗剂可以分别给药，作为治疗疼痛或情绪障碍的新方法。
本发明化合物的药物组合物与NMDAR拮抗剂组合可用于治疗边缘型人格障碍、阿片类成瘾或阿片类戒断症状，其中NMDAR拮抗剂用作辅助剂以防止因长期使用而形成对本发明化合物的耐受性。
也已知NMDAR拮抗剂可有效治疗抑郁症(Murrough,J.W.et al.2013；Zarate,C.A.Jr et al.2006)。因此，本发明化合物的药物组合物与NMDAR拮抗剂组合可治疗抑郁症或其他情绪障碍，并且与单独的本发明化合物相比，具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和NMDAR拮抗剂可以分别给药，作为治疗上述病症的新方法。
NMDA受体拮抗剂的非限制性实例：
右旋吗啡喃类(Dextromorphinans)-右美沙芬、右啡烷、烯丙右吗喃。
金刚烷类-美金刚、金刚烷胺、金刚烷乙胺、硝基美金刚(YQW-36)。
芳基环己胺类-氯胺酮(及其类似物，例如替来他明)、苯环利定(及其类似物，例如替诺环定、乙环利定、咯环利定)、2-(乙氨基)-2-(3-甲氧基苯基)环己酮(methoxetamine)(及其类似物)、加环利定(GK-11)。
其他-尼拉密山、拉尼西明(AZD6765)、1-(1,2-二苯基乙基)哌啶(diphenidine)、地佐环平(MK-801)、8α-苯基十氢喹啉(8A-PDHQ)、瑞马西胺、艾芬地尔、曲索罗地(CP-101,606)、依利罗地(SL-82.0715)、乙苯噁啶(CL-1848C)、右奥沙屈、WMS-2539、NEFA、德芦西明(NPS-1506)、阿替加奈(Cerestat；CNS-1102)、米达福太(CPPene；SDZ EAA 494)、地塞米诺(HU-211或ETS2101)、赛福太(CGS-1975年)、7-氯代犬尿酸(7-CKA)、5,7-二氯犬尿酸(5,7-DCKA)、L-683344、L-689560、L-701324、GV150526A、GV196771A、CERC-301(原名MK-0657)、阿托西汀、LY-235959、CGP 61594、CGP 37849、CGP 40116(CG 37849的活性对映异构体)、LY-233536、PEAQX(NVP-AA 077)、伊博格碱、降伊波加因碱、RO25-6981、GW468816、EVT-101、吲达地索(indantadol)、perzinfotel(EAA-090)、SSR240600、2-MDP(U-23807A)、AP-7。
实施例7.与NMDA受体部分激动剂的组合
NMDAR的弱部分激动剂也是已知的(Moskal,J.R.et al.2005)，并且当固有谷氨酸盐信号传导活性高或过度激活时，可预期产生类似于拮抗剂的有益或协同效应。因此，本文公开的新化合物的药物组合物与NMDAR部分激动剂组合，可用于治疗疼痛或情绪障碍。或者，阿片类调节剂和NMDAR部分激动剂可以分别给药，作为治疗疼痛或情绪障碍的新方法。
与NMDAR部分激动剂组合的本发明化合物的药物组合物可用于治疗边缘型人格障碍、阿片类成瘾或阿片类戒断症状，其中NMDAR部分激动剂用作辅助剂以防止因长期使用而形成对本发明化合物的耐受性。类似地，与NMDAR部分激动剂组合的本发明化合物的药物组合物可治疗抑郁症或其他情绪障碍，并与单独的本发明化合物相比具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和NMDAR部分激动剂可以分别给药，作为治疗上述病症的新方法。
NMDA受体部分激动剂的非限制性实例：
NRX-1074、雷帕替奈(GLYX-13)。
实施例8.与神经激肽1受体拮抗剂的组合
已知神经激肽1受体(NK-1)的拮抗剂调节阿片样激动剂的作用，特别是在奖赏(reward)和自身给药方案中。更具体地说，NK-1拮抗剂在动物模型中减弱阿片类奖赏和自身给药(Robinson,J.E.et al.2012)。也已知NK-1拮抗剂在抑郁症的治疗中是有效的(Kramer,M.S.et al.2004)。因此，本文公开的新化合物的药物组合物与NK-1拮抗剂组合可用于治疗疼痛或情绪障碍，具有增强的功效和更小的滥用可能性。或者，阿片类调节剂和NK-1拮抗剂可以分别给药，作为治疗疼痛或情绪障碍的新方法。
与NK-1拮抗剂组合的本发明化合物的药物组合物可用于治疗抑郁症、边缘型人格障碍、阿片类成瘾或阿片类戒断，其中NK-1拮抗剂用作辅助剂以降低本发明化合物的滥用可能性。也已知NK-1拮抗剂在抑郁症的治疗中是有效的(Kramer,M.S.et al.2004)。因此，本发明化合物的药物组合物与NK-1拮抗剂组合可治疗抑郁症或其他情绪障碍，并与单独的本发明化合物相比具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和NK-1拮抗剂可以分别给药，作为治疗上述病症的新方法。
神经激肽1受体拮抗剂的非限制性实例：
阿瑞匹坦、福沙匹坦、卡索匹坦、马罗匹坦、维替匹坦、伏氟匹坦、拉奈匹坦、奥维匹坦、依洛匹坦、奈妥吡坦、罗拉吡坦、L-733060、L-703606、L-759274、L-822429、L-760735、L-741671、L-742694、L-732138、CP-122721、RPR-100893、CP-96345、CP-99994、TAK-637、T-2328、CJ-11974、RP 67580、NKP608、VPD-737、GR 205171、LY686017、AV608、SR140333B、SSR240600C、FK 888、GR 82334。
实施例9.与神经激肽2受体拮抗剂的组合
已知神经激肽2受体(NK-2)的拮抗剂显示出抗抑郁作用以及与三环抗抑郁药协同作用(Overstreet,D.H.et al.2010)。因此，本文公开的新化合物的药物组合物与NK-2拮抗剂组合可用于治疗情绪障碍，并具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和NK-2拮抗剂可以分别给药，作为治疗情绪障碍的新方法。
本发明化合物的药物组合物与NK-2拮抗剂组合可用于治疗抑郁症，并且与单独使用本发明化合物相比具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和NK-2拮抗剂可以分别给药，作为治疗抑郁症的新方法。
神经激肽2受体拮抗剂的非限制性实例：
沙瑞度坦、艾波度坦、奈帕坦特、GR-159897、MEN-10376。
实施例10.与神经激肽3受体拮抗剂的组合
已知神经激肽3受体(NK-3)的拮抗剂显示抗抑郁作用(Salome,et al.2006)。此外，NK-3调节剂的作用显示对阿片受体系统的依赖性(Panocka,I.et al.2001)。因此，本文公开的新化合物的药物组合物与NK-3拮抗剂组合可用于治疗情绪障碍，并具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和NK-3拮抗剂可以分别给药，作为治疗情绪障碍的新方法。
本发明化合物的药物组合物与NK-3拮抗剂组合可用于治疗抑郁症，并且与单独的本发明化合物相比具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和NK-3拮抗剂可以分别给药，作为治疗抑郁症的新方法。
神经激肽3受体拮抗剂的非限制性实例：
奥沙奈坦、他奈坦、SB-222200、SB-218795。
实施例11.与DOR激动剂的组合
DOR激动剂也被证明可以引起抗抑郁作用(Torregrossa,et al.2005)。因此，本文公开的新化合物的药物组合物与DOR激动剂组合可用于治疗情绪障碍，并具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和DOR激动剂可以分别给药，作为治疗情绪障碍的新方法。
DOR激动剂已显示出引起抗抑郁和抗焦虑作用(Saitoh,A.et al.2004；Torregrossa,et al.2005；Jutkiewicz,E.M.2006)，并且为止痛剂(Vanderah,T.W.2010；Peppin,J.F.和Raffa,R.B.2015)。它们也被证明可以逆转由MOR激动剂引起的呼吸抑制(Su,Y-Fet al.1998)。因此，本发明化合物的药物组合物与DOR激动剂组合可用于治疗抑郁症、边缘型人格障碍、疼痛、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症，并且与单独的本发明化合物相比具有增强的功效或减少的副作用。或者，阿片类调节剂和DOR激动剂可以分别给药，作为治疗上述病症的新方法。
DOR激动剂的非限制性实例：
噻奈普汀、(+)BW373U86,SNC-80,SNC-121,SNC-162,DPI-287,DPI-3290,DPI-221,TAN-67,KN-127,AZD2327,JNJ-20788560,NIH11082,RWJ-394674,ADL5747,ADL5859,UFP-512,AR-M100390,SB-235863,7-螺茚满氧基羟吗啡酮。
实施例12.与DOR拮抗剂的组合
在动物中DOR拮抗剂显示可减弱由MOR激动剂表现出的一些副作用。例如，DOR拮抗剂减缓了对吗啡镇痛作用耐受性的发展，并且还限制了身体依赖性(Hepburn,M.J.et al.1997；Suzuki,T.et al.1997)。此外，已显示DOR拮抗剂减弱MOR激动剂的滥用倾向，条件性位置偏爱和自身给药范例确定了这一点(Suzuki,T.et al.1994；Martin,T.J.et al.2000)。因此，本发明化合物的药物组合物与DOR拮抗剂组合可用于治疗抑郁症、情绪障碍、焦虑症、边缘型人格障碍、疼痛、阿片类成瘾或阿片类戒断症状，其中DOR拮抗剂用作辅助剂以防止形成对本发明化合物的耐受性或降低其滥用可能性。此外，已显示DOR拮抗剂可逆转由MOR激动剂诱导的呼吸抑制(Su,Y-F.et al.1998)。因此，本发明化合物的药物组合物与DOR拮抗剂组合可用于治疗阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症，并且与单独的本发明化合物相比具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和DOR拮抗剂可以分别给药，作为治疗上述病症的新方法。
DOR拮抗剂的非限制性实例：
纳曲吲哚、naltriben、N-苄基纳曲吲哚、7-苯亚甲基纳曲酮、SDM25N、DPI-2505。
实施例13.与SSRI或SNRI组合
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)是治疗许多抑郁症和情绪障碍的标准(Thase,M.E.2008；Vaswani,M.et al.2003)。它们在慢性疼痛的治疗中也是有用的(Marks，D.M.Etal.2009)。因此，本发明化合物的药物组合物与SSRI或SNRI组合可用于治疗抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或疼痛，并且与单独使用本发明化合物相比具有增强的功效。或者，阿片类调节剂和SSRI或SNRI可以分别给药，作为治疗上述病症的新方法。此外，本发明的化合物可以用作添加疗法以增强对于上述病症的先前存在的SSRI或SNRI疗法的功效。
SSRI的非限制性实例：
西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀。
SNRIs的非限制性实例：
文拉法辛、去甲文拉法辛。
实施例14.与纳洛酮组合
纳洛酮是一种MOR拮抗剂，其可有效阻断由传统MOR激动剂诱导的所有行为效应，并且是阿片类过量症的标准疗法。通过肠胃外途径给药其具有高的生物利用度，而口服途径给药生物利用度不高(Smith,K.et al.2012)。因此，当通过口服途径给药时，含有MOR激动剂和纳洛酮混合物的药物组合物保持有效，但当混合物肠胃外给药时，纳洛酮组分抑制MOR激动剂组分的效果。因此，向含有MOR激动剂的药物组合物中加入纳洛酮可用于防止该药物通过肠胃外给药途径滥用或误用。因此，本发明化合物的药物组合物与纳洛酮组合可用于提供本发明化合物的治疗益处，同时减小滥用可能性。
实施例15.与甲基纳曲酮的组合
便秘是MOR激动剂的频繁的、令人不愉快的副作用，其因激活位于肠中的MOR使肠平滑肌收缩受到抑制而引起。甲基纳曲酮(Relistor)是临床上认可的阿片受体拮抗剂纳曲酮的季铵盐，其不会穿过血脑屏障。因此，该化合物能够抑制胃肠道中的MOR，防止阿片类引起的便秘，并避免同时抑制中枢介导的治疗效果。因此，本发明化合物的药物组合物与甲基纳曲酮组合可用于治疗抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍、疼痛、阿片类成瘾或阿片类戒断症状，并且与单独使用本发明化合物相比便秘减少。或者，阿片样调节剂和甲基纳曲酮可以分别给药，作为用于治疗上述病症的新方法，并且便秘减少。
讨论
本文公开的化合物激活MOR或双重激活MOR和DOR。因此，它们可用作止痛剂。此外，这种活性直接产生抗抑郁作用或通过间接调节谷氨酸能系统产生抗抑郁作用。因此，本文公开的化合物也可用作抗抑郁药或抗焦虑药。
与噻奈普汀相比，本发明化合物由于其更高的效力而更有优势，其使得能够以减少的剂量治疗个体，并且因此由于脱靶效应而减少特异毒性的可能性。与噻奈普汀相比，本发明化合物由于它们在体内更持久(更长的半衰期)也是有利的。因此，本发明化合物可以替代噻奈普汀疗法，具有减少的副作用和减少的给药频率，即与噻奈普汀的每日三次相比，本发明化合物为每天一次或两次。
本发明的另一方面提供了合成方法和化学中间体，化学中间体可用于包含围绕二芳基硫氮杂胺核心结构的化学空间。
参考文献
Barbier,E.et al.Neuropsychopharmacology(神经精神药理学)2013,38,976-984.
Bart,G.J.Addict.Dis.2012,31,207-25.
Beaumont,K.；Webster,R.；Gardner,I.；Dack,K.Curr.Drug Metab.(目前的药物代谢)2003,4,461-485.
Berrocoso,E.；Sánchez-Blázquez,P.；Garzón,J.；Mico,J.A.Curr.Pharm.Des.(目前的药物设计)2009,15,1612-1622.
Besson,A.；Privat,A.M.；Eschalier,A.；Fialip,J.Psychopharmacology(精神药理学杂志)1996,123,71-78.
Bodkin,J.A.；Zornberg,G.L.；Lukas,S.E.；Cole,J.O.J.Clin.Psychopharmacol.(临床药理学杂志)1995,15,49-57.
Buchwald,S.L.；Huang,X.；Zim,D.Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon(金属的配体和基于其的改进的金属催化过程).US2004/171833 A1,2004.
Corbett,A.D.；Henderson,G.；McKnight,A.T.；Paterson,S.J.；Brit.J.Pharmacol(药理学).2006,147,S153-S162.
David,D.J.et al.Neuron(神经元)2009,62,479-493.
Dreher,S.D.；Lim,S.-E.；Sandrock,D.L.；Molander,G.A.J.Org.Chem.(有机化学杂志)2009,74,3626-3631.
Durand,P.；Richard,P.；Renaut,P.J.Org.Chem.(有机化学杂志)1998,63,9723–9727.
Gassaway,M.M.；Rives,M-L.；Kruegel A.C.；Javitch,J.A.；Sames,D.Transl.Psychiatry(转化精神病学)2014,4,e411.
Gilleron,P.；Wlodarczyk,N.；Houssin,R.；Farce,A.；Laconde,G.；Goossens,J.-F.；Lemoine,A.；Pommery,N.；Hénichart,J.-P.；Millet,R.Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机与药物化学快报)2007,17,5465-5471.
Grislain,L.；Gele,P.；Bertrand,M.；Luijten,W.；Bromet,N.；Salvadori,C.；Kamoun,A.Drug Metab.Dispos.(药物代谢与处置)1990,18,804-808.
Hepburn,M.J.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.(药理学与实验治疗学杂志)1997,281,1350-1356.
Invernizzi,R.；Pozzi,L.；Garattini,S.；Samanin,R.Neuropharmacology(神经药理学)1992,31,221-227.
Jutkiewicz,E.M.Mol.Interv.(分子介入)2006,6,162-169.
Kramer,M.S.et al.Neuropsychopharmacology(神经精神药理学)2004,29,385-392.
Mao,J.；Price,D.D.；Caruso,F.S.；Mayer,D.J.Pain(疼痛)1996,67,361-368.
Martin,T.J.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.(药理学与实验治疗学杂志)2000,294,975-982.
McNeill,E.；Barder,T.E.；Buchwald,S.L.Org.Lett.(有机化学通讯)2007,99,3785-3788.
Moskal,J.R.Et al.Neuropharmacology(神经药理学)2005,49,1077-1087.
Murrough,J.W.；Iosifescu,D.V.；Chang,L.C.；Al Jurdi,R.K.；Green,C.E.；Perez,A.M.；Iqbal,S.；Pillemer,S.；Foulkes,A.；Shah,A.；Charney,D.S.；Mathew,S.J.Am.J.Psychiatry(美国精神病学杂志)2013,170,1134-1142.
Negri,A.Et al.J.Chem.Inf.Model.(化学信息与建模杂志)2013,53(3),521–526.
Overstreet,D.H.Et al.Pharmacol.Biochem.Behav.(药理学生物化学与行为)2010,96,206-210.
Rives,M.-L.et al.J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2012,287(32),27050–27054.
Robinson,J.E.et al.Psychopharmacology(精神病药物学)2012,220,215-224.
Pan,J.；Wang,X.；Zhang,Y.；Buchwald,S.L.Org.Lett.(有机化学通讯)2011,13,4974–4976.
Panocka,I.et al.Peptides(缩氨酸)2001,22,1037-1042.
Pattinson,K.T.S.Br.J.Anaesth.(英国麻醉学杂志)2008,100,747-758.
Paul,I.A.；Skolnick,P.Ann.N.Y.Acad.Sci.(纽约科学院年报)2003,1003,250-272.
Peppin,J.F.；Raffa,R.B.J.Clin.Pharm.Ther.(临床药学与治疗杂志)2015,40,155-166.
Prossin,A.R.；Love,T.M.；Koeppe,R.A.；Zubieta,J-K.；Silk,K.R.Am.J.Psychiatry(美国精神病学杂志)2010,167,925-933.
Saitoh,A.et al.J.Pharmacol.Sci.(药理科学杂志)2004,95,374-380.
Salomé,N.；Stemmelin,J.；Cohen,C.；Griebel,G.Pharmacol.Biochem.Behav.(药理学生物化学与行为)2006,83,533-539.
Sansone,R.A.；Whitecar,P.；Wiederman,M.W.Int.J.Psychiatry Med.(国际精神病学杂志)2008,38,217-226.
Smith,K.et al.Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.(国际临床药理学和治疗学杂志)2012,50,360-367.
Su,Y.F.；McNutt,R.W.；Chang,K.J.J.Pharmacol.Exp.Ther.(药理学与实验治疗学杂志)1998,287,815–823.
Suzuki,T.et al.Jpn.J.Pharmacol.(日本药理学杂志)1994,66,131-137.
Suzuki,T.et al.Pharmacol.Biochem.Behav.(药理学生物化学与行为)1997,57,293-299.
Svoboda,K.R.；Adams,C.E.；Lupica,C.R.；J.Neurosci.(神经系统科学)1999,19,85-95.
Thase,M.E.Psychopharmacol.Bull.2008,41,58-85.
Torregrossa,M.M.et al.Psychopharmacology(Berl).(精神药理学)2005,183(1),31–40.
Trujillo,K.A.；Akil,H.Brain Res.(脑研究)1994,633,178-188.
Uy,R.；Yang,L.；Zhou,H.；Price,S.C.；You,W.Macromolecules(大分子)2011,44,9146-9154.
Vanderah,T.W.Clin.J.Pain.(中国疼痛医学杂志)2010,26Suppl,S10-15.
Vaswani,M.；Linda,F.K.；Ramesh,S.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry2003,27,85-102.
Wermeling,D.P.Ther.Adv.Drug Saf.2015,6,20–31.
Williams,J.T.et al.Pharmacol.Rev.(药理学评论)2013,65,223-254.
Xie,C.W.,Lewis D.V.J.Neurophysiol.(神经生理学杂志)1997,78:759-766.
Zarate,C.A.Jret al.Arch.Gen.Psychiatry(普通精神病学档案)2006,63,856-864.