本申请要求2015年10月1日提交的美国临时专利申请第62/235,754号的优先权的权益，其内容通过引用并入本文。
背景技术：
丝氨酸蛋白酶组成了最大且被最广泛研究的蛋白水解酶群组。它们在生理过程中的关键作用遍布诸如凝血、纤维蛋白溶解、补体激活、生殖、消化和生理活性肽的释放等不同领域。许多这些重要的过程开始于前体蛋白质或肽中的单个肽键或几个肽键的断裂。连续有限的蛋白水解反应或级联反应涉及血液凝结、纤维蛋白溶解和补体激活。开始这些级联反应的生物信号也可以被控制和放大。类似地，受控蛋白水解可以通过单键断裂来关闭或灭活蛋白质或肽。
激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的亚组。在人类中，血浆激肽释放酶(klkb1)没有已知的同源物，而组织激肽释放酶相关肽酶(klk)编码一个由十五种密切相关的丝氨酸蛋白酶组成的家族。血浆激肽释放酶参与许多与内源性凝血途径、炎症和补体系统有关的途径。
凝血是例如以止血为目的的血液凝结的过程。凝血的生理机制有些复杂，因为它包括两条独立的初始途径，它们汇聚成最终的共同途径，导致血块形成。在最后的共同途径中，凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶又将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，后者是形成止血塞的交联纤维蛋白聚合物的主要基本成分。在最终的共同途径上游的两条初始途径中，一条被称为接触激活或内源性途径，另一条被称为组织因子或外源性途径。
内源性途径开始于高分子量激肽原(hmwk)、前激肽释放酶和fxii(因子xii；哈格曼因子)在胶原蛋白上形成初级复合物。前激肽释放酶被转化为激肽释放酶，并且fxii被激活成为fxiia。fxiia然后将因子xi(fxi)转化为fxia，并且fxia又激活因子ix(fix)，其与其辅助因子fviiia一起形成“x酶”复合物，其将因子x(fx)激活为fxa。由fxa负责在最终的共同途径内将凝血酶原转化为凝血酶。
前激肽释放酶是血浆激肽释放酶的无活性前体，在肝脏中合成并在与hmwk结合的血浆中循环或作为游离酶原循环。前激肽释放酶被激活的因子xii(fxiia)分裂以释放激活的血浆激肽释放酶(pk)。激活的血浆激肽释放酶在精氨酸(优选)和赖氨酸之后显示肽链内切酶对肽键的活性。然后pk在反馈环中产生额外的fxiia，fxiia继而将因子xi(fxi)激活为fxia以连接至共同途径。尽管内源性途径的初始激活是通过少量fxiia激活少量pk，但是正是pk对fxii随后的反馈激活控制了内源性途径的激活程度并因此控制了下游凝血。hathaway,w.e.,等人(1965)《血液(blood)》26:521-32。
激活的血浆激肽释放酶还分裂hmwk以释放有效的血管舒张肽缓激肽。它也能够分裂许多无活性的前体蛋白质以产生活性产物，例如纤溶酶(来自纤溶酶原)和尿激酶(来自尿激酶原)。纤溶酶是一种凝血调节物质，可通过蛋白水解将纤维蛋白分裂成纤维蛋白降解产物，纤维蛋白降解产物抑制过度的纤维蛋白形成。
患有急性心肌梗死(mi)的患者表现出处于高凝血(血块促进)状态的临床证据。在接受纤维蛋白溶解疗法的患者中，这种高凝血状态反而会进一步恶化。与单独接受肝素的患者观察到的已经高水平相比，在接受这种治疗的患者中观察到以凝血酶-抗凝血酶iii(tat)水平测量的凝血酶生成增加。hoffmeister,h.m.等人(1998)《循环(circulation)》98:2527-33。已经提出凝血酶的增加是由纤溶酶直接激活fxii导致的纤溶酶介导的内源性途径激活引起的。
纤维蛋白溶解诱导的高凝血性不仅导致再闭塞率的增加，而且还可能至少部分地是未能实现血块(血栓)的完全纤维蛋白溶解的原因，这是纤维蛋白溶解疗法的主要缺点(keeley,e.c.等人(2003)《柳叶刀(lancet)》361:13-20)。纤维蛋白溶解疗法的另一个问题是伴有颅内出血的风险增加。menon,v.等人(2004)《美国胸科杂志(chest)》126:549s-575s；纤维蛋白溶解疗法试验协作组(1994)《柳叶刀(lancet)》343:311-22。因此，不增加出血风险但抑制新凝血酶形成的辅助抗凝血疗法将是非常有益的。
因此，需要开发额外的pk抑制剂，其可以使闭塞性血栓处的纤维蛋白溶解/血栓形成的平衡倾向于溶解，从而促进再灌注并减弱高凝血状态，从而防止血栓重新形成并再次阻塞血管。
技术实现要素：
在某些方面，本发明提供了式(i)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，每次出现时独立地为：
r1表示-oh、-orc、-nh2、-nhrc、-nrcrd、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤基、卤代烷基、环烷基、(环烷基)烷基、-c(o)rc、-c(o)oh、-c(o)orc、-oc(o)rc、-c(o)nh2、-c(o)nhrc、-c(o)nrcrd、-nhc(o)rc或-nrcc(o)rd；或两个成对出现的r1与它们所连接的碳一起表示-c(o)-；或两个邻位或成对出现的r1一起形成任选取代的稠合或螺环碳环或杂环；
w是化学键、-c(o)nh-、-c(o)n(rc)-、-c(o)o-、-ch2-或-c(o)-；
r2表示任选取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；
v表示任选取代的芳基或杂芳基；
z不存在或表示一个或多个取代基，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、卤代烷基、-no2、-cn、-c(o)rc、-c(o)oh、-c(o)orc、-oc(o)rc、-c(o)nh2、-c(o)nhrc、-c(o)nrcrd、-nhc(o)rc、-n(rc)c(o)rd、-os(o)p(rc)、-nhs(o)p(rc)以及-nrcs(o)p(rc)；
x表示-c(nh2)-、-c(nh(rc))-、-c(nrcrd)-、-c(nhs(o)prc)-、-c(nhc(o)rc)-、-c(nhc(o)nh2)-、-c(nhc(o)nhrc)-、-c(nhc(o)nrcrd)-、-c(oh)-、-c(o(烷基))-、-c(n3)-、-c(cn)-、-c(no2)-、-c(s(o)nra)-、-c[-c(＝o)rc]-、-c[-c(＝o)nrcrd]-、-c[-c(＝o)src]-、-c[-s(o)rc]-、-c[-s(o)2rc]-、-c[s(o)(orc)]-、-c[-s(o)2(orc)]-、-c[-so2nrcrd]-、-c(卤素)-、-c(烷基)、-c((环烷基)烷基)、-c(烯基)-、-c(炔基)-或-c(芳烷基)-；
r3表示任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
r3a不存在或表示一个或多个取代基，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、羟基、烷基、-cf3、-ocf3、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基、氨烷基、-c(o)nh2、氰基、-nhc(o)烷基、-so2烷基、-so2nh2、环烷基、-(ch2)rora、-no2、-(ch2)rnrarb、-(ch2)rc(o)ra、-nrac(o)rb、-c(o)nrcrd、-nrac(o)nrcrd、-c(＝nra)nrcrd、-nhc(＝nra)nrcrd、-nrarb、-so2nrcrd、-nraso2nrcrd、-nraso2烷基、-nraso2ra、-s(o)pra、-(cf2)rcf3、-nhch2ra、-och2ra、-sch2ra、-nh(ch2)2(ch2)rra、-o(ch2)2(ch2)rra或-s(ch2)2(ch2)rra；
y表示化学键；或-y-r4表示任选取代的-亚烷基-r4、-ch2c(o)-r4、-ch2nh-r4、-ch2n(烷基)-r4、-crarb-r4、-nh-r4、-nhch2-r4、-nhc(o)-r4、-n(烷基)-r4、-n(烷基)ch2-r4、-n((ch2)2oh)-r4、-n((环烷基)烷基)r4、-杂环基-r4、-or4、-och2-r4、-oc(o)-r4、-oc(o)nrarb、-sch2r4或-sr4；
r4表示氢、羟基、任选取代的烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)烷基、-ch2oh、-ch(烷基)oh、-ch(nh2)ch(烷基)2、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-ch2s(烷基)、氨基或氰基；或-(crarb)r(crarb)p-稠合至带有z的环的4位以形成具有任选取代基的5到7元杂环；或，
当r3是苯基时，r4可以表示在该苯基上稠合至x的邻位的-nra-；
ra和rb各自独立地为h、烷基、烯基、炔基、芳烷基、(环烷基)烷基、-c(＝o)rc、-c(＝o)orc、-c(＝o)nrcrd、-c(＝o)src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)(orc)或–so2nrcrd；
rc和rd每次出现时独立地表示任选取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、-c(o)烷基或-s(o)p(烷基)；或rc和rd可以一起形成任选取代的杂环；
r是0、1、2或3；
n是0至6的整数；以及
p是0、1或2。
在某些方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；以及一种药学上可接受的载体。
在某些方面，本发明提供了一种治疗或预防以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症的方法。所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗或预防以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症。在一个实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症选自由以下组成的群组：中风、炎症、再灌注损伤、急性心肌梗死、深静脉血栓形成、纤维蛋白溶解治疗后病症、心绞痛、水肿、血管性水肿、遗传性血管性水肿、脓毒症、关节炎、出血、心肺转流术期间失血、炎症性肠病、糖尿病、视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、增殖性视网膜病、神经病、高血压、脑水肿、白蛋白排泄增加、大量蛋白尿和肾病。
具体实施方式
已经报道了血浆激肽释放酶的抑制剂，并且可用于适用于消除或减少各种形式的局部缺血的治疗方法和组合物，局部缺血包括但不限于围手术期失血、脑缺血、全身炎症反应的发作和/或再灌注损伤，例如与脑缺血或局灶性脑缺血相关的再灌注损伤。围手术期失血由导致补体成分和凝血/纤维蛋白溶解系统的接触激活的侵入性外科手术造成。激肽释放酶抑制剂可用于减少或预防经受侵入性外科手术，特别是心胸外科手术的患者的围手术期失血和全身炎症反应。激肽释放酶抑制剂也可用于减少或预防脑缺血和中风，和/或与脑缺血相关的再灌注损伤。它们还可以预防与中风、失血和脑缺血相关的神经和认知缺陷，例如与手术干预无关的事件。激肽释放酶抑制剂应用的其他例子包括小儿心脏手术、肺移植术、全髋关节置换术和原位肝移植术，以减少或预防这些手术过程中的中风，以及减少或预防冠状动脉搭桥术(cabg)和体外膜氧合(ecmo)期间的中风。
定义
冠词“一个(a)”和“一个(an)”在本文中用于指物品的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一个元素”是指一个元素或多于一个元素。
术语“杂原子”是本领域公认的，并且是指除碳或氢之外的任何元素的原子。说明性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒，或者氧、氮或硫。
如本文使用的术语“烷基”是技术术语，并且是指饱和脂族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代环烷基基团以及环烷基取代烷基基团。在某些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少个碳原子(例如，直链c1-c30，支链c3-c30)，或者约20个或更少个碳原子，或10个或更少个碳原子。在某些实施例中，术语“烷基”是指c1-c10直链烷基基团。在某些实施例中，术语“烷基”是指c1-c6直链烷基基团。在某些实施例中，术语“烷基”是指c3-c12支链烷基基团。在某些实施例中，术语“烷基”是指c3-c8支链烷基基团。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基以及正己基。
术语“环烷基”是指单环或双环或桥联饱和碳环，每个环烷基具有3至12个碳原子。某些环烷基在其环结构中具有5至12个碳原子，并且在环结构中可以具有6至10个碳。优选地，环烷基是(c3-c7)环烷基，其代表具有3至7个碳原子的单环饱和碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基以及环辛基。双环环烷基环系包括桥联单环和稠合双环。桥连单环含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻碳原子通过一个碳原子和三个另外的碳原子之间的亚烷基桥(即形式为-(ch2)w-的桥联基团，其中w是1、2或3)连接。双环系的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷以及双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系含有稠合至苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烷基环。桥联或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内包含的任何碳原子连接到母体分子部分。环烷基基团被任选取代。在某些实施例中，稠合双环环烷基是稠合至苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环环烷基环，其中所述稠合双环环烷基被任选取代。
如本文使用的术语“环烷基烷基”是指被一个或多个环烷基基团取代的烷基基团。环烷基烷基的实例是环己基甲基基团。
如本文使用的术语“杂环基”是指非芳族环系的基团，包括但不限于单环、双环和三环，其可以是完全饱和的或其可以含有一个或多个不饱和单元，为了避免疑惑，不饱和度不会导致芳香环系，并且具有3至12个原子，包括至少一个杂原子，例如氮、氧或硫。为了举例说明，不应将其解释为限制本发明的范围，以下是杂环的实例：氮杂环丙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙基、二氧杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烷基、二硫杂环丁基、二氧杂环戊烷基、恶唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异恶唑基、氮杂卓、氮杂环丁烷基、吗啉基、恶二唑啉基、恶二唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基以及三硫杂环戊基。杂环基基团被一个或多个如下所述的取代基任选取代。
如本文使用的术语“杂环烷基烷基”是指被一个或多个杂环烷基(即杂环基)基团取代的烷基基团。
如本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳且含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基以及3-癸烯基。烯基基团的不饱和键可以位于部分中的任何位置，并且可以具有围绕双键的(z)或(e)构型。
如本文使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基以及1-丁炔基。
术语“亚烷基”是本领域公认的，并且如本文使用，属于通过除去如上所定义的烷基基团的两个氢原子而获得的双基。在一个实施例中，亚烷基是指二取代烷烃，即在两个位置被取代基取代的烷烃，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等。即，在一个实施例中，“取代烷基”是“亚烷基”。
术语“氨基”是技术术语，并且如本文使用，是指未取代和取代的胺，例如可以由以下通式表示的部分：
其中，ra、rb以及rc各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(ch2)x-rd，或ra和rb与它们所连接的n原子一起形成在环结构中具有4至8个碳原子的杂环；rd表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；并且x是0或1至8范围内的整数。在某些实施例中，ra或rb中仅一个可以是羰基，例如ra、rb以及氮一起不形成酰亚胺。在其他实施例中，ra和rb(和任选rc)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(ch2)x-rd。在某些实施例中，术语“氨基”是指–nh2。
如本文使用的术语“酰胺基”是指-nhc(＝o)-，其中酰胺基基团通过氮与母体分子部分结合。酰胺基的实例包括烷基酰胺基，例如ch3c(＝o)n(h)-和ch3ch2c(＝o)n(h)-。
术语“酰基”是技术术语，并且如本文使用，是指rco-形式的任何基团或自由基，其中r是任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳烷基。代表性酰基基团包括乙酰基、苯甲酰基以及丙二酰基。
如本文使用的术语“氨烷基”是指被一个或多于一个氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，术语“氨烷基”是指氨甲基基团。
术语“氨酰基”是技术术语，并且如本文使用，是指被一个或多个氨基基团取代的酰基基团。
如本文使用的术语“氨基亚硫酰基”是指其中rc(o)-的o已经被硫取代的氨酰基的类似物，因此其形式为rc(s)-。
术语“磷酰基”是技术术语，并且如本文使用，通常可以由下式表示：
其中q50表示s或o，并且r59表示氢、低级烷基或芳基；例如-p(o)(ome)-或-p(o)(oh)2。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基基团可由以下通式表示：
其中q50和r59各自独立地如上所定义，并且q51表示o、s或n；例如-o-p(o)(oh)ome或-nh-p(o)(oh)2。当q50是s时，磷酰基部分是“硫代磷酸酯”。
如本文使用的术语“氨基磷酰基”是指被至少一个如本文所定义的氨基基团取代的磷酰基基团；例如-p(o)(oh)nme2。
如本文使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”是指–n3基团。
如本文使用的术语“羰基”是指-c(＝o)-。
如本文使用的术语“硫代羰基”是指-c(＝s)-。
如本文使用的术语“烷基磷酰基”是指被至少一个如本文所定义的烷基基团取代的磷酰基基团；例如-p(o)(oh)me。
如本文使用的术语“烷硫基”是指烷基-s-。
如本文使用的术语“羧基”是指-co2h基团。
术语“芳基”是技术术语，并且如本文使用，包括单环、双环和多环芳烃基团，例如苯、萘、蒽以及芘。芳环可以在一个或多个环位被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用(所述环为“稠合环”)，其中至少一个环为芳族烃，例如其他的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。在某些实施例中，术语“芳基”是指苯基基团。在某些实施例中，“芳基”具有6至10个碳原子。
术语“杂芳基”是技术术语，并且如本文使用，是指单环、双环和多环芳族基团，在环结构中具有3至12个总原子，其中包括一个或多个杂原子，如氮、氧或硫。示例性杂芳基基团包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并恶二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异恶唑基、异噻唑基、异喹啉基、恶二唑基、恶唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托烷基等等。“杂芳基”可以在一个或多个环位被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用(所述环是“稠合环”)，其中至少一个环是在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基团，例如，其他的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是技术术语，并且如本文使用，是指被芳基基团取代的烷基基团，其中所述部分通过烷基基团附加到母体分子。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是技术术语，并且如本文使用，是指被杂芳基基团取代的烷基基团，其通过烷基基团附加到母体分子部分。
如本文使用的术语“烷氧基”是指如本文所定义的烷基基团，其通过氧原子附加到母体分子部分。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基以及己氧基。
术语“烷氧羰基”是指如本文所定义的烷氧基基团，其通过如本文所定义的由-c(＝o)-表示的羰基基团附加到母体分子部分。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基以及叔丁氧基羰基。
如本文使用的术语“烷羰基”是指如本文所定义的烷基基团，其通过如本文所定义的羰基基团附加到母体分子部分。烷羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基以及1-氧代戊基。
如本文使用的术语“芳羰基”是指如本文所定义的芳基基团，其通过如本文所定义的羰基基团附加到母体分子部分。芳羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和(2-吡啶基)羰基。
如本文使用的术语“烷羰基氧基”和“芳羰基氧基”是指如本文所定义的烷羰基或芳羰基基团，其通过氧原子附加到母体分子部分。烷羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙羰基氧基以及叔丁羰基氧基。芳羰基氧基的代表性实例包括但不限于苯羰基氧基。
术语“烯氧基(alkenoxy)”或“烯氧基(alkenoxyl)”是指如本文所定义的烯基基团，其通过氧原子附加到母体分子部分。烯氧基的代表性实例包括但不限于2-丙烯-1-氧基(即ch2＝ch-ch2-o-)和乙烯氧基(即ch2＝ch-o-)。
如本文使用的术语“芳氧基”是指如本文所定义的芳基基团，其通过氧原子附加到母体分子部分。
如本文使用的术语“杂芳氧基”是指如本文所定义的杂芳基基团，其通过氧原子附加到母体分子部分。
如本文使用的术语“碳环基”是指含有3至12个碳原子的单环或多环(例如双环、三环等)烃基，其完全饱和或具有一个或多个不饱和键，并且为了避免疑惑，不饱和度不会导致芳香环系(例如苯基)。碳环基基团的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基和2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”是技术术语，并且如本文使用，是指–cn。
术语“卤基”是技术术语，并且如本文使用，是指–f、–cl、-br或–i。
如本文使用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中一些或全部的氢被卤素原子取代。
术语“羟基”是技术术语，并且如本文使用，是指–oh。
如本文使用的术语“羟烷基”是指至少一个如本文所定义的羟基基团，其通过如本文所定义的烷基基团附加到母体分子部分。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟基戊基以及2-乙基-4-羟庚基。
如本文使用的术语“硅烷基”包括硅烷基(h3si-)基团的烃基衍生物(即(烃基)3si–)，其中烃基基团是通过从烃除去氢原子而形成的单价基团，例如乙基、苯基。烃基基团可以是不同基团的组合，可以对其进行改变以提供多种硅烷基基团，例如三甲基硅烷基(tms)、叔丁基二苯基硅烷基(tbdps)、叔丁基二甲基硅烷基(tbs/tbdms)、三异丙基硅烷基(tips)以及[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(sem)。
如本文使用的术语“硅氧基”是指如本文所定义的硅烷基基团，其通过氧原子附加到母体分子部分。
本发明的组合物中含有的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。另外，本发明的化合物也可以是光学活性的。本发明认为将包括所有这些化合物：顺式异构体和反式异构体、(r)-对映异构体和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物及其他混合物，如视为落入本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于诸如烷基基团的取代基中。本发明旨在包括所有这些异构体及其混合物。
例如，如果需要本发明的化合物的特定对映异构体，则其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生而制备，其中所得非对映异构体混合物被分离且辅助基团被分裂以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有诸如氨基的碱性官能团或诸如羧基的酸性官能团的情况下，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，接着通过本领域公知的分步结晶或层析手段对由此形成的非对映异构体进行拆分，并随后回收纯对映异构体。
应该理解的是，“取代”或“被……取代”包括暗含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许的化合价相符，并且取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地经历诸如重排、分裂、分解、环化、消除或其他反应的转化。
术语“取代的”也被认为包括有机化合物的所有可允许的取代基。广义而言，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状取代基、支链和无支链取代基、碳环和杂环取代基、芳族和非芳族取代基。说明性的取代基包括例如上文所述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个，并且可以是相同或不同的。为了本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何可允许的取代基。本发明无意以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。
如本文使用的短语“保护基团”是指保护潜在反应性官能团免受不希望的化学转化的暂时取代基。这种保护基团的实例包括羧酸的酯、醇的硅烷基醚、以及醛和酮的缩醛和缩酮。已经复查了保护基团化学的领域(greene,t.w.；wuts,p.g.m.《有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)》第二版；wiley:纽约,1991)。本发明的化合物的保护形式包括在本发明的范围内。
为了本发明的目的，化学元素根据《化学和物理手册(handbookofchemistryandphysics)》(第67版，1986-87，内部封面)的cas版本元素周期表来标识。
本文中的其他化学术语根据本领域中的常规用法来使用，例如根据《麦格劳-希尔化学术语词典(mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms)》(编辑:parker,s.,1985,mcgraw-hill,圣弗朗西斯科，其通过引用并入本文)。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学上可接受的盐的形式可以包括其中包含盐的分子的比例不是1:1的形式。例如，盐可以包含相对于每个碱分子的多于一个无机或有机酸分子，例如相对于每个式i化合物的分子的两个盐酸分子。作为另一个实例，盐可以包含相对于每个碱分子的少于一个无机或有机酸分子，例如相对于每个酒石酸分子的两个式i化合物的分子。
如本文使用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起给药或配制用于给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。这种药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，例如水、盐水和油；以及固体，如阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。合适的药物载体的其他实例在e.w.martin所著的《雷明登氏药学全书(remington’spharmaceuticalsciences)》有描述，其通过引用整体并入本文。
如本文使用的术语“治疗”是指预防、阻止或减缓受试者的疾病或病症的进展或消除疾病或病症。在一个实施例中，“治疗”是指阻止或减缓受试者的疾病或病症的进展或消除疾病或病症。在一个实施例中，“治疗”是指减少受试者的疾病或病症的至少一个客观表现。
如本文使用的术语“有效量”是指足以产生所需生物效果的量。
如本文使用的术语“治疗有效量”是指足以产生所需治疗效果的量。
如本文使用的术语“抑制”是指以客观可测量的量或程度减少。在各个实施例中，“抑制”是指与相关对照相比，降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一个实施例中，“抑制”是指降低100％，即阻止或消除。
如本文使用的术语“受试者”是指哺乳动物。在各个实施例中，受试者是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、牛或非人灵长类动物。在一个实施例中，受试者是人类。
化合物
本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，每次出现时独立地为：
r1表示-oh、-orc、-nh2、-nhrc、-nrcrd、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤基、卤代烷基、环烷基、(环烷基)烷基、-c(o)rc、-c(o)oh、-c(o)orc、-oc(o)rc、-c(o)nh2、-c(o)nhrc、-c(o)nrcrd、-nhc(o)rc或-nrcc(o)rd；或两个成对出现的r1与它们所连接的碳一起表示-c(o)-；或两个邻位或成对出现的r1一起形成任选取代的稠合或螺环碳环或杂环；
w是化学键、-c(o)nh-、-c(o)n(rc)-、-c(o)o-、-ch2-或-c(o)-；
r2表示任选取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；
v表示任选取代的芳基或杂芳基；
z不存在或表示一个或多个取代基，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、卤代烷基、-no2、-cn、-c(o)rc、-c(o)oh、-c(o)orc、-oc(o)rc、-c(o)nh2、-c(o)nhrc、-c(o)nrcrd、-nhc(o)rc、-n(rc)c(o)rd、-os(o)p(rc)、-nhs(o)p(rc)以及-nrcs(o)p(rc)；
x表示-c(nh2)-、-c(nh(rc))-、-c(nrcrd)-、-c(nhs(o)prc)-、-c(nhc(o)rc)-、-c(nhc(o)nh2)-、-c(nhc(o)nhrc)-、-c(nhc(o)nrcrd)-、-c(oh)-、-c(o(烷基))-、-c(n3)-、-c(cn)-、-c(no2)-、-c(s(o)nra)-、-c[-c(＝o)rc]-、-c[-c(＝o)nrcrd]-、-c[-c(＝o)src]-、-c[-s(o)rc]-、-c[-s(o)2rc]-、-c[s(o)(orc)]-、-c[-s(o)2(orc)]-、-c[-so2nrcrd]-、-c(卤素)-、-c(烷基)、-c((环烷基)烷基)、-c(烯基)-、-c(炔基)-或-c(芳烷基)-；
r3表示任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
r3a不存在或表示一个或多个取代基，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、羟基、烷基、-cf3、-ocf3、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基、氨烷基、-c(o)nh2、氰基、-nhc(o)烷基、-so2烷基、-so2nh2、环烷基、-(ch2)rora、-no2、-(ch2)rnrarb、-(ch2)rc(o)ra、-nrac(o)rb、-c(o)nrcrd、-nrac(o)nrcrd、-c(＝nra)nrcrd、-nhc(＝nra)nrcrd、-nrarb、-so2nrcrd、-nraso2nrcrd、-nraso2烷基、-nraso2ra、-s(o)pra、-(cf2)rcf3、-nhch2ra、-och2ra、-sch2ra、-nh(ch2)2(ch2)rra、-o(ch2)2(ch2)rra或-s(ch2)2(ch2)rra；
y表示化学键；或-y-r4表示任选取代的-亚烷基-r4、-ch2c(o)-r4、-ch2nh-r4、-ch2n(烷基)-r4、-crarb-r4、-nh-r4、-nhch2-r4、-nhc(o)-r4、-n(烷基)-r4、-n(烷基)ch2-r4、-n((ch2)2oh)-r4、-n((环烷基)烷基)r4、-杂环基-r4、-or4、-och2-r4、-oc(o)-r4、-oc(o)nrarb、-sch2r4或-sr4；
r4表示氢、羟基、任选取代的烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)烷基、-ch2oh、-ch(烷基)oh、-ch(nh2)ch(烷基)2、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-ch2s(烷基)、氨基或氰基；或-(crarb)r(crarb)p-稠合至带有z的环的4位以形成具有任选取代基的5到7元杂环；或，
当r3是苯基时，r4可以表示在该苯基上稠合至x的邻位的-nra-；
ra和rb各自独立地为h、烷基、烯基、炔基、芳烷基、(环烷基)烷基、-c(＝o)rc、-c(＝o)orc、-c(＝o)nrcrd、-c(＝o)src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)(orc)或–so2nrcrd；
rc和rd每次出现时独立地表示任选取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、-c(o)烷基或-s(o)p(烷基)；或rc和rd可以一起形成任选取代的杂环；
r是0、1、2或3；
n是0至6的整数；以及
p是0、1或2。
在某些实施例中，r1表示-oh、-orc、-nh2、-nhrc、-nrcrd、烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤代烷基、环烷基、-oc(o)rc、-nhc(o)rc或-nrcc(o)rd；或两个成对出现的r1与它们所连接的碳一起表示-c(o)-；或两个邻位或成对出现的r1一起形成任选取代的稠合或螺环碳环或杂环。
在某些实施例中，r1表示-oh、-orc、-nh2、烷基、芳基、卤基、卤代烷基、环烷基或-oc(o)rc。
在某些实施例中，n是1。
在某些此类实施例中，r1表示-oh或-orc。
在某些实施例中，其中n是1，r1表示-orc，例如r1可以表示-o((c1-c6)烷基)。
在某些实施例中，其中n是1，r1表示-oc(o)rc，例如r1可以表示-oc(o)((c1-c6)烷基)。
在某些实施例中，r1表示-nh2。
在某些实施例中，r1表示(c1-c6)烷基。
在某些实施例中，n是2。
在某些此类实施例中，两个出现的r1是成对的，即两个出现的r1连接到相同的碳原子。
在某些此类实施例中，一个出现的r1表示-oh或-orc；并且另一个出现的r1表示芳基或杂芳基。
或者，在其他某些此类实施例中，一个出现的r1表示-oh或-orc；并且另一个出现的r1表示卤代烷基。
在又一个替代实施例中，两个成对出现的r1都是卤基。
在某些实施例中，两个成对出现的r1与它们所连接的碳一起表示-c(o)-。
在某些实施例中，其中n是2，两个出现的r1是邻位的，即两个出现的r1连接至两个相邻的碳原子。
在某些此类实施例中，两个邻位出现的r1一起形成任选取代的稠合碳环。
在某些实施例中，n是0。
在某些实施例中，w是-c(o)nh-或-c(o)n(rc)-。
在某些此类实施例中，r2表示任选取代的芳基或杂芳基。
在某些实施例中，r2表示被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：-oh、卤基、-nh2、-nh((c1-c6)烷基)、-n((c1-c6)烷基)2、-cn、-no2、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)烷氧基、-c(o)oh、-c(o)o(c1-c6)烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6)烷基以及-c(o)n((c1-c6)烷基)2。
在某些实施例中，其中w是-c(o)nh-或-c(o)n(rc)-，r2表示(卤基)芳基或(卤基)杂芳基。
在某些实施例中，w是-c(o)-。
在某些此类实施例中，r2表示任选取代的芳烷基或杂芳烷基。
在某些实施例中，v表示任选取代的芳基。
在某些实施例中，z表示一个或多个取代基，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、卤代烷基、-no2以及-cn。
在某些实施例中，z表示卤基的一个例子。
在某些实施例中，z表示氟基的一个例子。
在某些实施例中，z不存在。
在某些实施例中，x表示-c(nh2)-、-c(nh(rc))-、-c(nrcrd)-、-c(nhs(o)prc)-、-c(nhc(o)rc)-、-c(nhc(o)nh2)-、-c(nhc(o)nhrc)-或-c(nhc(o)nrcrd)-。
在某些实施例中，x表示-c(nh2)-、-c(nh(rc))-、-c(nrcrd)-、-c(nhs(o)prc)-、-c(nhc(o)rc)-或-c(nhc(o)nhrc)-。
在某些实施例中，x表示-c(nh2)-。
在某些实施例中，x表示-c(nh(rc))-。
在某些此类实施例中，x表示-c(nh(环烷基)烷基)-。在替代的此类实施例中，x表示-c(nh(c1-c6)烷基)-。
在某些实施例中，x表示-c(nhs(o)prc)-。
在某些此类实施例中，x表示-c(nhs(o)p(c1-c6)烷基)-，其中p是1或2。
在某些实施例中，x表示-c(nhc(o)nhrc)-。
在某些此类实施例中，x表示任选取代的-c(nhc(o)nh(芳基))-或c(nhc(o)nh(杂芳基))-。
在某些实施例中，x表示-c(nhc(o)rc)-。
在某些此类实施例中，x表示-c(nhc(o)((c1-c6)烷基))-。
在某些实施例中，r3表示任选取代的芳基或杂芳基。
在某些实施例中，r3表示任选取代的杂芳基。
在某些此类实施例中，r3表示吡啶基。
在某些实施例中，r3表示任选取代的芳基。
在某些此类实施例中，r3表示被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由以下组成的群组：-cn、卤基、-no2、(c1-c6)烷基以及(c1-c6)卤代烷基。
在某些实施例中，r3a不存在或表示卤基、烷基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基、-c(o)nh2、氰基、-nhc(o)烷基、-so2烷基、-so2nh2、-no2、-nrac(o)rb、-c(o)nrcrd、-nrac(o)nrcrd、-c(＝nra)nrcrd、-nhc(＝nra)nrcrd、-so2nrcrd、-nraso2nrcrd、-nraso2烷基、-nraso2ra、-s(o)pra或-(cf2)rcf3。
在某些实施例中，y表示化学键。
在某些实施例中，r4表示h。
在某些实施例中，r4表示(环烷基)烷基。例如，r4可以表示(环丙基)(c1-c6)烷基。
在某些实施例中，本发明的化合物选自下表中的化合物或其药学上可接受的盐：
药物组合物
本发明提供了药物组合物，每一种药物组合物包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施例中，药物组合物包含一种本发明的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施例中，药物组合物包含多种本发明的化合物和药学上可接受的载体。
在某些实施例中，药物组合物被配制用于肠胃外给药。
在某些实施例中，药物组合物被配制用于口服给药。
在某些实施例中，本发明的药物组合物进一步包含至少一种不同于本发明的化合物的另外的药物活性剂。所述至少一种另外的药物活性剂可以是用于治疗以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症的药剂。例如，所述至少一种另外的药物活性剂可以是抗凝血剂、抗血小板剂或血栓溶解剂。
抗凝血剂防止血液成分凝固，从而防止例如在心房纤颤中的血块形成。抗凝血剂包括但不限于肝素、华法林、香豆素、双香豆素、苯丙香豆素、醋硝香豆素、双香豆乙酸乙酯、水蛭素、比伐卢定、直接凝血酶抑制剂以及茚满二酮衍生物。
抗血小板剂抑制血小板聚集，常用于预防经历过短暂性脑缺血发作、中风或心房纤颤的患者的血栓栓塞性中风。抗血小板剂包括但不限于阿司匹林、诸如噻氯吡啶和氯吡格雷的噻吩并吡啶衍生物、双嘧达莫、磺吡酮，以及rgd模拟物。
血栓溶解剂可溶解导致血栓栓塞现象的血块，所述血栓栓塞现象例如中风、心肌梗死和肺血栓栓塞。血栓溶解剂包括但不限于纤溶酶原、a2-抗纤维蛋白溶酶、链激酶、阿尼普酶、tnk、组织纤溶酶原激活剂(tpa)以及尿激酶。组织纤溶酶原激活剂包括天然tpa和重组tpa，以及保留天然tpa的酶活性或纤维蛋白溶解活性的tpa的改良形式。
本发明的药物组合物可以通过将一种或多种本发明的化合物与药学上可接受的载体和任选的一种或多种另外的药物活性剂组合来制备。
使用方法
本发明提供了化合物，所述化合物经由内在途径抑制了凝血酶的形成，并因此降低了新的致病性血栓形成(血管闭塞或再闭塞)的风险，并且还改善了当使用纤维蛋白溶解方案进行辅助治疗时纤维蛋白溶解诱导的再灌注。可以使用本发明化合物治疗的疾病和病症包括但不限于中风、炎症、再灌注损伤、急性心肌梗死、深静脉血栓形成、纤维蛋白溶解治疗后病症、心绞痛、水肿、血管性水肿、遗传性血管性水肿、脓毒症、关节炎、出血、心肺转流术期间失血、炎症性肠病、糖尿病、视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、增殖性视网膜病、神经病、高血压、脑水肿、白蛋白排泄增加、大量蛋白尿和肾病。
例如，在血管性水肿患者中，小多肽pk抑制剂dx-88(艾卡拉肽)缓解了遗传性血管性水肿(hae)患者的水肿。williams,a.等人(2003)《输血与血浆分离交换科学(transfus.apher.sci.)》29:255-8；schneider,l.等人(2007)《过敏和临床免疫学杂志(jallergyclinimmunol.)》120:416-22；以及levy,j.h.等人(2006)《药物研究专家意见(expertopin.invest.drugs)》15:1077-90。缓激肽b2受体拮抗剂艾替班特对治疗hae也有效。bork,k.等人(2007)《过敏和临床免疫学杂志(j.allergyclin.immunol.)》119:1497-1503。由于血浆激肽释放酶产生缓激肽，所以预计血浆激肽释放酶的抑制可抑制缓激肽的产生。
例如，在由纤维蛋白溶解治疗(例如用组织纤溶酶原激活剂或链激酶治疗)产生的凝血中，在患有纤维蛋白溶解的患者中发现更高水平的血浆激肽释放酶。hoffmeister,h.m.等人(1998)《心血管药理学杂志(j.cardiovasc.pharmacol.)》31:764-72。纤溶酶介导的内源性途径的激活已被证明发生在血浆和血液中，并且在缺乏任意内源性途径组分的个体的血浆中显着减弱。ewald,g.a.等人(1995)《循环(circulation)》91:28-36。
发现患有急性心肌梗死个体的被激活血浆激肽释放酶和凝血酶水平升高。hoffmeister,h.m.,等人(1998)《循环(circulation)》98:2527-33。
dx-88减少缺血性中风动物模型中的脑水肿、梗死体积和神经缺陷。storini,c.等人(2006)《美国药理学与实验治疗学杂志(j.pharm.exp.ther.)》318:849-854。c1抑制剂减少大脑中动脉闭塞(mcao)小鼠模型的梗死面积。desimoni,m.g.等人(2004)《美国临床病理学杂志(am.j.pathol.)》164:1857-1863；以及akita,n.等人(2003)《神经外科杂志(neurosurgery)》52:395-400)。发现b2受体拮抗剂减少梗死体积、脑肿胀和嗜中性粒细胞积聚，并且在mcao动物模型中具有神经保护作用。zausinger,s.等人(2003)《神经外科学报副刊(actaneurochir.suppl.)》86:205-7；lumenta,d.b.等人(2006)《大脑研究(brainres.)》1069:227-34；ding-zhou,l.等人(2003)《英国药理学杂志(br.jpharmacol.)》139:1539-47。
关于心肺转流术(cpb)期间的失血，已经发现激肽释放酶-激肽(即接触)系统在cabg期间被激活。wachtfogel,y.t.(1989)《血液(blood)》73:468。在cpb期间接触系统的激活导致血浆缓激肽增加20倍。cugno,m.等人(2006)《美国胸科杂志(chest)》120:1776-82；以及campbell,d.j.等人(2001)《美国生理学-管理综合与比较生理学杂志(am.j.physiol.reg.integr.comp.physiol.)》281:1059-70。
血浆激肽释放酶抑制剂p8720和pksi-527同样被发现可减少关节炎大鼠模型的关节肿胀。delacadena,r.a.等人(1995)《美国实验生物学会联合会会志(fasebj.)》9:446-52；fujimori,y.(1993)《药剂功能(agentsaction)》39:42-8。还发现关节炎动物模型中的炎症伴随着接触系统的激活。blais,c.jr.等人(1997)《关节炎和风湿病(arthritisrheum.)》40:1327-33。
此外，已发现血浆激肽释放酶抑制剂p8720可减轻炎症性肠病(ibd)急性和慢性大鼠模型的炎症。stadnicki,a.等人(1998)《美国实验生物学会联合会会志(fasebj.)》12:325-33；stadnicki,a.等人(1996)《消化疾病与科学(dig.dis.sci.)》41:912-20；以及delacadena,r.a.,等人(1995)《美国实验生物学会联合会会志(fasebj.)》9:446-52。接触系统在急性和慢性肠道炎症期间被激活。sartor,r.b.等人(1996)《肠胃病学(gastroenterology)》110:1467-81。已经发现b2受体拮抗剂(一种高分子量激肽原抗体)或激肽原水平的降低减少了ibd动物模型的临床病理特征。出处同上；arai,y.等人(1999)《消化疾病与科学(dig.dis.sci.)》44:845-51；以及keith,j.c.等人(2005)《关节炎研究和治疗(arthritisres.therapy)》7:r769-76。
已发现h-d-pro-phe-arg-氯甲基酮(cmk，一种pk和fxii抑制剂和一种生理抑制剂(c1抑制剂))可降低多个器官中的血管通透性并减少脂多糖(lps)损伤或细菌诱发的动物脓毒症。liu,d.等人(2005)《血液(blood)》105:2350-5；persson,k.等人(2000)《实验医学杂志(j.exp.med.)》192:1415-24。在用c1抑制剂治疗的脓毒症患者中观察到临床改善。zeerleder,s.等人(2003)《临床和诊断实验室免疫学(clin.diagnost.lab.immunol.)》10:529-35；caliezi,c.,等人(2002)《危重病急救医学(crit.caremed.)》30:1722-8；以及marx,g.等人(1999)《重症监护医学(intensivecaremed.)》25:1017-20。发现败血症致命病例的接触激活程度较高。martinez-brotons,f.等人(1987)《血栓与止血学杂志(thromb.haemost.)》58:709-713；以及kalter,e.s.等人(1985)《传染病学杂志(j.infect.dis.)》151:1019-27。
还发现，在糖尿病患者，尤其是伴有增殖性视网膜病的患者中，prepk水平较高，并且与果糖胺水平相关。gao,b.-b.,等人(2007)《自然医学(naturemed.)》13:181-8；以及kedzierska,k.等人(2005)《医学研究档案(archivesmed.res.)》36:539-43。prepk也被发现在感觉运动神经病患者中水平最高。christie,m.等人(1984)《血栓与止血学杂志(thromb.haemost.)》(斯图加特)52:221-3。prepk水平在糖尿病患者中升高，并与血压升高有关。prepk水平与白蛋白排泄率独立相关，在伴有大量蛋白尿的糖尿病患者中升高，表明prepk可能是进行性肾病的标志物。jaffa,a.a.等人(2003)《糖尿病(diabetes)》52:1215-21。已经发现b1受体拮抗剂可减少链脲霉素治疗的大鼠的血浆渗漏。lawson,s.r.等人(2005)《欧洲药理学杂志(eur.j.pharmacol.)》514:69-78。b1受体拮抗剂还可以预防链脲霉素治疗的小鼠发生高血糖症和肾功能障碍。zuccollo,a.等人(1996)《加拿大生理学和药理学杂志(can.j.physiol.pharmacol.)》74:586-9。
在某些方面，本发明提供了一种用作药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供了治疗或预防以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症的方法。所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗或预防以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症。通过降低受试者中的血浆激肽释放酶活性，治疗了以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症。
或者，在某些方面，本发明提供了一种用于治疗以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
或者，在某些方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症的药物中的用途。
如本文使用，“以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症”是指期望降低血浆激肽释放酶活性的任何疾病或病症。例如，在高凝血状态情况下，可能期望降低血浆激肽释放酶活性。作为另一个实例，在与血栓的存在或形成有关的组织缺血情况下，可能期望降低的血浆激肽释放酶活性。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症选自由以下组成的群组：中风、炎症、再灌注损伤、急性心肌梗死、深静脉血栓形成、纤维蛋白溶解治疗后病症、心绞痛、水肿、血管性水肿、遗传性血管性水肿、脓毒症、关节炎、出血、心肺转流术期间失血、炎症性肠病、糖尿病、视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、增殖性视网膜病、神经病、高血压、脑水肿、白蛋白排泄增加、大量蛋白尿和肾病。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症是血管性水肿。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症是遗传性血管性水肿(hae)。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症是中风。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症是再灌注损伤。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症是急性心肌梗死。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症是出血。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症是心肺转流术期间失血。
在某些实施例中，以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病或病症选自由以下组成的群组：视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性以及增殖性视网膜病。
配方、给药途径和剂量
本发明的化合物可配制成药物组合物并以适合于所选择的给药途径的各种形式(例如口服或胃肠外给药)通过静脉内途径、腹膜内途径、肌肉内途径、局部途径或皮下途径向哺乳动物宿主(例如人类患者)给药。本发明还设想了另外的给药途径。
因此，本化合物可以与药学上可接受的载剂(如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体)组合全身给药，例如口服给药。它们可以封装在硬或软壳明胶胶囊中，可以压制成片剂，或可以直接掺入患者饮食的食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可摄入片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。这种组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以有所不同，并且可以方便地在给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。这种治疗上有用的组合物中的活性化合物的量是可以获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有下列稀释剂和载体：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；并可加入甜味剂(如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜)或调味剂(如薄荷、冬青油或樱桃香精)。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可作为包衣存在或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式存在。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及染料和调味剂(如樱桃或甜橙香精)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料都应该是药学上可接受的，并且所用量基本无毒。另外，可将活性化合物掺入缓释制剂和装置中。
活性化合物还可以通过输注或注射静脉内或腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可以在水或生理上可接受的水溶液中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中并在油中制备分散液。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，所述无菌粉末适于临时制备无菌注射或输注溶液或分散液，任选地包封在脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制备和储存条件下应是无菌、流动且稳定的。液体载体或载剂可以是溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及其合适的混合物。例如，通过形成脂质体，通过在分散液的情况下维持所需的粒径或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来延长可注射组合物的吸收。
通过根据需要将活性化合物与上面列举的各种其他成分一起以所需量掺入合适的溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上之前无菌过滤溶液中存在的任何其他所需成分的粉末。
对于局部给药，本化合物可以以纯的形式给药，即当它们是液体时。然而，通常期望将它们作为组合物或制剂与皮肤病学可接受的载体(其可以是固体或液体)组合施用于皮肤。
有用的固体载体包括细碎的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本化合物可以任选地借助无毒表面活性剂以有效量溶解或分散。佐剂(如香料和其他抗微生物剂)可以被添加以优化特定用途的性质。所得液体组合物可以从用于浸渍绷带和其他敷料的吸收垫施用，或者使用泵型或气溶胶喷雾器喷洒到患病区域。
增稠剂(例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料)也可以与液体载体一起使用以形成可涂抹糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等，以直接施用于用户的皮肤。
可用于将本发明的化合物递送至皮肤的有用的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的；例如，参见jacquet等人(美国专利第4,608,392号；通过引用并入本文)，geria(美国专利第4,992,478号；通过引用并入本文)，smith等人(美国专利第4,559,157号；通过引用并入本文)以及wortzman(美国专利第4,820,508号；通过引用并入本文)。
本发明的化合物的有用剂量可以至少在开始时通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。用于将小鼠和其他动物中的有效剂量类推至人类的方法在本领域中是已知的；例如，参见美国专利第4,938,949号(通过引用并入本文)。
在治疗中需要使用的化合物或其活性盐的量不仅会随着所选择的特定化合物或盐的变化而变化，而且会随着给药途径、所治疗病症的性质以及患者的年龄和状况的变化而变化，并且最终由主治医师或临床医师决定。
然而，一般而言，合适的剂量会在每天约0.5mg/kg至约100mg/kg受者体重的范围内，例如每天约3mg/kg至约90mg/kg体重，每天约6mg/kg至约75mg/kg体重，每天约10mg/kg至约60mg/kg体重或每天约15mg/kg至约50mg/kg体重。
本发明的化合物可以方便地配制成单位剂型；例如，每单位剂型含有5至1000mg，10至750mg或50至500mg的活性成分。在一个实施例中，本发明提供了一种包含以这种单位剂型配制的本发明的化合物的组合物。期望的剂量可以方便地以单一剂量呈现，或呈现为分次剂量以适当的时间间隔给药，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。亚剂量本身可以被进一步划分，例如划分成多次不连续松散间隔给药。
本发明的化合物还可以与其他治疗剂组合给药，所述其他治疗剂例如可用于治疗或预防局部缺血、失血或再灌注损伤的其他药剂。
其他递送系统可以包括如本领域众所周知的时间释放、延迟释放或持续释放递送系统。这样的系统可以避免活性化合物的重复给药，从而为受试者和医师增加了便利性。许多类型的释放递送系统是可用的并且是本领域普通技术人员已知的。长期持续释放植入物的使用可能是期望的。如本文使用的长期释放是指递送系统或植入物被构建和布置成递送治疗水平的活性成分至少30天，并且优选60天。
在某些实施例中，将本发明的化合物配制成用于眼内给药，例如直接注射或插入眼内医疗装置内或与眼内医疗装置结合使用。
本发明的化合物可以配制用于沉积到医疗装置中，所述医疗装置可以包括各种常规移植物、支架(包括支架移植物)、导管、球囊、篮状移植物或可以被部署或永久植入体腔的其他装置中的任何一种。作为特定的实例，需要具有能将本发明的化合物递送至已经通过介入技术治疗的身体部位的装置和方法。
在示例性实施例中，本发明的化合物可以沉积在医疗装置(例如支架)内，并且递送至治疗部位以治疗身体的一部分。
支架已被用作治疗剂(即药物)的递送载剂。血管内支架通常永久植入冠状动脉或外周血管。支架设计包括美国专利第4,733,655号(palmaz)，美国专利第4,800,882号(gianturco)，或美国专利第4,886,062号(wiktor)。这种设计包括金属和聚合物支架，以及自扩张和球囊扩张支架。如例如在美国专利第5,102,417号(palmaz)，美国专利第5,419,760号(narciso,jr.)，美国专利第5,429,634号(narciso,jr.)中，以及在国际专利申请第wo91/12779号(medtronic,inc.)和第wo90/13332号(cedars-sanaimedicalcenter)中所公开的，支架也可以用于在与脉管系统接触的部位递送药物。
术语“沉积”是指通过本领域已知的方法将化合物涂覆、吸附、放置或以其他方式结合到装置中。例如，所述化合物可以嵌入(“骨架型”)聚合物材料并从其中释放，或可以由包裹或跨越医疗装置的(“储库型”)聚合物材料包围并通过其来释放。在后面的实例中，可以使用本领域已知的一种或多种用于产生这种材料的技术将化合物包埋在聚合物材料内或与聚合物材料偶联。在其他配方中，化合物可以例如通过可脱离的化学键连接到医疗装置的表面而不需要涂层并且会随时间而释放，或可以通过活性机械或化学过程来去除。在其他配方中，化合物可以是永久固定化形式，其在植入部位呈现化合物。
在某些实施例中，可以在形成用于医疗装置(例如支架)的生物相容性涂层期间将化合物与聚合物组合物结合。由这些组分制成的涂层通常是均匀的，并且可用于涂覆多种针对植入设计的装置。
取决于期望的释放速率或期望的聚合物稳定性程度，聚合物可以是生物稳定的或生物可吸收的聚合物，但是对于该实施例，生物可吸收聚合物通常是优选的，因为与生物稳定聚合物不同，其不会在植入后长期存在以导致任何不利的慢性局部反应。可以使用的生物可吸收聚合物包括但不限于聚(l-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(pga)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plla/pga)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧六环酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(d-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d,l-乳酸)、聚(d,l-丙交酯)(pla)、聚(l-丙交酯)(plla)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)(pga/ptmc)、聚环氧乙烷(peo)、聚二氧杂环己酮(pds)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如peo/pla)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、生物分子(例如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白以及透明质酸)、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两性嵌段共聚物以及本领域已知的其他合适的生物可吸收聚合物。而且，可以使用具有相对低的慢性组织反应的生物稳定聚合物，例如聚氨酯、硅酮以及聚酯，并且如果其可以在医疗装置上溶解并固化或聚合，也可以使用其他聚合物，例如聚烯烃、聚异丁烯以及乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸类聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，例如聚乙烯甲基醚；聚偏二卤乙烯，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈，聚乙烯酮；聚乙烯芳族化合物，例如聚苯乙烯，聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、abs树脂以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚；被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸；聚酰胺，例如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂，聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂，聚氨酯；人造丝；人造丝-三乙酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；以及羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物骨架可以形成异形制品，例如瓣膜、支架、管道、假体等。
在本发明的某些实施例中，本发明的化合物偶联至形成为支架或支架-移植物装置的聚合物或半透性聚合物骨架。
通常，通过旋涂、浸渍或喷涂将聚合物施加到可植入装置的表面。本领域已知的其他方法也可用于此目的。喷涂方法包括传统方法以及使用喷墨型分配器的微沉积技术。此外，聚合物可以使用光刻图案沉积在可植入装置上，以将聚合物仅置于装置的特定部分上。所述装置的涂层在装置周围提供均匀的层，其允许改善各种分析物通过装置涂层的扩散。
在本发明的某些实施例中，配制化合物以从聚合物涂层释放到放置医疗装置的环境中。优选地，使用涉及聚合物载体或层的几种公知技术中的至少一种来控制洗脱，在延长的时间范围内(例如数月)以受控方式释放化合物。这些技术中的一些在美国专利申请2004/0243225a1中进行了描述，其全部公开内容整体并入本文。
而且，如例如在美国专利第6,770,729号(其整体并入本文)中所述，聚合物组合物的试剂和反应条件可以被操控，使得可以控制化合物从聚合物涂层的释放。例如，可以调节一个或多个聚合物涂层的扩散系数以控制化合物从聚合物涂层的释放。在关于该方案的变型中，可以控制一个或多个聚合物涂层的扩散系数以调节医疗装置所放置的环境中存在的分析物(例如促进聚合物某一部分的分解或水解的分析物)的能力以利用聚合物组合物内的一种或多种组分(并且例如由此调节化合物从聚合物涂层的释放)。本发明的又一个实施例包括具有多个聚合物涂层的装置，每个聚合物涂层具有多个扩散系数。在本发明的此类实施例中，化合物从聚合物涂层的释放可以通过多个聚合物涂层来调节。
在本发明的又一个实施例中，通过调节聚合物组合物的一种或多种性质(例如一种或多种内源或外源化合物的存在)或者聚合物组合物的ph来控制化合物从聚合物涂层的释放。例如，可以设计某些聚合物组合物以响应于聚合物组合物的ph降低而释放化合物。
试剂盒
本发明还提供一种试剂盒，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂、包装材料以及向哺乳动物施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其他治疗剂以治疗或预防哺乳动物的局部缺血、失血或再灌注损伤的使用说明。在一个实施例中，所述哺乳动物是人类。
实例
通过以下实例进一步说明本发明，这些实例决不应被解释为限制所要求保护的本发明的范围。本申请通篇列出的所有参考(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请以及共同未决的专利申请)的全部内容通过引用明确地并入本文。
方案1
(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(1p)的制备
步骤1：n-(5-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三甲基-n-(三甲基硅烷基)硅烷胺(1b)的制备
在室温下向5-溴-2-氟苯胺(1a)(225g，1184mmol)的三乙胺(3301ml，20eq)搅拌溶液中加入三甲基硅烷基三氟甲基磺酸酯(481ml，2664mmol)[注意：在加入的过程中产生热量，但是不需要冷却烧瓶]。混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。两层分离。[注意：在分离的过程中试着不要使溶液暴露于空气或水汽中]。弃去深色底部溶液，上层溶液真空浓缩以除去过量三乙胺。油性残留物移至1000ml烧瓶进行高真空蒸馏。化合物开始在100℃和0.5mm/hg条件下蒸馏。弃去第一馏分(约15ml)，条件稳定在100℃和0.5mm/hg时收集第二馏分，以得到n-(5-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三甲基-n-(三甲基硅烷基)硅烷胺(1b)(364g，1089mmol，产率92％)。此物质在进行下一步前要现制现用。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.17–7.11(m,1h),7.09(dd,j＝7.5,2.5hz,1h),6.89(d,j＝0.9hz,1h),0.08(d,j＝0.6hz,18h)。
步骤2：(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)的制备
向镁屑(33.1g，1361mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入碘(1.381g，5.44mmol)，接着加入n-(5-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三甲基-n-(三甲基硅烷基)硅烷胺(1b)(4g)使反应进行大约5分钟(碘颜色脱色)。此时，在3小时内缓慢加入剩余的n-(5-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三甲基-n-(三甲基硅烷基)硅烷胺(1b)(364g，1089mmol)的四氢呋喃(1000ml)溶液(加入时反应温度约为60℃)。将所得深灰色溶液搅拌过夜，得到(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(397g，1107mmol，产率102％，约1m溶液)，其在下一步中要现制现用。
步骤3：(r)-(-)-n-亚苄基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1d)的制备
向苯甲醛(259ml，2541mmol)的四氢呋喃(2500ml)的搅拌溶液中加入(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(280g，2310mmol)和四异丙氧基钛(1382ml，4620mmol)，然后在室温下搅拌36小时。反应混合物用1l盐水大力搅拌稀释。接着加入乙酸乙酯(6l)，搅拌4小时。反应混合物过滤，用乙酸乙酯(6×2l)洗涤。将有机层合并，用焦亚硫酸钠(329ml，1733mmol)的溶液和水(462ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤，并蒸干。粗残余物用快速柱层析(硅胶1.5kg，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱提纯，得到浅黄色油状物(r)-(-)-n-亚苄基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1d)(472.51g，2257mmol，产率98％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),8.03–7.89(m,2h),7.70–7.48(m,3h),1.19(s,9h)；ms(es+)232.18(m+na)；旋光度：[α]d＝(-)112.11[4.155,chcl3]。
步骤4：(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)和(r)-n-((s)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1f)的制备
批次1在70分钟内向冷却至-11℃的(r)-(-)-n-亚苄基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1d)(475g，2269mmol)的甲苯(4l)溶液中滴加新鲜制备的格氏试剂(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(4.75l，3563mmol)，保持内部温度在-11.1至-10℃之间。反应混合物在相同温度下搅拌直至反应完成(通过tlc检查反应完成)。在-10℃用1nkhso4淬灭反应。反应在室温保持30分钟以上有机层分离。水层用乙酸乙酯(2×2l)提取。有机层合并，用水(2×2l)和盐水(3.5l)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，得到含有非对映异构体(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)和(r)-n-((s)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1f)混合物的粗油[(de＝72/28)727g，2269mmol]。向装在22l烧瓶中的粗制物中加入ipa(2000ml)，边搅拌边加热回流(30分钟直到完全溶解)。在温和搅拌下将反应混合物在5小时内冷却至27℃。通过过滤收集所得固体，用ipa(5×100ml)洗涤，空气干燥24小时，得到白色结晶固体(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)(351g，产率48.3％，de＝94.63％.)。
批次2使用(r)-(-)-n-亚苄基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1d)(0.500kg，2.389mol)重复上述程序，得到白色结晶固体(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)(329g，产率43％，de＝93.58％.)。
批次3使用(r)-(-)-n-亚苄基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1d)(409g，1953mmol)重复上述程序，得到白色结晶固体(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)(264g，产率42％，de＝94.33％.)。
第二次结晶：将上述三批合并在装有机械搅拌器的22l宽口旋转蒸发器中，加入ipa(4000ml)并加热回流搅拌(50分钟以完全溶解)，其中该机械搅拌器含有非对映异构体(1e)和(1f)(批次1，351g，产率48.3％，de＝94.63)(批次2，399g，产率43％，de＝93.58％)和(批次3，264g，产率42％，de＝94.33％)的混合物。在温和搅拌(13℃)下将反应混合物冷却至室温过夜。约1小时的冷却和搅拌后结晶的固体继续过夜。通过过滤收集所获得的固体，用ipa(1×100ml和2×200ml)洗涤，在高真空下干燥24小时，得到白色结晶固体(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)(872g，产率92％，de＝99.2852％.)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.40-7.26(m,4h),7.25-7.15(m,1h),6.90(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.75(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.57(ddd,j＝8.4,4.4,2.2hz,1h),5.77(d,j＝5.4hz,1h),5.33(d,j＝5.3hz,1h),5.11(s,2h),1.13(s,9h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-137.36；13cnmr(75mhz,dmso)δ151.32,148.19,143.13,139.74,139.70,128.22,127.63,126.93,115.04,114.98,114.91,114.82,114.60,114.35,61.88,55.42,22.77；旋光度:[α]d＝(-)70.70(meoh,1.065)；分析计算值c17h21fn2os:c,63.72；h,6.61；n,8.74；实测值：c,63.74；h,6.74；n,8.74。
(r)-n-((s)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1f)的数据；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.41–7.36(m,2h),7.36–7.27(m,2h),7.26–7.18(m,1h),6.89(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.71(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.51(ddd,j＝8.4,4.5,2.2hz,1h),5.82(d,j＝5.5hz,1h),5.32(d,j＝5.5hz,1h),5.09(s,2h,1hd2o可互换),1.14(s,9h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.32；ms(es+)321.3(m+1),343.3(m+na),663.5(2m+na)；ms(es-)319.3(m-1).旋光度：[α]d＝(-)73.21(meoh,2.505)。
步骤5：(+)-5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1g)的制备
向(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)(99.13g，309mmol)的mtbe(600ml)机械搅拌浆体中加入4mhcl(二氧六环)(162ml，650mmol)，并在室温下搅拌11小时。一旦开始添加hcl，固体就开始形成。tlc分析显示加入未反应的起始原料，额外的4mhcl(二氧六环)(162ml，650mmol)并在室温下搅拌16小时。蒸发过量的甲醇，混合物用3nnaoh(455ml)碱化，化合物用乙酸乙酯(2×750ml)萃取。将合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤，蒸干。将固体与己烷一起研磨，搅拌1小时，过滤收集所得固体，得到淡黄色固体(+)-5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1g)(38.0g，产率57％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.39-7.33(m,2h),7.27(ddd,j＝7.6,6.6,1.2hz,2h),7.21-7.13(m,1h),6.86(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.77(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),6.54(ddd,j＝8.3,4.4,2.2hz,1h),5.03(s,2h,d2o可互换),4.96(s,1h),2.71(s,2h,d2o可互换)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-138.12；ms(es+)217.2(m+1)；215.1(m-1)；旋光度：[α]d＝(+)1.47(0.545,meoh)。
步骤6：(-)-n-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1h)和(-)-5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1i)的制备
在0℃下，在10分钟内向(+)-5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1g)(5.312g，24.56mmol)的meoh(80ml)搅拌溶液中加入环丙甲醛(1.944ml，25.8mmol)并搅拌30分钟。向该硼氢化钠(1.859g，49.1mmol)分多次加入，并在0℃下搅拌1小时。蒸发过量溶剂，残余物用水(100ml)处理，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机层合并，用无水mgso4干燥，过滤并蒸干。通过快速柱层析(硅胶80g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化残余物，得到
1.黄色油状物(-)-n-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1h)(0.663g，产率8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.44-7.35(m,2h),7.30-7.21(m,2h),7.19-7.08(m,1h),6.96-6.75(m,2h),6.55(ddd,j＝8.3,4.6,2.0hz,1h),5.26(td,j＝6.0,2.3hz,1h,d2o可互换),4.71(s,1h),2.93(t,j＝6.2hz,2h),2.27(d,j＝7.1hz,3h,1h,d2o可互换),1.09-0.84(m,2h),0.39(m,4h),0.25-0.15(m,2h),0.09--0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.56；ms(es+)325.4(m+1)；旋光度：[α]d＝(-)6.67[0.27,甲醇]
2.黄色油状物(-)-5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1i)(4.84g，产率73％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.42-7.34(m,2h),7.32-7.23(m,2h),7.22-7.11(m,1h),6.92-6.78(m,2h),6.55(ddd,j＝8.3,4.5,2.2hz,1h),5.04(s,2h,d2o可互换),4.67(s,1h),2.25(td,j＝9.6,5.3hz,3h；1hd2o可互换),1.04-0.80(m,1h),0.50-0.28(m,2h),0.11-0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.92；ms(es-)269.3(m-1)；旋光度:[α]d＝(-)12.24[1.275,chcl3]；通过使用手性ad-h柱，1ml/min，溶剂：95％己烷，5％异丙醇，uv＝260nm，25℃(>99.99ee)进行手性hplc来检查手性纯度。
步骤7：5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1k)的制备
由(r)-n-((r)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)和(r)-n-((s)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1f)非对映异构体混合物结晶的母液得到化合物(r)-n-((3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1j)。使用方案1步骤5中报告的程序，由(r)-n-((3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1j)(27.8g，87mmol)制备得到化合物(1k)，得到淡褐色固体5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1k)(14g，75％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.40–7.32(m,2h),7.27(ddd,j＝7.6,6.7,1.2hz,2h),7.21–7.11(m,1h),6.86(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.78(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),6.54(ddd,j＝8.3,4.5,2.2hz,1h),5.00(s,2h),4.93(s,1h),2.13(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-138.30；ms(es)215.1(m-1)。
步骤8：n-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1l)和5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1m)的制备
化合物1l和1m是由5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1k)(1.081g，5.00mmol)根据方案1步骤6中报告的程序制得
1.无色油状物n-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1l)(0.194g，0.598mmol，产率11.96％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.44–7.35(m,2h),7.30–7.21(m,2h),7.19–7.11(m,1h),6.94–6.79(m,2h),6.56(ddd,j＝8.2,4.6,2.1hz,1h),5.29(td,j＝5.9,2.3hz,1h),4.72(s,1h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.38–2.20(m,3h),1.10–0.97(m,1h),0.91(m,1h),0.40(m,4h),0.21(m,2h),0.03(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-137.78；ms(es+)325.3(m+1)；(es-)323.2(m-1)。
2.无色油状物5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1m)(0.795g，2.94mmol，产率58.8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.40–7.33(m,2h),7.27(tt,j＝6.6,0.9hz,2h),7.20–7.12(m,1h),6.90–6.78(m,2h),6.54(ddd,j＝8.3,4.5,2.1hz,1h),5.04(s,2h),4.67(s,1h),2.34–2.22(m,3h),0.91(m,1h),0.44–0.30(m,2h),0.09–0.00(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-137.95；ms(es+)271.2(m+1)。
步骤9：(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)的制备
向顺式-羟基-d-脯氨酸(1g，7.63mmol)的碳酸氢钠水溶液(61.0ml，30.5mmol，0.5molar)搅拌溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(1n)(1.952ml，15.25mmol)，在80℃加热5小时。反应冷却至室温，所得固体过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，用浓hcl将ph调至1，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将最终萃取的有机层合并，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到无色固体(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(1.92g，6.74mmol，产率88％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.33(s,1h),8.41(s,1h),7.61-7.48(m,2h),7.32-7.22(m,2h),5.16(bs,1h),4.32(m,2h),3.65(dd,j＝10.2,5.7hz,1h),3.31(m,1h),2.32(m,1h),1.90(m,1h)；ms(es+)285.2(m+1),307.2(m+na),(es-)283.2(m-1)；旋光度:[α]d＝(+)48.89[0.27,meoh]。
步骤10：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(1p)的制备
向(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0.2g,0.703mmol)和5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1m)(0.19g，0.703mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)中加入2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(eedq，0.174g，0.703mmol)，并在室温下搅拌过夜。将粗制反应混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)纯化，得到无色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(1p)(65mg，0.121mmol，产率17.23％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.65-9.53(m,1h),8.49(s,1h),8.05(d,j＝7.5hz,1h),7.57-7.52(m,2h),7.41-7.35(m,2h),7.27(dt,j＝7.6,3.2hz,4h),7.20-7.12(m,3h),5.29(d,j＝4.7hz,1h),4.81(s,1h),4.51(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),4.34(q,j＝4.8hz,1h),3.69(dd,j＝10.2,5.6hz,1h),3.48(dd,j＝10.0,3.9hz,1h),2.38(ddd,j＝18.8,9.2,4.7hz,2h),2.27(d,j＝6.6hz,2h),1.96-1.85(m,1h),0.98-0.85(m,1h),0.36(dt,j＝8.4,2.8hz,2h),0.05(dd,j＝5.6,4.0hz,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.72(d,j＝2.9hz)；ms(es-)535.4,536.3,537.4(m,m-1,m-2)；hplc纯度93.5％。
方案2
(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(2a)的制备
向(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0,.2g，0.703mmol)和2-氟苯胺(0.078g，0.703mmol)四氢呋喃(5ml)溶液中加入2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.174g，0.703mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将获得的残余物通过快速柱层析(硅胶24g，用乙酸乙酯己烷溶液洗脱，0至100％)纯化，得到无色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(2a)(140mg，0.371mmol，产率52.7％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),8.94(s,1h),8.42(m,1h),8.00(m,2h),7.78-7.65(m,3h),7.59(m,2h),5.76(d,j＝4.4hz,1h),5.10-4.92(m,1h),4.81(m,1h),4.20-4.08(m,1h),3.98(m,1h),2.92-2.77(m,1h),2.47-2.24(m,1h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.05；ms(es+)400.3(m+na),777.4(2m+na),(es-)376.3(m-1)；hplc纯度99.51％。
方案3
(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-(环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(3a)的制备
向混合物(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0.205g，0.721mmol)和(-)-5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(1i)(0.195g，0.721mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.178g，0.721mmol)，并在室温下搅拌过夜。将粗制反应混合物真空浓缩，并将获得的残余物通过快速柱层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱到0至100％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-(环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(3a)(25mg，0.047mmol，产率6.45％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.50(s,1h),8.14-7.98(m,1h),7.59-7.51(m,2h),7.38(m,2h),7.32-7.23(m,4h),7.21-7.09(m,3h),5.30(d,j＝4.8hz,1h),4.80(s,1h),4.51(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.34(q,j＝4.8hz,1h),3.69(dd,j＝10.0,5.2hz,1h),3.48(dd,j＝10.0,4.1hz,1h),2.39(m,2h),2.27(d,j＝6.7hz,2h),1.90(m,1h),0.90(m,1h),0.43-0.30(m,2h),0.06-0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.88；质谱(es+)537.4,539.5(m,m+2),(es-)537.3,535.4(m,m-2)；hplc纯度96.99％；旋光度：[α]d＝(+)132[0.2,meoh]。
方案4
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4g)的制备
步骤1：3-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(4b)的制备
在0℃向3-乙酰基苯甲腈(4a)(50g,344mmol)的甲醇(800ml)搅拌溶液中加入环丙甲醛(41ml，549mmol)，然后加入氢氧化钾(1m水溶液，67ml，67mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌14小时。将反应产物用hcl酸化至ph6(75ml，1n)并真空浓缩，保持浴温低于35℃。将残余物用乙酸乙酯(1200ml)稀释并用水(800ml)洗涤。用乙酸乙酯(800ml)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色液体的3-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(4b)(72.42gm)粗品，其直接用于下一步；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.19(dp,j＝7.8,1.6hz,1h),8.11(dddt,j＝6.3,3.7,2.6,1.4hz,1h),7.80–7.65(m,2h),7.32(dd,j＝15.1,7.6hz,1h),6.60(ddd,j＝15.0,11.3,10.4hz,1h),1.91–1.74(m,1h),1.04(m,2h),0.85–0.75(m,2h)。
步骤2：3-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(4c)的制备
向3-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(4b)(65.7g，333mmol)的苯(750ml)搅拌溶液中加入三正丁基氢化锡(185ml，666mmol)并加热回流14小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯在己烷中洗脱，0至100％)纯化残余物，得到无色油状物3-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(4c)(23.3，116.9mmol，产率34％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.41(td,j＝1.8,0.6hz,1h),8.24(ddd,j＝7.9,1.8,1.2hz,1h),8.09(dt,j＝7.7,1.4hz,1h),7.73(td,j＝7.8,0.6hz,1h),3.15(t,j＝7.2hz,2h),1.52(q,j＝7.1hz,2h),0.81–0.64(m,1h),0.46–0.26(m,2h),0.13–0.00(m,2h)；ms(es-)198.2(m-1)。
步骤3：(-)-n-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4d)的制备
使用方案1步骤3报告的程序，用3-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(4c)(22.8g，114mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.95g，114mmol)制备化合物(4d)，得到浅黄色浆状物(-)-n-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4d)(21.8g，72.1mmol，产率63％)；
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.29(s,1h),8.21–8.12(m,1h),8.01(d,j＝7.7hz,1h),7.70(t,j＝7.9hz,1h),3.54–3.13(m,2h),1.44(q,j＝7.5hz,2h),1.23(s,9h),0.82–0.65(m,1h),0.44–0.29(m,2h),0.11–0.00(m,2h)；ms(es+)303.3(m+1)；(es-)301.3(m-1)；；旋光度：[α]d(-)66.92(0.26,meoh)。
步骤4：(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)的制备
在-20℃下，在30分钟内向(-)-n-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4d)(17.72g，58.6mmol)的甲苯(350ml)搅拌溶液内滴加新制备的(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(160ml，120mmol，0.75n)溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时，并用1nkhso4水溶液(275ml)淬灭。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水(100ml)稀释，用2nnaoh碱化至ph8，并用乙酸乙酯(600ml，300ml)萃取。将有机层合并，用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，烘干并真空浓缩至干燥。粗残余物用乙酸乙酯研磨，过滤收集得到的固体，真空干燥得到白色固体(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(10.4g，产率42.91％)。将滤液真空浓缩并通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至50％)纯化，得到白色固体(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(4.11g，产率16.95％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.78(t,j＝1.6hz,1h),7.70(dt,j＝7.5,1.4hz,1h),7.62(dt,j＝8.1,1.5hz,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h),6.90(dd,j＝11.3,8.5hz,1h),6.72(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),6.47(ddd,j＝8.5,4.3,2.4hz,1h),5.27(s,1h),5.10(s,2h),2.66-2.40(m,2h),1.20-1.03(m,1h),1.12(s,9h),1.01-0.81(m,1h),0.72-0.57(m,1h),0.36(m,2h),0.03-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.34；ms(es+):436.4(m+na)；ir(kbr)2235cm-1；旋光度：[α]d(-)107.95(0.78,meoh)；分析计算值c23h28fn3os:c,66.80；h,6.82；n,10.16；实测值：c,67.06；h,6.82；n,10.28。
步骤5：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4f)的制备
向混合物(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0.2g，0.703mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(0.291g，0.703mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.174g，0.703mmol)并回流加热16小时。将反应混合物真空浓缩，并将获得的残余物通过快速柱层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱到0至100％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4f)(175mg，0.257mmol，产率36.6％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),8.52(s,1h),8.07(m,1h),7.79(m,1h),7.71(m,1h),7.61-7.47(m,4h),7.31-7.24(m,2h),7.19(m,1h),7.08(m,1h),5.50(s,1h),5.33(d,j＝4.7hz,1h),4.51(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.34(d,j＝5.4hz,1h),3.68(dd,j＝10.0,5.2hz,1h),3.49(dd,j＝10.0,3.9hz,1h),2.78-2.53(m,2h),2.38(s,1h),1.90(m,1h),1.13(s,10h),0.90(m,1h),0.63(m,1h),0.34(m,2h),-0.03--0.19(m,2h)；9fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.58；ms(es+)680.5(m+1),702.5,704.5(m+cl),(es-)714.4,716.5(m+cl)；ir(kbr)2231cm-1；旋光度:[α]d＝(-)19.4[0.175,meoh]。
步骤6：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4g)的制备
向(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4f)(160mg，0.235mmol)的乙醇搅拌溶液(10ml)中加入浓hcl(0.098ml，1.176mmol)并回流加热1小时。将反应产物真空浓缩，并将得到的残余物通过快速柱层析(硅胶12g，用0至100％cma80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到无色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4g)(42mg，0.073mmol，产率31.0％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.61(d,j＝1.6hz,1h),8.50(s,1h),8.08-7.99(m,1h),7.86(m,1h),7.63(m,2h),7.59-7.51(m,2h),7.46(m,1h),7.32-7.23(m,2h),7.12(m,2h),5.30(d,j＝4.8hz,1h),4.50(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),4.34(q,j＝4.8hz,1h),3.68(dd,j＝10.1,5.3hz,1h),3.48(dd,j＝10.1,4.0hz,1h),2.46-2.28(m,3h),2.27-2.16(m,2h),1.90(m,1h),1.02(m,2h),0.70-0.56(m,1h),0.34(m,2h),-0.08(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.29；ms(es-)575.3(m-1)；hplc纯度94.3％；分析计算值c31h31clfn5o3.0.5h20:c,63.64；h,5.51；n,11.97；实测值：c,63.68；h,5.75；n,11.77；旋光度:[α]d＝(+)93.53[0.34,meoh]。
方案5
(2s,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(5e)的制备
步骤1：(2s,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸苄酯(5b)的制备
在室温下，在10分钟内将二异丙基乙胺(1.918ml，10.98mmol)滴加到(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸苄酯4-甲基苯磺酸酯(5a)(4.32g，10.98mmol)的搅拌的无水二氯甲烷(100ml)悬浮液中，然后加入1-氯-4-异氰基苯(1n)(1.686g，10.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并倒入水(50ml)中。过滤收集分离的固体，得到白色固体(2s,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸苄酯(5b)。滤液用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与过滤的固体合并，得到白色固体(2s,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸苄酯(5b)(4.7g，12.54mmol)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),7.61-7.45(m,2h),7.37-7.31(m,5h),7.31-7.25(m,2h),5.21(d,j＝4.0hz,1h),5.19-5.06(m,2h),4.47(t,j＝7.8hz,1h),4.37(m,1h),3.63(dd,j＝10.5,4.6hz,1h),3.49-3.39(m,1h),2.15(m,1h),1.94(m,1h)；ms(es+)375.4(m+1),397.4(m+na),749.6(2m+1),771.6(2m+na),(es-)373.3(m-1),419.3(m+cl)；旋光度:[α]d＝(-)70.08[0.625,meoh]。
步骤2：(4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5c)的制备
在室温下向(2s,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸苄酯(5b)(3g，8.00mmol)的甲醇(30ml)搅拌溶液中加入氢氧化钠(1.601g，40.0mmol)并搅拌2小时。反应真空浓缩以除去甲醇。将残余物溶于水(10ml)中并用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤。将水层用浓hcl酸化至ph2，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将有机层合并，用水(2×50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体(4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5c)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),8.45(2s,1h),7.61-7.42(m,2h),7.37-7.21(m,2h),5.17(d,j＝3.9hz,1h),4.32(m,2h),3.63(m,1h),3.34-3.21(m,1h),2.31(m,1h),2.22-2.00(m,1h)；ms(es+)285.2(m+1),307.1(m+na),(es-)283.1(m-1)。
步骤3：(2s,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(5d)和(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4f)的制备
根据方案4步骤5所报告，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(478mg，1.932mmol)，使(4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5c)(550mg，1.932mmol)与(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(799mg，1.932mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱到0至100％)进行纯化，得到
1.白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4f)(267mg，0.393mmol，产率20.32％)，接着得到
2.浅橙色固体(2s,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(5d)(203mg，0.298mmol，产率15.45％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),8.48(s,1h),7.94(d,j＝7.4hz,1h),7.77(d,j＝1.9hz,1h),7.70(dt,j＝7.3,1.5hz,1h),7.52(m,4h),7.31–7.23(m,2h),7.19(m,1h),7.09(m,1h),5.49(s,1h),5.18(d,j＝3.7hz,1h),4.66(t,j＝7.5hz,1h),4.39(s,1h),3.67(m,1h),3.47–3.37(m,1h),2.68–2.54(m,2h),2.17–2.05(m,1h),2.06–1.87(m,1h),1.11(s,10h),0.89(m,1h),0.72–0.49(m,1h),0.33(m,2h),-0.02–-0.20(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.00；ms(es-)678.4,679.5(m-1)；旋光度[α]d＝(-)190[0.08,meoh]。
步骤4：(2s,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(5e)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.224ml，2.69mmol)，使(2s,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(5d)(183mg，0.269mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用0至30％cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到无色固体(2s,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(5e)(100mg，0.174mmol，产率64.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.47(s,1h),7.94(d,j＝7.5hz,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.66-7.58(m,2h),7.57-7.51(m,2h),7.45(t,j＝7.8hz,1h),7.31-7.24(m,2h),7.15-7.08(m,2h),5.17(d,j＝3.8hz,1h),4.65(t,j＝7.5hz,1h),4.40(s,1h),3.67(dd,j＝10.3,4.6hz,1h),3.43(m,1h),2.30(m,2h),2.25-2.07(m,3h),2.03-1.89(m,1h),1.09-0.93(m,2h),0.62(m,1h),0.38-0.28(m,2h),-0.04--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.76；ms(es+)598.4,600.4(m+na)；hplc：5.12分钟(93.86％)；旋光度[α]d＝(-)96.05[0.86,meoh]。
方案6
(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6c)和(2s,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6d)的制备
步骤1：(4r)-1-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6a)的制备
在0℃下向(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0.837g,2.94mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)搅拌溶液加入氢化钠(60％矿物油分散液，0.941g，23.52mmol)并0℃下搅拌1小时。在0℃向反应混合物中加入甲基碘(1.471ml，23.52mmol)并搅拌2小时。通过加入1nkhso4水溶液(15ml)和水(100ml)来淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析[硅胶40g，用(9:1)乙酸乙酯/甲醇的己烷溶液洗脱到0至40％]纯化粗残余物，得到((4r)-1-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6a)(250mg，0.765mmol，产率26.0％)，其用于下一步反应；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.49-7.40(m,2h),7.37-7.30(m,2h),4.54-4.30(m,1h),3.90-3.74(m,1h),3.67(d,j＝4.7hz,3h),3.29-3.18(m,1h),3.11(2s,3h),3.06(2s,3h),2.70-2.21(m,2h),1.80-1.60(m,1h)；ms(es+)349.3(m+1)。
步骤2：((4r)-1-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(6b)的制备
在室温下向(4r)-1-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6a)(250mg，0.765mmol)的甲醇(10ml)搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.765ml，3.06mmol，4n水溶液)，在室温下搅拌过夜并真空浓缩除去甲醇。将残余物溶于水(30ml)中，用1nkhso4酸化并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机层合并，并且用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体((4r)-1-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(6b)(230mg，0.735mmol，产率96％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h),7.47-7.31(m,4h),4.40-4.24(m,1h),3.90-3.73(m,1h),3.33-3.16(m,1h),3.11(2s,3h),3.08(2s,3h),2.50-2.19(m,2h),1.80-1.57(m,1h)；ms(es+)313.3,(es-)311.2(m-1)。
步骤3：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6c)和(2s,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6d)的制备
向混合物((4r)-1-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(6b)(230mg，0.735mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(304mg，0.735mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中中加入2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(eedq，182mg，0.735mmol)并回流加热16小时，真空浓缩反应混合物，得到的残余物通过快速柱层析(硅胶40g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)纯化以获得：
1.白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6c)(279mg，0.394mmol，产率53.6％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),8.02(d,j＝7.1hz,1h),7.80(d,j＝1.8hz,1h),7.73(dt,j＝7.4,1.3hz,1h),7.66-7.58(m,1h),7.54(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,4h),7.21(dd,j＝10.5,8.8hz,1h),7.17-7.05(m,1h),5.55(s,1h),4.75-4.56(m,1h),3.80(s,1h),3.16(s,3h),3.09(s,3h),3.03(d,j＝11.2hz,1h),2.78-2.67(m,2h),2.66-2.54(m,1h),2.47-2.23(m,1h),1.82-1.61(m,1h),1.15(d,j＝1.4hz,9h),1.14-1.00(m,1h),1.04-0.76(m,1h),0.66(m,1h),0.36(m,2h),0.08--0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.84；ms(es+)708.6(m+1),730.6,732.6(m+cl),(es-)706.6,708.6(m-1)。
2.白色固体(2s,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6d)(200mg,0.282mmol,产率38.4％):1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),7.95(d,j＝7.3hz,1h),7.81(t,j＝1.7hz,1h),7.72(dt,j＝7.4,1.3hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,4h),7.22(dd,j＝10.4,8.7hz,1h),7.14(m,1h),5.56(s,1h),4.58(t,j＝8.4hz,1h),3.94-3.79(m,1h),3.29(m,1h),3.10(s,3h),3.08(s,3h),2.73(m,2h),2.57(m,1h),2.43(m,1h),1.74-1.50(m,1h),1.28-1.16(m,1h),1.15(2s,9h),0.99-0.78(m,1h),0.66(m,1h),0.37(m,2h),0.10--0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.21；ms(es+)708.6(m+1),730.6,732.6(m+cl),(es-)706.6,708.6(m-1)。
(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6e)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.200ml，2.400mmol)，使(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6c)(170mg，0.240mmol)的乙醇(5ml)溶液反应制备得到化合物4g，通过快速柱层析(硅胶，12g，用0至30％cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6e)(115mg，0.190mmol，产率79％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),7.94(d,j＝7.7hz,1h),7.89(t,j＝1.7hz,1h),7.66(ddt,j＝10.3,7.7,1.4hz,2h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.46–7.34(m,4h),7.19–7.12(m,2h),4.56(t,j＝8.3hz,1h),3.93–3.77(m,1h),3.10(s,3h),3.08(s,3h),2.61–2.39(m,2h),2.36(s,2h),2.31–2.14(m,2h),1.72–1.52(m,1h),1.13–0.97(m,2h),0.77–0.57(m,1h),0.42–0.27(m,2h),3.42–3.19(m,1h),-0.00–-0.07(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.01；ms(es+)626.4,628.4(m+na)；hplc纯度99.04％；旋光度[α]d＝(-)142.49[1.005,meoh]。
(2s,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6f)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.280ml，3.36mmol)，使(2s,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6d)(238mg，0.336mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，12g，用0至30％cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到白色固体(2s,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-n1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(6f)(106mg，0.175mmol，产率52.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),7.98-7.91(m,1h),7.89(t,j＝1.7hz,1h),7.70-7.62(m,2h),7.48(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝1.5hz,4h),7.18-7.10(m,2h),4.63(dd,j＝10.3,7.0hz,1h),3.80(t,j＝3.5hz,1h),3.15(s,3h),3.09(s,3h),3.02(m,1h),2.73(m,1h),2.35(s,3h),2.24(m,2h),1.70(m,1h),1.05(m,2h),0.66(m,1h),0.36(m,2h),-0.03(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.42；ms(es+)626.4,627.5(m+na),(es-)602.5,603.3(m-1)；hplc纯度91.30％)旋光度[α]d＝(+)189.77[0.86,meoh。
方案7
(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(7c)的制备
步骤1：(r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(7a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将d-脯氨酸(1.0g，8.69mmol)的碳酸氢钠水溶液(69.5ml，34.7mmol，0.5m)与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(2.223ml，17.37mmol)反应，得到白色固体(r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(7a)(1.6g，5.95mmol，产率68.6％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.42(s,1h),7.66-7.41(m,2h),7.41-7.09(m,2h),4.44-4.16(m,1h),3.67-3.38(m,2h),2.28-2.05(m,1h),1.92(m,3h)；ms(es+)269.1(m+1),291.2,293.2(m+na),(es-)267.2,269.1(m-1)；旋光度[α]d＝(+)59.33[0.3,meoh]。
步骤2：(r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(7b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉甲酸乙酯(0.460g，1.861mmol)，使(r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(7a)(0.5g，1.861mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(0.770g，1.861mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到无色固体(r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(7b)(1.08g，1.626mmol，产率87％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),8.45(s,1h),7.92(d,j＝7.3hz,1h),7.78(d,j＝1.8hz,1h),7.71(dt,j＝7.3,1.4hz,1h),7.65–7.44(m,4h),7.32–7.24(m,2h),7.19(dd,j＝10.4,8.7hz,1h),7.16–7.03(m,1h),5.53(s,1h),4.68–4.45(m,1h),3.71–3.55(m,2h),3.56–3.42(m,1h),2.77–2.55(m,1h),2.22–2.04(m,1h),1.95(m,4h),1.12(s,9h),1.00–0.75(m,1h),0.74–0.50(m,1h),0.41–0.26(m,2h),0.10–-0.25(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.07；ms(es+)686.5,688.5(m+na)；旋光度[α]d＝(+)142.65[0.415,meoh]。
步骤3：(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(7c)
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(1.129ml，13.55mmol)，使(r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(7b)(0.9g，1.355mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(7c)(200mg，0.357mmol，产率26.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),8.43(s,1h),7.94(d,j＝7.7hz,1h),7.86(t,j＝1.6hz,1h),7.63(ddt,j＝7.8,6.1,1.3hz,2h),7.59–7.51(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.33–7.23(m,2h),7.19–7.05(m,2h),4.64–4.52(m,1h),3.61(m,1h),3.49(m,1h),2.31(m,2h),2.22(m,2h),2.14(m,1h),1.96(m,3h),1.04(m,2h),0.63(m,1h),0.33(m,2h),-0.07(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.97；ms(es+)582.4(m+na),(es-)558.5(m-1),594.3,596.3(m+cl)；ir(kbr)3385,2229,1657,1527,1494,1406cm-1；旋光度[α]d＝(+)23.57[0.28,meoh]。
方案8
(s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(8c)的制备
步骤1：(s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(8a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，使l-脯氨酸(1.0g，8.69mmol)的碳酸氢钠水溶液与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(2.223ml，17.37mmol)反应，得到白色固体(s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(8a)(1.643g，6.11mmol，产率70.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.42(s,1h),7.60–7.45(m,2h),7.34–7.20(m,2h),4.39–4.19(m,1h),3.63–3.39(m,1h),2.17(m,1h),2.02–1.80(m,4h)；ms(es+)269.3(m+1),291.3,293.3(m+na)；(es-)267.2(m-1)；旋光度[α]d＝(-)51.85[0.27,meoh]。
步骤2：(s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(8b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.46g，1.861mmol)，使(s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(8a)(0.5g，1.861mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(0.770g，1.861mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到无色固体(s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(8b)(1.002g，1.509mmol，产率81％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.45(s,1h),8.02-7.91(m,1h),7.78(d,j＝1.8hz,1h),7.71(dt,j＝7.3,1.5hz,1h),7.61-7.45(m,4h),7.32-7.25(m,2h),7.20(dd,j＝10.4,8.7hz,1h),7.15-7.04(m,1h),5.51(s,1h),4.72-4.49(m,1h),3.62(m,1h),3.58-3.42(m,1h),2.62(m,1h),2.14(m,1h),2.06-1.85(m,4h),1.12(s,10h),0.97-0.78(m,1h),0.70-0.54(m,1h),0.45-0.26(m,2h),0.02--0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.28；ms(es+)686.5,688.5(m+na)；旋光度[α]d＝(-)208.15[0.27,meoh]。
步骤3：(s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(8c)
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(1.129ml，13.55mmol)，使(s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(8b)(0.9g，1.355mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(8c)(300mg，0.536mmol，产率39.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),8.43(s,1h),7.96(d,j＝7.3hz,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.63(ddt,j＝7.8,4.7,1.3hz,2h),7.59–7.51(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.31–7.24(m,2h),7.12(d,j＝9.0hz,2h),4.66–4.45(m,1h),3.69–3.54(m,1h),3.56–3.42(m,1h),2.37–2.28(m,2h),2.27–2.06(m,2h),2.04–1.86(m,4h),1.11–0.89(m,2h),0.73–0.54(m,1h),0.40–0.25(m,2h),-0.02–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.04；ms(es+)582.4；584.5(m+na),(es-)558.4(m-1)；ir(kbr)3386,2229,1655,1594,1526,1494,1405cm-1；旋光度[α]d＝(-)102.42[1.035,meoh]；分析计算值c31h31clfn5o2；c,66.48；h,5.58；n,12.50；实测值：c,66.23；h,5.71；n,12.24。
方案9
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9c)的制备
步骤1：(2r,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4羟基吡咯烷-2-甲酸(9a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，使(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(反式-d-4-羟基脯氨酸，1.0g，7.63mmol)的碳酸氢钠水溶液(61.0ml，30.5mmol，0.5m)与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(1.952ml，15.25mmol)反应，得到白色固体(2r,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4羟基吡咯烷-2-甲酸(9a)(1.643g，5.77mmol，产率76％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),8.47(s,1h),7.57-7.48(m,2h),7.31-7.22(m,2h),5.16(d,j＝3.9hz,1h),4.34(m,2h),3.60(dd,j＝10.4,4.6hz,1h),3.45-3.35(m,1h),2.12(m,1h),1.92(m,1h)；ms(es+)285.3(m+1),307.2,309.3(m+na),(es-)283.2,285.3(m-1)；旋光度[α]d＝(+)54.375[0.32,meoh]。
步骤2：(2r,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉甲酸乙酯(0.608g，2.459mmol)，使(2r,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4羟基吡咯烷-2-甲酸(9a)(0.7g，2.459mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(1.017g，2.459mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9b)(1.37g，2.014mmol，产率82％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.49(s,1h),7.91(dd,j＝7.5,2.4hz,1h),7.78(t,j＝1.7hz,1h),7.71(dt,j＝7.4,1.4hz,1h),7.63-7.45(m,4h),7.31-7.23(m,2h),7.19(dd,j＝10.3,8.7hz,1h),7.14-7.03(m,1h),5.53(s,1h),5.19(d,j＝3.7hz,1h),4.66(t,j＝7.5hz,1h),4.39(m,1h),3.67(dd,j＝10.4,4.6hz,1h),3.44(d,j＝10.0hz,1h),2.80-2.53(m,1h),2.10(m,1h),2.04-1.84(m,1h),1.12(s,10h),1.05(s,1h),0.90(s,1h),0.63(s,1h),0.39-0.27(m,2h),-0.03--0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.81；ms(es+)702.5,704.5(m+na)；旋光度[α]d＝(+)20.71[0.28,meoh]。
步骤3：(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9c)
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.888ml，10.66mmol)，使(2r,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9b)(0.725g，1.066mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9c)(210mg，0.365mmol，产率34.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.46(s,1h),7.92(d,j＝7.5hz,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.63(m,2h),7.59-7.50(m,2h),7.45(t,j＝7.8hz,1h),7.32-7.22(m,2h),7.18-7.08(m,2h),5.17(d,j＝3.8hz,1h),4.64(t,j＝7.5hz,1h),4.39(m,1h),3.67(dd,j＝10.3,4.6hz,1h),3.47-3.36(m,2h),2.31(m,2h),2.21(m,2h),2.11(m,1h),1.11-0.91(m,2h),0.62(m,1h),0.41-0.22(m,2h),-0.08(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.52；ms(es+)598.4,600.4(m+na),(es-)610.4,612.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)132.69[0.82,meoh]。
方案10
(2s,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(10c)的制备
步骤1：(2s,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，使(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(顺式-l-4-羟基脯氨酸，1.0g，7.63mmol)的碳酸氢钠水溶液(61.0ml，30.5mmol，0.5m)与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(1.952ml，15.25mmol)反应，得到白色固体(2s,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10a)(1.643g，5.77mmol，产率76％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.33(s,1h),8.41(s,1h),7.64–7.43(m,2h),7.37–7.14(m,2h),5.09(s,1h),4.51–4.16(m,2h),3.65(dd,j＝10.3,5.6hz,1h),3.32(m,1h),2.32(m,1h),1.97–1.78(m,1h)；ms(es+)307.2,309.2(m+na),(es-)283.2,285.2(m-1)；旋光度[α]d＝(-)37.74[0.265,meoh]。
步骤2：(2s,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(10b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.608g，2.459mmol)，使(2s,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10a)(0.7g，2.459mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(1.017g，2.459mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2s,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(10b)(0.961g，1.413mmol，产率57.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),8.52(s,1h),8.06(dd,j＝7.6,2.4hz,1h),7.79(m,1h),7.71(m,1h),7.62–7.45(m,4h),7.34–7.24(m,2h),7.20(dd,j＝10.5,8.7hz,1h),7.14–7.03(m,1h),5.49(s,1h),5.32(d,j＝4.5hz,1h),4.51(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.39–4.25(m,1h),3.68(dd,j＝10.1,5.2hz,1h),3.49(dd,j＝9.9,3.9hz,1h),2.75–2.51(m,2h),2.49–2.20(m,1h),1.97–1.81(m,1h),1.13(s,9h),1.07(m,1h),0.90(m,1h),0.64(m,1h),0.40–0.26(m,2h),-0.06(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.68；ms(es+)702.5,704.5(m+na),(es-)678.6,680.5(m-1)；旋光度[α]d＝(-)153.33[0.27,meoh]。
步骤3：(2s,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(10c)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.613ml，7.35mmol)，使(2s,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(10b)(0.5g，0.735mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(2s,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(10c)(50mg，0.087mmol，产率11.81％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.50(s,1h),8.05(d,j＝7.3hz,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.63(m,2h),7.59-7.50(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.34-7.24(m,2h),7.19-7.04(m,2h),5.30(d,j＝4.9hz,1h),4.51(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.34(d,j＝5.2hz,1h),3.69(dd,j＝10.1,5.3hz,1h),3.54-3.43(m,1h),2.40-2.08(m,5h),1.90(m,1h),1.02(m,2h),0.63(m,1h),0.34(m,2h),-0.07(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.13；ms(es+)598.4,600.4(m+na)；旋光度[α]d＝(-)51.85[0.7,meoh]；分析计算值c31h31clfn5o3·0.75h2o:c,63.15；h,5.56；n,11.88；实测值：c,63.02；h,5.89；n,10.83。
方案11
(2s,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(11e)的制备
步骤1：(2s,4s)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(11b)的制备
向(2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(11a)(根据作为食欲肽受体拮抗剂的苯并咪唑-脯氨酸衍生物及其制备所报告的程序制备；作者boss,christoph等人；出自pct国际申请第2013182972号，2013年12月12日；0.25g,1.019mmol)的四氢呋喃(10ml)搅拌溶液中加入6nhcl水溶液(0.680ml，4.08mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应产物浓缩并真空干燥，得到白色固体(2s,4s)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(11b)(0.185g，1.019mmol，产率100％)，其直接用于下一步；1hnmr(300mhz,dmso-d6/d2o)δ4.42(t,j＝6.7hz,1h),4.06(m,1h),3.38(d,j＝12.4hz,1h),3.25-3.18(m,1h),3.16(s,3h),2.30(dd,j＝7.3,3.2hz,2h)。
步骤2：(2s,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(11c)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，使(2s,4s)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(11b)(182mg，1.0mmol)的碳酸氢钠水溶液(10ml，20mmol，0.5m)与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(10.256ml，2.0mmol)反应，得到(2s,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(11c)(133mg，0.445mmol，产率44.5％)ms(es+)321.3,323.3(m+na),(es-)297.3,299.3(m-1)。
步骤3：(2s,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(11d)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(99mg，0.402mmol)，使(2s,4s)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(11c)(120mg，0.402mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(166mg，0.402mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2s,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(11d)(156mg，0.225mmol，产率55.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.53(s,1h),7.92(d,j＝7.3hz,1h),7.79(s,1h),7.71(d,j＝7.5hz,1h),7.64–7.46(m,4h),7.35–7.25(m,2h),7.24–7.14(m,1h),7.10(s,1h),5.48(s,1h),4.54(dd,j＝9.2,3.9hz,1h),4.07(m,1h),3.72(dd,j＝10.6,5.0hz,1h),3.61(dd,j＝10.0,2.4hz,1h),3.22(s,3h),2.69–2.51(m,2h),2.43–2.24(m,1h),2.23–2.06(m,1h),1.12(s,10h),0.99–0.79(m,1h),0.63(s,1h),0.42–0.27(m,2h),0.06–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.19；ms(es+)716.6,718.5(m+na)。
步骤4：(2s,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(11e)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.172ml，2.060mmol)，使(2s,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(11d)(0.143g，0.206mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(2s,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(11e)(80mg，0.136mmol，产率65.8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(d,j＝1.3hz,1h),8.51(s,1h),7.90(d,j＝7.7hz,1h),7.86(m,1h),7.63(m,2h),7.58-7.52(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.32-7.25(m,2h),7.14(s,1h),7.11(s,1h),4.53(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),4.07(m,1h),3.73(dd,j＝10.6,5.1hz,1h),3.61(dd,j＝10.4,3.3hz,1h),3.22(s,3h),2.47-1.98(m,6h),1.11-0.92(m,2h),0.63(m,1h),0.33(m,2h),-0.07(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.86；ms(es+)612.4,614.4(m+na)；ir(kbr)2229cm-1；旋光度[α]d＝(-)56.57[0.495,meoh]。
方案12
(r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(12b)的制备
步骤1：(r)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(12a)的制备
在0℃向d-脯氨酸(1.2g，10.42mmol)的2nnaoh水溶液(20.85ml，41.7mmol)的搅拌溶液中加入氯甲酸苄酯(1.488ml，10.42mmol)并使其升至室温过夜。用mtbe(2×25ml)洗涤反应产物，用浓hcl酸化并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将乙酸乙酯层合并，用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥并真空浓缩，得到(r)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(12a)(2.41g，9.67mmol，产率93％)，其在下一步中直接使用；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.66(s,1h),7.42-7.25(m,5h),5.14-4.97(m,2h),4.20(ddd,j＝22.7,8.8,3.5hz,1h),3.50-3.25(m,2h),2.32-2.08(m,1h),1.97-1.75(m,3h)；ms(es+)250.2(m+1),272.2(m+na),(es-)248.2(m-1),284.2(m+cl),497.4(2m-1)。
步骤2：(r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(12b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.992g，4.01mmol)，使(r)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(12a)(1g，4.01mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(1.659g，4.01mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(12b)(2.4g，3.72mmol，产率93％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.86(d,j＝11.1hz,1h),7.92(t,j＝9.0hz,1h),7.78(d,j＝1.7hz,1h),7.72(d,j＝7.4hz,1h),7.65–7.56(m,1h),7.51(m,1h),7.37(m,2h),7.29–7.06(m,5h),5.52(d,j＝10.5hz,1h),5.14–4.93(m,2h),4.62–4.38(m,1h),3.58–3.33(m,2h),2.72–2.57(m,1h),2.33–2.08(m,1h),1.97–1.73(m,4h),1.12(2s,9h旋转异构体),1.11–1.00(m,1h),0.86(m,1h),0.62(m,1h),0.34(m,2h),0.01–-0.18(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.74；ms(es+)645.6(m+1),667.6(m+na),(es-)643.6(m-1)；旋光度[α]d＝(-)21.18[0.255,meoh]。
方案13
(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(13e)的制备
步骤1：5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)的制备
向冰水浴中冷却的2-氨基-5-氯吡啶(13a)(5g，38.9mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入吡啶(4.72ml，58.3mmol)和氯甲酸苯酯(4.88ml，38.9mmol)。将所得混合物在冰水浴中搅拌2小时，用水(100ml)和二氯甲烷(50ml)稀释。过滤收集得到的固体，在50℃真空干燥，得到白色固体5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(9.519g，38.3mmol，产率98％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),8.38(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),7.93(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.84(dd,j＝8.9,0.8hz,1h),7.51-7.37(m,2h),7.36-7.17(m,3h)。
步骤2：(r)-n-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(13c)的制备
向钯碳10％(0.165g，0.155mmol)的乙醇(75ml)悬浮液中加入(r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(12b)(1g，1.551mmol)的乙醇溶液，并在帕尔振荡器中在50psi氢化5小时。通过硅藻土小垫过滤反应产物并浓缩，得到(r)-n-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(13c)(815mg，1.596mmol，产率103％)，其不经进一步纯化直接用于下一步；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.29(dd,j＝7.6,2.4hz,1h),7.79(t,j＝1.8hz,1h),7.72(dt,j＝7.4,1.4hz,1h),7.60(dt,j＝8.3,1.5hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.22(m,1h),7.06(m,1h),5.46(s,1h),3.74(dd,j＝9.1,5.2hz,1h),3.43(m,2h),2.87(m,2h),2.71–2.53(m,2h),2.05(m,1h),1.79(dq,j＝12.4,6.5hz,1h),1.72–1.56(m,2h),1.14(s,9h),0.99–0.82(m,1h),0.74–0.54(m,1h),0.35(m,2h),0.04–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-131.82；ms(es+)511.4(m+1),533.5(m+na),(es-)509.4(m-1)。
步骤3：(r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(13d)的制备
向(r)-n-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(13c)(0.763g，1.494mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(0.446g，1.793mmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(1.041ml，5.98mmol)。将反应混合物加热回流16小时。将反应产物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速柱层析纯化粗残余物，得到白色固体(r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(13d)(773mg，1.162mmol，产率78％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.82(s,1h),9.07(s,1h),8.28(dd,j＝2.7,0.8hz,1h),7.96–7.86(m,2h),7.83–7.76(m,2h),7.71(dt,j＝7.4,1.5hz,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.50(m,1h),7.27–7.05(m,2h),5.52(s,1h),4.62(d,j＝7.7hz,1h),3.78–3.62(m,1h),3.62–3.46(m,1h),2.73–2.40(m,2h),2.26–2.10(m,1h),1.93(m,3h),1.12(s,10h),0.85(m,1h),0.72–0.54(m,1h),0.33(m,2h),0.00–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.74。
步骤4：(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(13e)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.694ml，8.33mmol)，使(r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(13d)(554mg，0.833mmol)的乙醇(100ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用9:1乙酸乙酯/甲醇混合物的己烷溶液洗脱，0至60％)进行纯化，得到无色固体(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(13e)(219mg，0.390mmol，产率46.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),9.05(s,1h),8.28(d,j＝2.6hz,1h),7.96–7.88(m,2h),7.86(m,1h),7.79(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.63(ddt,j＝7.6,5.9,1.3hz,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.14(d,j＝2.0hz,1h),7.12(d,j＝1.3hz,1h),4.61(d,j＝7.7hz,1h),3.66(m,1h),3.56(m,1h),3.33–3.27(m,1h),2.40–2.06(m,4h),1.94(m,3h),1.13–0.85(m,2h),0.62(m,1h),0.41–0.26(m,2h),-0.03–-0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.82；ms(es+)561.4,562.4(m+1),583.4,585.5(m+na)；ir(kbr)2229cm-1；旋光度[α]d＝(+)160.49[0.82,meoh]。
方案14
(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(14h)的制备
步骤1：(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)的制备
向(2r,4r)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14a)(10g，76mmol)的thf:h2o(125ml，2:1)溶液中加入2.5m氢氧化钠水溶液(42.1ml，105mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(22.80g，104mmol)的thf:h2o(125ml，2:1)溶液并在室温下搅拌32小时。将混合物真空浓缩以除去thf，并将水层用10％硫酸氢钾水溶液(150ml)酸化。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸干。所得半固体从热乙酸乙酯中结晶，得到白色固体(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(13.58g，58.7mmol，产率77％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h,d2o可互换),4.95(s,1h,d2o可互换),4.20(q,j＝5.1hz,1h),4.14–4.02(m,1h),3.48(dt,j＝10.8,5.4hz,1h),3.09(ddd,j＝10.6,6.2,4.2hz,1h),2.41–2.20(m,1h),1.81(dt,j＝12.8,5.0hz,1h),1.37(d,j＝15.9hz,9h)；1hnmr(300mhz,meoh-d4)δ4.34(ddd,j＝5.8,4.0,1.5hz,1h),4.30–4.22(m,1h),3.61(dd,j＝11.1,5.6hz,1h),3.38–3.33(m,1h),2.54–2.32(m,1h),2.15–1.97(m,1h),1.45(d,j＝12.0hz,9h)；ms(es+)254.3(m+na)；ms(es-)230.2(m-1),461.5(2m-1)；旋光度[α]d＝(+)52.96[1.065,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14c)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.804g，3.25mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(0.752g，3.25mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(1.345g，3.25mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14c)(0.84g，1.340mmol，产率41.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),7.78(d,j＝1.9hz,1h),7.75–7.67(m,1h),7.62(m,1h),7.51(m,1h),7.20(m,1h),6.90(m,1h),6.72(m,1h),6.48(m,1h),5.28(s,1h),5.11(s,1h),4.38–4.14(m,1h),3.47(m,1h),3.31–3.19(m,1h),2.76–2.23(m,3h),1.99(m,1h),1.12(s,18h),1.00–0.79(m,2h),0.76–0.56(m,1h),0.35(m,2h),-0.00–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.33；ms(es+)649.5(m+na),(es-)625.5(m-1)。
步骤3：(2r,4r)-4-乙酰氧基-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14d)的制备
向(2r,4r)-2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14c)(0.8g，1.276mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入dipea(0.669ml，3.83mmol)，乙酸酐(0.145ml，1.532mmol)以及dmap(7.80mg，0.064mmol)，在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释反应产物，用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥并浓缩。得到的粗残余物通过快速柱层析(硅胶12g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至50％)纯化，得到白色半固体(2r,4r)-4-乙酰氧基-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14d)(324mg，0.484mmol，产率38.0％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),7.78(m,1h),7.76-7.55(m,3h),7.51(m,1h),7.21(m,2h),5.49(s,1h),5.09(t,j＝7.2hz,1h),4.42(2套dd,j＝32.7,7.2hz,1h旋转异构体),3.76-3.59(m,1h),3.49-3.35(m,1h),2.75-2.38(m,2h),2.09-1.95(m,1h),1.87(2s,3h旋转异构体),1.36(2s,9h旋转异构体),1.12(s,10h),1.08-1.00(m,1h),1.00-0.80(m,1h),0.72-0.51(m,1h),0.44-0.24(m,2h),-0.06(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.32；ms(es+)691.6(m+na),(es-)667.6(m-1)；旋光度[α]d＝(-)48.0[0.125,meoh]。
步骤4：(3r,5r)-5-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(14e)和(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(14f)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.399ml，4.78mmol)，使(2r,4r)-4-乙酰氧基-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14d)(0.32g，0.478mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至60％)进行纯化，得到
1.(3r,5r)-5-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(14e)(90mg，0.194mmol，产率40.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.04(d,j＝2.0hz,1h),8.24-8.11(m,1h),7.84(t,j＝1.6hz,1h),7.64(tt,j＝7.6,1.3hz,2h),7.47(t,j＝7.8hz,1h),7.27-7.06(m,2h),5.07(m,1h),3.81(d,j＝9.4hz,1h),3.46(m,1h),3.18(m,1h),2.91(m,1h),2.26(m,5h),2.06(m,1h),1.75(s,3h),1.03(m,2h),0.64(m,1h),0.42-0.28(m,2h),-0.07(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-132.66.ms(es+)465.4(m+1),487.4(m+na),(es-)463.4(m-1),499.5(m+cl)。
2.(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(14f)(100mg，0.237mmol，产率49.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),8.42-8.22(m,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.74-7.59(m,2h),7.47(m,1h),7.25-6.94(m,2h),4.67(d,j＝3.3hz,1h),4.16(m,1h),3.84-3.60(m,1h),3.00(m,1h),2.72(dd,j＝10.6,3.0hz,1h),2.43-2.03(m,6h),1.83(dt,j＝13.0,3.9hz,1h),1.14-0.88(m,2h),0.76-0.51(m,1h),0.46-0.25(m,2h),-0.03--0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-133.44；ms(es+)423.4(m+1),445.4(m+na),(es-)457.4(m+cl)。
步骤5：(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(14h)的制备
根据方案13步骤3所报告，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(14f)(92mg，0.218mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(14h)(34mg，0.059mmol，产率27.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),9.16(s,1h),8.31-8.26(m,1h),8.01(d,j＝7.5hz,1h),7.94-7.83(m,2h),7.79(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.63(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.13(dd,j＝7.4,2.0hz,2h),5.31(d,j＝4.7hz,1h),4.54(m,1h),4.31(q,j＝4.9hz,1h),3.73(m,1h),3.51(dd,j＝10.5,4.2hz,1h),2.47-2.28(m,3h),2.28-2.10(m,2h),1.89(m,1h),1.01(m,2h),0.63(m,1h),0.34(m,2h),-0.03--0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.70；ms(es+)577.5,579.5(m+1)；ir(kbr)2229cm-1。
(3r,5r)-5-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-1-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(14g)的制备
根据方案13步骤3所报告，使(3r,5r)-5-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(14e)(81mg，0.174mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(43.4mg，0.174mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(3r,5r)-5-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-1-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(14g)(24mg，0.039mmol，产率22.23％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.64(s,1h),9.18(s,1h),8.30(d,j＝2.6hz,1h),7.91(dd,j＝9.0,0.8hz,1h),7.86-7.79(m,2h),7.75(dd,j＝7.6,2.2hz,1h),7.63(m,2h),7.46(m,1h),7.23-7.10(m,2h),5.19(q,j＝4.6,3.7hz,1h),4.72(d,j＝8.7hz,1h),3.88(dd,j＝11.7,5.2hz,1h),3.75(d,j＝11.7hz,1h),2.48-2.40(m,1h),2.32(m,2h),2.22(m,3h),1.87(s,3h),1.12-0.91(m,2h),0.72-0.50(m,1h),0.42-0.28(m,2h),-0.03--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.76；ms(es-)617.4(m-1),653.3,655.3(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)109.1[0.165,meoh]。
方案15
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氰苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(15f)的制备
步骤1：(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(15b)的制备
在-10℃向氢化钠(60％油分散液，2.262g，56.5mmol)的四氢呋喃(30ml)浆体中加入(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(15a)(2.5g，9.42mmol)的thf(60ml)溶液。将反应产物搅拌30分钟，然后加入硫酸二甲酯(0.901ml，9.42mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并真空浓缩以除去thf。将反应混合物碱化，用乙醚洗涤，酸化并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并真空蒸发，得到白色固体(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(15b)(2.138g，7.66mmol，产率81％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.56(s,1h),7.55-7.12(m,5h),5.23-4.88(m,2h),4.29(ddd,j＝21.9,9.4,3.0hz,1h),3.95(qt,j＝5.3,2.7hz,1h),3.61(ddd,j＝15.6,11.5,5.4hz,1h),3.31(m,1h),3.17(2s,3h,旋转异构体),2.42-2.24(m,1h),2.17-2.01(m,1h)；ms(es-)278.2(m-1)；旋光度[α]d＝(+)33.81[0.775,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(15c)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(1.346g，5.44mmol)，使(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(15b)(1.52g，5.44mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(2.251g，5.44mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(15c)(3.15g，4.67mmol，产率86％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.54(2s,1h,旋转异构体),7.86(m,1h),7.79(m,1h),7.71(m,1h),7.65–7.56(m,1h),7.52(m,1h),7.38(m,2h),7.19(m,5h),5.50(2s,1h,旋转异构体),5.18–4.93(m,2h),4.54–4.33(m,1h),4.05–3.93(m,2h),3.75–3.59(m,1h),3.49–3.39(m,1h),3.19(2s,3h,旋转异构体),2.51(m,2h),2.12–2.00(m,1h),1.17–1.01(m,10h),0.98–0.81(m,1h),0.71–0.55(m,1h),0.42–0.25(m,2h),0.01–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.94,-127.36；ms(es+)675.5(m+1),697.5,698.5(m+na),(es-)673.5(m-1),709.4,710.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)58.2[0.165,meoh]。
步骤3：(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(15d)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，用钯碳10％(0.265g，0.249mmol)作为催化剂，通过(2r,4r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(15c)(3.05g，4.52mmol)的乙醇(100ml)溶液的氢化反应脱苄基，得到白色固体(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(15d)(2.4g，4.44mmol，产率98％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(d,j＝2.2hz,1h),8.29(dd,j＝7.7,2.4hz,1h),7.80(t,j＝1.8hz,1h),7.71(dt,j＝7.4,1.3hz,1h),7.62(dt,j＝8.3,1.5hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.21(dd,j＝10.8,8.7hz,1h),7.10–7.01(m,1h),5.47(s,1h),3.95–3.81(m,1h),3.74(dd,j＝8.1,5.1hz,1h),3.11(s,3h),3.08–2.97(m,1h),2.89(dd,j＝11.1,2.4hz,1h),2.75–2.56(m,2h),2.13–2.01(m,2h),1.14(s,10h),1.12–1.04(m,1h),0.96–0.80(m,1h),0.72–0.53(m,1h),0.43–0.27(m,2h),0.00–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-132.45；ms(es+)541.5(m+1),(es-)575.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)67.1[0.155,meoh]。
步骤4：(2r,4r)-n1-(4-氰苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(15e)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，使用dipea(0.646ml，3.70mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(15d)(0.5g，0.925mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液和4-异氰基苯甲腈(0.267g，1.849mmol)反应，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氰苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(15e)(514mg，0.751mmol，产率81％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.51(d,j＝1.3hz,1h),8.85(s,1h),7.90–7.84(m,1h),7.78(t,j＝1.6hz,1h),7.77–7.66(m,5h),7.62–7.57(m,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h),7.19(dd,j＝10.3,8.7hz,1h),7.14–7.06(m,1h),5.50(s,1h),4.57(dd,j＝9.1,4.1hz,1h),4.11–4.06(m,1h),3.76(dd,j＝10.6,5.2hz,1h),3.65(dd,j＝10.2,2.9hz,2h),3.23(s,3h),2.76–2.53(m,1h),2.48–2.31(m,1h),2.18–2.05(m,1h),1.13(s,9h),1.11–1.01(m,1h),0.98–0.80(m,1h),0.72–0.55(m,1h),0.41–0.26(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.51；ms:(es+)685.5(m+1),707.5,709.7(m+na),(es-)719.5,721.1(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)4.21[0.19,meoh]。
步骤5：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氰苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(15f)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.542ml，6.50mmol)，使(2r,4r)-n1-(4-氰苯基)-n2-(5-((r)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(15e)(445mg，0.650mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至60％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氰苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(15f)(300mg，0.517mmol，产率80％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),8.83(s,1h),7.89–7.81(m,2h),7.78–7.60(m,6h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.18–7.07(m,2h),4.56(dd,j＝9.1,4.1hz,1h),4.17–3.98(m,1h),3.77(dd,j＝10.5,5.2hz,1h),3.63(dd,j＝10.4,3.4hz,1h),3.22(s,3h),2.41–2.14(m,5h),2.14–2.00(m,1h),1.09–0.92(m,2h),0.76–0.49(m,1h),0.41–0.27(m,2h),-0.04–-0.19(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.39；ms(es+)603.5,604.5(m+na),(es-)615.6,617.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)108.68[0.265,meoh]。
方案16
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(16b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(16a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，使(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(15d)(0.5g，0.925mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，苯基1-异氰基-4-甲氧基苯(0.240ml，1.849mmol)以及dipea(0.646ml，3.70mmol)反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(16a)(552mg，0.800mmol，产率87％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.50(s,1h),8.28(s,1h),8.00(dd,j＝7.7,2.4hz,1h),7.79(t,j＝1.7hz,1h),7.71(m,1h),7.60(m,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h),7.43–7.34(m,2h),7.19(m,1h),6.87–6.79(m,2h),5.50(s,1h),4.52(dd,j＝9.2,3.7hz,1h),4.07(m,1h),3.70(s,3h),3.65(m,2h),3.22(s,3h),2.75–2.48(m,2h),2.32(m,1h),2.23–2.11(m,1h),1.13(s,10h),1.00–0.79(m,1h),0.43–0.25(m,2h),0.63(m,1h),0.43-0.25(m,2h),-0.01–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.51；ms(es+)690.5(m+1),712.5,713.5(m+na),(es-)724.4,726.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)17.78[0.36,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(16b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.586ml，7.03mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(16a)(485mg，0.703mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(16b)(19mg，0.032mmol，产率4.61％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.26(s,1h),7.97(d,j＝7.6hz,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.71–7.57(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.41–7.32(m,2h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),6.88–6.75(m,2h),4.51(dd,j＝9.3,3.7hz,1h),4.11–3.99(m,1h),3.70(s,3h),3.67(m,1h),3.64–3.56(m,1h),3.22(s,3h),2.38–2.11(m,6h),1.11–0.94(m,2h),0.73–0.55(m,1h),0.40–0.24(m,2h),-0.01–-0.21(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.61；ms(es+)586.5(m+1),608.5,610.6(m+na),(es-)620.5,622.5(m+cl)；ir(kbr)2228cm-1；分析计算值c33h36fn5o4.0.5h2o；c,66.65；h,6.27；n,11.78；实测值；c,66.83；h,6.19；n,11.71；旋光度[α]d＝(+)95.48[0.155,meoh]。
方案17
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(17b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(17a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，使(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(15d)(0.5g，0.925mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，4-氯苯基异氰酸酯(1n)(0.237ml，1.849mmol)以及dipea(0.646ml，3.70mmol)反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(17a)(555mg，0.799mmol，产率86％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.52–9.44(m,1h),8.53(s,1h),7.96–7.88(m,1h),7.79(t,j＝1.7hz,1h),7.71(dt,j＝7.5,1.3hz,1h),7.63–7.46(m,4h),7.33–7.25(m,2h),7.19(dd,j＝10.4,8.8hz,1h),7.11(m,1h),5.50(s,1h),4.54(m,1h),4.10–4.05(m,1h),3.72(m,1h),3.68–3.57(m,1h),3.22(s,3h),2.63(m,2h),2.42–2.26(m,1h),2.12(m,1h),1.13(s,9h),1.12–1.01(m,1h),0.98–0.76(m,1h),0.72–0.56(m,1h),0.43–0.22(m,2h),-0.02–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.06；ms:(es+)694.5(m+h),716.5,718.5(m+na),(es-)728.5,730.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)17.31[0.335,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(17b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.574ml，6.89mmol)，使(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(17a)(478mg，0.689mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(17b)(52mg，8.3％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),9.21(s,3h),8.56(s,1h),7.89(m,2h),7.84(m,1h),7.70–7.58(m,2h),7.58–7.52(m,2h),7.36(m,1h),7.32–7.26(m,2h),7.09(m,1h),4.56(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),4.13–4.04(m,1h),3.74(dd,j＝10.5,5.2hz,1h),3.62(d,j＝10.6hz,1h),3.22(s,3h),2.60–2.53(m,1h),2.47–2.32(m,1h),2.08(m,1h),1.15–0.99(m,2h),0.78–0.57(m,1h),0.45–0.17(m,2h),0.17–-0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.67；ms(es+)612.5,614.4(m+na),(es-)624.4,(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)71.88[0.32,meoh]；分析计算值：c32h33clfn5o3.hcl.2h2o；c,58.01；h,5.78；n,10.57；实测值：c,58.21；h,5.41；n,10.24；ir(kbr)2233cm-1。
方案18
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(18b)的制备
步骤1：((2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(18a)的制备
利用如方案13步骤3中报告的反应和处理条件，使(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(15d)(0.475g，0.879mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(0.437g，1.757mmol)以及dipea(0.614ml，3.51mmol)反应，得到白色粉末((2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(18a)(484mg，0.696mmol，产率79％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),9.17(s,1h),8.30(d,j＝2.7hz,1h),7.93–7.86(m,2h),7.84–7.77(m,2h),7.71(dt,j＝7.5,1.3hz,1h),7.59(dt,j＝8.2,1.6hz,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h),7.19(dd,j＝10.4,8.7hz,1h),7.14–7.06(m,1h),5.50(s,1h),4.59(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),4.04(m,1h),3.81–3.63(m,2h),3.21(s,3h),2.75–2.52(m,2h),2.48–2.29(m,1h),2.11(m,1h),1.13(s,10h),0.97–0.80(m,1h),0.72–0.49(m,1h),0.40–0.27(m,2h),-0.01–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.91；ms(es+)695.5(m+1),717.5,719.5(m+na),(es-)729.5,731.5(m+cl)；ir(kbr)2230cm-1；旋光度[α]d＝(-)19.10[0.335,meoh]；chn计算值：c35h40clfn6o4s.0.5h2o；c,59.69；h,5.87；n,11.93；实测值：c,59.74；h,5.75；n,11.79。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(18b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.487ml，5.84mmol)，使((2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(18a)(406mg，0.584mmol)的乙醇(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(18b)(60mg，10％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),9.15(s,1h),8.30(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),7.93–7.84(m,3h),7.81(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.63(ddt,j＝7.5,5.7,1.3hz,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.15(d,j＝1.3hz,1h),7.13(d,j＝2.9hz,1h),4.57(dd,j＝9.2,3.9hz,1h),4.10–3.97(m,1h),3.82–3.62(m,2h),3.21(s,3h),2.41–2.18(m,5h),2.17–2.00(m,1h),1.08–0.94(m,2h),0.72–0.53(m,1h),0.42–0.25(m,2h),-0.03–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.61；ms(es+)591.5,593.4(m+1),(es-)625.3,627.6(m+cl)；分析计算值：c31h32clfn6o3.0.25h2o:c,62.52；h,5.50；n,14.11；实测值：c,62.53；h,5.52；n,13.89；旋光度[α]d＝(+)95.38[0.26,meoh]。
方案19
(2r,4r)-4-氨基-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19c)的制备
步骤1：(2r,4r)-4-叠氮基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19a)的制备
在0℃下，在30分钟内向(2r,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9b)(0.502g，0.738mmol)和三苯基膦(0.581g，2.214mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液加入混合物叠氮磷酸二苯酯(0.477ml，2.214mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.430ml，2.214mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。使反应产物在室温搅拌24小时，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶40g，用(9:1)乙酸乙酯/甲醇的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化粗残余物，得到白色固体(2r,4r)-4-叠氮基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19a)(88mg，0.125mmol，产率16.91％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.78(s,1h),8.06(s,1h),7.99(m,1h),7.91(m,1h),7.76(m,4h),7.51(m,2h),7.39(m,1h),7.38–7.26(m,1h),5.71(s,1h),4.79(m,2h),4.35–4.15(m,1h),4.03(m,1h),3.76(d,j＝10.2hz,1h),2.37–2.23(m,1h),1.40–1.35(m,1h),1.33(s,11h),1.23–1.01(m,1h),0.84(m,1h),0.62–0.46(m,2h),0.21–0.06(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.67。
步骤2：(2r,4r)-4-氨基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19c)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，钯碳10％(0.012g，0.011mmol)作为催化剂，使(2r,4r)-4-叠氮基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19a)(0.08g，0.113mmol)的乙醇(10ml)溶液进行氢化反应6小时，得到白色固体(2r,4r)-4-氨基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19c)(60mg，0.088mmol，产率78％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),8.11(d,j＝7.3hz,1h),7.79(m,1h),7.70(m,1h),7.63–7.46(m,4h),7.26(m,2h),7.23–7.13(m,1h),7.05(m,1h),5.48(s,1h),4.44(dd,j＝9.1,5.1hz,1h),3.74–3.40(m,3h),2.76–2.21(m,4h),1.78(m,1h),1.13(s,10h),1.02–0.74(m,1h),0.74–0.51(m,1h),0.34(m,2h),-0.06(m,2h)；ms(es+)679.6(m+1)；702.5(m+na)。
步骤3：(2r,4r)-4-氨基-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19c)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.064ml，0.766mmol)，使(2r,4r)-4-氨基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19c)(0.052g，0.077mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-4-氨基-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(19c)(12mg，0.021mmol，产率27.3％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h),8.15–7.99(m,1h),7.86(t,j＝1.6hz,1h),7.67–7.60(m,2h),7.57–7.42(m,3h),7.32–7.23(m,2h),7.15–7.06(m,2h),4.43(dd,j＝9.0,5.3hz,1h),3.64(dd,j＝9.6,5.6hz,1h),3.58–3.47(m,1h),2.41–2.27(m,4h),2.25–2.18(m,2h),1.84–1.63(m,1h),1.12–0.93(m,2h),0.72–0.55(m,1h),0.34(m,2h),-0.01–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.51；ms(es-)573.5,575.4(m-1)；旋光度[α]d＝(+)85.0[0.08,meoh]。
方案20
(r)-n2-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺(20b)的制备
步骤1：(r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺(20a)的制备
在室温下向(2r,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(9b)(50mg，0.074mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入碳酸氢钠(24.70mg，0.294mmol)和戴斯-马丁氧化剂(100mg，0.235mmol)，并搅拌30分钟。用二氯甲烷(50ml)稀释反应产物，用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩至干燥。通过快速柱层析(硅胶，4g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)纯化所得粗残余物，得到几乎无色固体(r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺(20a)(40mg，0.059mmol，产率80％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.57(s,1h),8.08-7.98(m,1h),7.94(m,1h),7.85-7.66(m,2h),7.61-7.45(m,3h),7.31(m,2h),7.26-7.16(m,1h),7.13(m,1h),5.51(s,1h),5.10(d,j＝9.7hz,1h),4.27-4.10(m,1h),3.98(d,j＝17.4hz,1h),3.40(m,2h),2.63-2.38(m,2h),1.11(s,10h),0.98-0.79(m,1h),0.72-0.51(m,1h),0.40-0.25(m,2h),-0.00--0.21(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.75；ms(es+)700.4(m+23),(es-)676.4(m-1)；712.4,714.4(m+cl)。
步骤2：(r)-n2-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺(20b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.043ml，0.516mmol)，使(r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺(20a)(35mg，0.052mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(r)-n2-(5-(1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺(20b)(20mg，0.035mmol，产率67.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),8.56(s,1h),8.04–7.96(m,1h),7.86(t,j＝1.8hz,1h),7.63(ddt,j＝7.6,5.9,1.4hz,2h),7.59–7.51(m,2h),7.45(t,j＝7.8hz,1h),7.34–7.27(m,2h),7.18–7.08(m,2h),5.10(dd,j＝10.0,2.2hz,1h),4.19(d,j＝17.6hz,1h),3.98(d,j＝17.5hz,1h),3.11(m,1h),2.61–2.51(m,1h),2.36–2.27(m,2h),2.27–2.15(m,2h),1.09–0.90(m,2h),0.70–0.51(m,1h),0.37–0.27(m,2h),-0.00–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.99；ms(es+)596.5(m+na),(es-)610.4(m+cl)。
方案21
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(21d)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(21a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(1.398g，5.65mmol)，使(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(15a)(1.5g，5.65mmol)，(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(2.339g，5.65mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(21a)(2.396g，3.63mmol，产率64.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.79(2s,1h,旋转异构体),8.04(d,j＝7.3hz,1h),7.79(s,1h),7.71(d,j＝7.4hz,1h),7.60(m,1h),7.51(m,1h),7.37(m,2h),7.26–7.04(m,5h),5.50(d,j＝17.5hz,1h),5.29(s,1h),5.14–4.89(m,2h),4.53–4.34(m,1h),4.27(s,1h),3.71–3.47(m,2h),3.47–3.24(m,1h),2.77–2.26(m,2h),1.88(m,1h),1.16–1.01(m,10h,旋转异构体),0.98–0.77(m,1h),0.73–0.53(m,1h),0.41–0.26(m,2h),-0.02–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.76,-127.94；ms(es+)683.6(m+na),(es-)695.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)75.0[0.16,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，用钯碳10％(0.378g，0.356mmol)作为催化剂，通过(2r,4r)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(21a)(2.35g，3.56mmol)的乙醇(100ml)溶液的氢化反应脱苄基，得到白色固体(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(1.61g，3.06mmol，产率86％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),8.36(dd,j＝7.8,2.4hz,1h),7.79(t,j＝1.7hz,1h),7.72(m,1h),7.60(m,1h),7.51(m,1h),7.21(dd,j＝10.8,8.7hz,1h),7.09–6.99(m,1h),5.46(s,1h),4.70(d,j＝3.3hz,1h),4.22–4.10(m,1h),3.84–3.64(m,1h),3.00(m,1h),2.79–2.68(m,2h),2.68–2.52(m,2h),2.21–2.07(m,1h),1.84(m,1h),1.14(s,10h),1.01–0.76(m,1h),0.75–0.54(m,1h),0.44–0.25(m,2h),-0.02–-0.23(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-132.73；ms(es+)527.5(m+1),549.5(m+na),(es-)525.5(m-1),561.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)0.44[0.15,meoh]。
步骤3：(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(21c)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(160mg,0.304mmol)和苯基异氰酸酯(0.040ml,0.365mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(21c)(176mg,0.273mmol,产率90％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.37(s,1h),8.14–8.02(m,1h),7.79(t,j＝1.7hz,1h),7.70(dt,j＝7.4,1.3hz,1h),7.59(dt,j＝8.1,1.6hz,1h),7.55–7.44(m,3h),7.29–7.10(m,3h),7.12–7.02(m,1h),6.94(tt,j＝7.3,1.2hz,1h),5.50(s,1h),5.34(d,j＝4.4hz,1h),4.51(dd,j＝9.1,4.5hz,1h),4.42–4.27(m,1h),3.67(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),3.52(m,1h),2.74–2.52(m,2h),2.44–2.29(m,1h),1.93(dd,j＝11.0,6.5hz,1h),1.13(s,10h),1.00–0.79(m,1h),0.71–0.55(m,1h),0.42–0.26(m,2h),0.02–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.67；ms:(es+)646.5(m+1),668.5(m+na),(es-)644.5(m-1),680.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)37.42[0.155,meoh]。
步骤4：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(21d)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.206ml，2.478mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(21c)(160mg，0.248mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到无色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(21d)(50mg，0.092mmol，产率37.3％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.36(s,1h),8.07(d,j＝7.6hz,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.68–7.58(m,2h),7.55–7.39(m,3h),7.29–7.17(m,1h),7.12(d,j＝9.5hz,2h),6.99–6.85(m,1h),5.30(d,j＝4.5hz,1h),4.50(dd,j＝9.1,4.5hz,1h),4.34(s,1h),3.68(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),3.50(m,1h),2.38–2.19(m,6h),1.98–1.84(m,1h),1.10–0.94(m,2h),0.70–0.55(m,1h),0.39–0.28(m,2h),-0.02–-0.12(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.38；ms(es+)564.4(m+na)；分析计算值c31h32fn5o3.0.25h2o:c,67.62；h,6.04；n,12.72；实测值：c,67.72；h,6.10；n,12.60；旋光度[α]d＝(+)90.3[0.32,meoh]。
方案22
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-对甲苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(22b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-对甲苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(22a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(160mg，0.304mmol)和对甲苯基异氰酸酯(0.046ml，0.365mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-对甲苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(22a)(154mg，0.233mmol，产率77％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),8.29(s,1h),8.10(dd,j＝7.7,2.4hz,1h),7.79(t,j＝1.7hz,1h),7.70(dt,j＝7.4,1.4hz,1h),7.59(dt,j＝8.1,1.6hz,1h),7.55–7.45(m,1h),7.42–7.31(m,2h),7.19(dd,j＝10.6,8.7hz,1h),7.10–6.98(m,3h),5.51(s,1h),5.32(d,j＝3.7hz,1h),4.50(d,j＝4.7hz,1h),4.41–4.27(m,1h),3.63(d,j＝5.1hz,1h),3.55–3.46(m,1h),2.64(m,1h),2.61–2.51(m,1h),2.42–2.28(m,1h),2.22(m,3h),1.92(m,1h),1.14(d,9h,旋转异构体),1.12–1.00(m,1h),0.98–0.81(m,1h),0.72–0.55(m,1h),0.44–0.29(m,2h),-0.01–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.93；ms:(es+)682.5(m+na),(es-)658.6(m-1),694.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)14.66[0.15,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-对甲苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(22b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.177ml，2.122mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-对甲苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(22a)(140mg，0.212mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-对甲苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(22b)(39mg，0.070mmol，产率33.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.27(s,1h),8.07(d,j＝7.5hz,1h),7.87(t,j＝1.7hz,1h),7.73–7.57(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.40–7.34(m,2h),7.15–7.09(m,2h),7.03(d,j＝8.3hz,2h),5.29(d,j＝4.3hz,1h),4.49(dd,j＝9.1,4.5hz,1h),4.33(m,1h),3.66(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),3.48(dd,j＝10.0,3.9hz,1h),2.44–2.27(m,3h),2.22(m,5h),1.98–1.84(m,1h),1.10–0.93(m,2h),0.72–0.54(m,1h),0.40–0.26(m,2h),-0.06(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.66；ms(es+)578.5(m+na),(es-)554.6(m-1),590.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)92.5[0.24,meoh]；分析计算值c32h34fn5o3.0.25h2o:c,68.61；h,6.21；n,12.50；实测值,68.68；h,6.26；n,12.30；旋光度[α]d＝(+)90.0[0.32,meoh]。
方案23
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-溴苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(23b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n1-(4-溴苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(23a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(160mg，0.304mmol)和4-溴苯基异氰酸酯(72.2mg，0.365mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-溴苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(23a)(192mg，0.265mmol，产率87％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),8.52(s,1h),8.06(dd,j＝7.4,2.3hz,1h),7.79(t,j＝1.6hz,1h),7.71(dt,j＝7.5,1.3hz,1h),7.59(dt,j＝8.2,1.6hz,1h),7.54–7.46(m,3h),7.45–7.37(m,2h),7.23–7.14(m,1h),7.11–7.03(m,1h),5.50(s,1h),5.33(d,j＝4.4hz,1h),4.51(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.41–4.27(m,1h),3.68(dd,j＝10.1,5.2hz,1h),3.49(dd,j＝9.9,3.8hz,1h),2.77–2.60(m,1h),2.64–2.51(m,1h),2.47–2.24(m,1h),1.97–1.78(m,1h),1.13(s,10h),0.98–0.77(m,1h),0.63(m,1h),0.41–0.22(m,2h),-0.02–-0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.38；ms:(es+)746.5,748.5(m+na),(es-)722.5(m-1),758.5,760.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)12.9[0.155,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-溴苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(23b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.207ml，2.484mmol)，使(2r,4r)-n1-(4-溴苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(23a)(180mg，0.248mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-溴苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(23b)(41mg，0.066mmol，产率26.6％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.50(s,1h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),7.86(t,j＝1.7hz,1h),7.67–7.59(m,2h),7.53–7.45(m,3h),7.44–7.37(m,2h),7.12(d,j＝8.9hz,2h),5.30(d,j＝4.7hz,1h),4.50(dd,j＝9.1,4.8hz,1h),4.41–4.28(m,1h),3.68(dd,j＝10.2,5.4hz,1h),3.47(dd,j＝9.8,4.0hz,1h),2.40–2.14(m,5h),2.01–1.79(m,1h),1.13–0.88(m,2h),0.63(m,1h),0.42–0.27(m,2h),-0.02–-0.12(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.26；ms(es+)642.4,644.5(m+na)；ir(kbr)2229cm-1；旋光度[α]d＝(+)101.54[0.325,meoh]；分析计算值c31h31brfn5o3.0.5h2o:c,59.15；h,5.12；n,11.12；实测值：c,59.11；h,5.18；n,10.95。
方案24
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(24b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(24a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(160mg，0.304mmol)和4-氟苯基异氰酸酯(0.041ml，0.365mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(24a)(138mg，0.208mmol，产率68.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.64(d,j＝7.0hz,1h),8.43(s,1h),8.08(dd,j＝7.6,2.5hz,1h),7.91–7.75(m,1h),7.71(dt,j＝7.4,1.4hz,1h),7.59(dt,j＝8.2,1.6hz,1h),7.50(m,3h),7.12–7.01(m,3h),5.50(m,1h),5.32(d,j＝4.5hz,1h),4.50(dd,j＝9.1,4.5hz,1h),4.41–4.28(m,1h),3.66(dd,j＝10.0,5.1hz,1h),3.49(dd,j＝10.2,3.8hz,1h),2.74–2.51(m,2h),2.49–2.23(m,2h),1.98–1.81(m,1h),1.13(d,j＝2.2hz,10h),0.98–0.76(m,1h),0.70–0.52(m,1h),0.38–0.27(m,2h),0.01–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-121.20,-128.61；ms:(es+)664.5(m+1),686.5(m+na),(es-)662.5(m-1),698.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)10.52[0.095,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(24b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.157ml，1.883mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(24a)(125mg，0.188mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(24b)(35mg，0.063mmol，产率33.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.42(s,1h),8.06(d,j＝7.6hz,1h),7.86(t,j＝1.8hz,1h),7.63(m,2h),7.55–7.41(m,3h),7.18–7.06(m,2h),7.05(d,j＝7.0hz,1h),5.30(d,j＝4.7hz,1h),4.49(dd,j＝9.1,4.6hz,1h),4.43–4.22(m,1h),3.67(dd,j＝10.1,5.3hz,1h),3.58–3.31(m,1h),2.37–2.17(m,6h),1.98–1.77(m,1h),1.11–0.94(m,2h),0.71–0.54(m,1h),0.40–0.26(m,2h),-0.03–-0.12(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-121.39,-129.49；ms(es+)582.5(m+na)；旋光度[α]d＝(+)85.93[0.27,meoh]
方案25
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-硝基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(25b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-硝基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(25a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(280mg，0.532mmol)和4-硝基苯基异氰酸酯(105mg，0.638mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到淡黄色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-硝基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(25a)(353mg，0.511mmol，产率96％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),9.07(s,1h),8.19–8.10(m,2h),8.02(d,j＝7.1hz,1h),7.85–7.75(m,3h),7.70(m,1h),7.62–7.55(m,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h),7.19(dd,j＝10.5,8.7hz,1h),7.15–7.02(m,1h),5.51(s,1h),5.35(s,1h),4.56(dd,j＝8.8,5.1hz,1h),4.36(m,1h),3.75(dd,j＝10.1,5.4hz,1h),3.52(dd,j＝9.9,4.2hz,1h),3.48–3.38(m,1h),2.75–2.51(m,1h),2.48–2.30(m,1h),1.89(m,1h),1.13(s,9h),1.11–1.01(m,1h),0.90(m,1h),0.61(m,1h),0.38–0.30(m,2h),-0.00–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.81；ms(es+)713.5(m+na),(es-)689.5(m-1),725.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)18.66[0.15,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-硝基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(25b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.121ml，1.448mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-硝基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(25a)(100mg，0.145mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到淡黄色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-硝基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(25b)(61mg，0.104mmol，产率71.8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),9.05(d,j＝2.7hz,1h),8.15(ddt,j＝9.3,4.3,2.1hz,2h),7.99(d,j＝7.3hz,1h),7.89–7.75(m,3h),7.69–7.56(m,2h),7.47(ddd,j＝8.0,3.9,2.3hz,1h),7.18–7.07(m,2h),5.32(td,j＝4.9,4.2,2.2hz,1h),4.63–4.45(m,1h),4.41–4.25(m,1h),3.85–3.65(m,1h),3.58–3.43(m,1h),2.49–2.37(m,1h),2.36–2.26(m,1h),2.29–2.13(m,3h),1.89(d,j＝13.0hz,1h),1.12–0.92(m,2h),0.71–0.53(m,1h),0.40–0.26(m,2h),-0.02–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.42；ms(es+)609.5(m+na),(es-)585.5(m-1),621.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)124.90[0.27,meoh]；分析计算值c31h31fn6o5.0.5h2o:c,62.51；h,5.42；n,14.11；实测值：c,62.58；h,5.43；n,13.89。
方案26
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(萘-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(26b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(萘-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(26a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(160mg，0.304mmol)和1-萘异氰酸酯(61.7mg，0.365mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(萘-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(26a)(196mg，0.282mmol，产率93％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.55(s,1h),8.17(dd,j＝7.7,2.4hz,1h),8.04–7.95(m,1h),7.91(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.79(t,j＝1.7hz,1h),7.77–7.67(m,2h),7.58(m,1h),7.54–7.39(m,5h),7.21(dd,j＝10.6,8.7hz,1h),7.07(m,1h),5.47(s,1h),5.38(s,1h),4.56(dd,j＝9.3,3.9hz,1h),4.42(s,1h),3.80(dd,j＝10.3,4.9hz,1h),3.64(dd,j＝10.0,3.1hz,1h),2.75–2.51(m,2h),2.42(m,1h),2.09–2.00(m,1h),1.12(s,10h),0.99–0.79(m,1h),0.70–0.54(m,1h),0.41–0.26(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.33；ms(es+)718.5(m+na),(es-)694.6(m-1),730.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)61.3[0.075,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(萘-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(26b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.192ml，2.299mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(萘-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(26a)(160mg，0.230mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(萘-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(26b)(30mg，0.051mmol，产率22.05％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),8.53(s,1h),8.13(d,j＝7.1hz,1h),8.00(d,j＝8.2hz,1h),7.91(d,j＝8.1hz,1h),7.87(t,j＝1.7hz,1h),7.77–7.69(m,1h),7.66–7.62(m,1h),7.51–7.40(m,5h),7.20–7.07(m,2h),5.34(s,1h),4.55(dd,j＝9.3,4.0hz,1h),4.46–4.28(m,1h),3.81(dd,j＝10.3,5.0hz,1h),3.68–3.55(m,1h),2.48–2.35(m,2h),2.30(s,2h),2.22(t,j＝8.1hz,2h),2.08–1.96(m,1h),1.12–0.94(m,2h),0.71–0.55(m,1h),0.39–0.28(m,2h),-0.03–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.99；ms(es+)614.5(m+na),(es-)590.6(m-1),626.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)81.2[0.165,meoh]；分析计算值：c35h34fn5o3.0.5h2o:c,69.98；h,5.87；n,11.66；实测值：c,70.25；h,5.99；n,11.44。
方案27
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(27b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(27a)的制备
利用如方案1步骤9中报告的反应和处理条件，将(2r,4r)-n-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(21b)(160mg，0.304mmol)和1-异氰酸-4-(三氟甲基)苯(0.043ml，0.304mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到无色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(27a)(161mg，0.226mmol，产率74.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.76(s,1h),8.04(d,j＝7.3hz,1h),7.89-7.62(m,4h),7.60(m,2h),7.50(m,1h),7.25-7.11(m,1h),7.04(m,1h),5.50(d,j＝5.7hz,1h),5.35(d,j＝4.1hz,1h),4.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.41-4.28(m,2h),3.72(m,1h),3.52(m,1h),2.75-2.54(m,1h),2.48-2.24(m,1h),1.99-1.80(m,1h),1.13(m,10h),1.11-1.00(m,1h),0.97-0.76(m,1h),0.71-0.56(m,1h),0.42-0.26(m,2h),0.00--0.18(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-59.80,-128.17；ms(es+)736.5(m+na),(es-)712.6(m-1),748.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)14.19[0.155,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(27b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.175ml，2.101mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(27a)(150mg，0.210mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(27b)(50mg，0.082mmol，产率39.0％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),8.74(s,1h),8.02(d,j＝7.6hz,1h),7.86(t,j＝1.8hz,1h),7.74(d,j＝8.5hz,2h),7.61(m,4h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),5.31(d,j＝4.7hz,1h),4.53(dd,j＝9.0,4.9hz,1h),4.42–4.27(m,1h),3.72(dd,j＝10.1,5.3hz,1h),3.57–3.45(m,1h),2.42–2.15(m,5h),1.97–1.77(m,1h),1.09–0.92(m,2h),0.70–0.55(m,1h),0.41–0.24(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-59.77,-128.84；ms(es+)632.5(m+na),(es-)608.4(m-1),644.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)94.00[0.3,meoh]；分析计算值c32h31f4n5o3.0.5h2o:c,62.13；h,5.21；n,11.32；实测值：c,62.54；h,5.34；n,11.15。
方案28
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氨苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(28b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n1-(4-氨苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(28a)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，用钯碳10％(30.8mg，0.029mmol)作为催化剂，通过(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-n1-(4-硝基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(25a)(200mg，0.290mmol)的乙醇(20ml)溶液的氢化反应使硝基还原成胺，得到淡黄色固体n1-(4-氨苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(28a)(160mg，0.242mmol，产率84％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.32(d,j＝2.2hz,1h),8.15(d,j＝7.4hz,1h),7.98(s,1h),7.79(t,j＝1.9hz,1h),7.70(dd,j＝7.2,1.5hz,1h),7.63–7.55(m,1h),7.50(td,j＝7.8,2.3hz,1h),7.19(ddd,j＝10.6,8.6,2.0hz,1h),7.11–7.01(m,3h),6.46(dd,j＝8.8,2.2hz,2h),5.48(d,j＝1.8hz,1h),5.29(dd,j＝4.7,2.0hz,1h),4.74(s,2h),4.46(dd,j＝9.3,4.0hz,1h),4.41–4.26(m,1h),3.59(m,1h),3.53–3.41(m,1h),2.75–2.50(m,1h),2.41–2.22(m,1h),1.94(d,j＝13.4hz,1h),1.21–1.03(m,10h),0.98–0.79(m,1h),0.72–0.53(m,1h),0.44–0.28(m,2h),-0.03–-0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.01；ms(es+)661.5(m+1),683.5(m+na),(es-)659.5(m-1),695.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)21.9[0.155,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氨苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(28b)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.208ml，2.497mmol)，使(2r,4r)-n1-(4-氨苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(28a)(0.15g，0.227mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氨苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(28b)(65mg，0.117mmol,产率51.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.57(d,j＝1.8hz,1h),8.12(dd,j＝7.7,2.1hz,1h),7.97(s,1h),7.87(t,j＝1.8hz,1h),7.67–7.58(m,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.19–7.08(m,2h),7.08–7.00(m,2h),6.50–6.40(m,2h),5.26(d,j＝4.7hz,1h),4.75(s,2h),4.45(dd,j＝9.2,4.1hz,1h),4.38–4.23(m,1h),3.59(dd,j＝10.1,4.9hz,1h),3.45(dd,j＝10.0,3.3hz,1h),2.41–2.27(m,3h),2.23(t,j＝8.1hz,2h),2.00–1.86(m,1h),1.02(m,2h),0.72–0.54(m,1h),0.39–0.27(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-130.17；ms(es+)579.5(m+na),(es-)555.5(m-1),593.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)100.8[0.25,meoh]；分析计算值c31h33fn6o3.0.5h2o:c,65.83；h,6.06；n,14.86；实测值：c,65.67；h,5.98；n,14.58。
方案29
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(29e)的制备
步骤1：(r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(29a)的制备
在0℃下向(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(51g，221mmol)的含有三氯异氰尿酸(51.3g，221mmol)的二氯甲烷(2023ml)溶液加入tempo(1.723g，11.03mmol)，在0℃下搅拌30分钟，并使其升至室温过夜。将反应混合物用水(100ml)稀释，搅拌30分钟，真空浓缩除去二氯甲烷。将反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，通过硅藻土塞过滤。滤液用8ml1mhcl酸化。将乙酸乙酯层分离，用水(4×200ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体(r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(29a)(38g，166mmol，产率75％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),4.53(m,1h),3.82(dd,j＝18.6,10.6hz,1h),3.66(dd,j＝18.4,4.4hz,1h),3.44(s,1h),3.12(m,1h),1.40(s,9h)；ms(es-)228.2(m-1),457.3(2m-1)。
步骤2：(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(29b)的制备
在0℃下将(r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(29a)(1.45g，6.33mmol)的thf(20ml)溶液滴加到1.0m苯基溴化镁(17.40ml，17.40mmol)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，用饱和氯化铵(15ml)淬灭并真空浓缩以除去有机溶剂。将反应混合物分成乙酸乙酯(50ml)和1mhcl(20ml)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩至25ml体积，将溶液在用己烷(70ml)搅拌下稀释。过滤收集所得固体，用己烷洗涤，真空干燥，得到浅棕色固体(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(29b)(900mg，2.93mmol，产率46.3％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.47(s,1h),7.53(d,j＝7.7hz,2h),7.41(t,j＝7.5hz,2h),7.33(q,j＝7.1,6.5hz,1h),5.59(s,1h),4.47–4.29(m,1h),3.76–3.55(m,2h),2.74–2.61(m,1h),2.31(dd,j＝12.8,6.7hz,1h),1.56–1.40(m,9h)；ms(es+)330.3(m+na),(es-)306.3(m-1)；旋光度[α]d＝(+)38.43[0.255,meoh]。
步骤3：(2r,4s)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29c)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(402mg，1.627mmol)，使(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(29b)(500mg，1.627mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4e)(673mg，1.627mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29c)(345mg，0.491mmol，产率30.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.78(2s,1h,旋转异构体),8.40–7.98(2m,1h,旋转异构体),7.77(m,1h),7.72(m,1h),7.64(m,1h),7.58–7.46(m,3h),7.37(m,2h),7.33–6.99(m,4h),6.00(2s,1h,旋转异构体),5.48(2s,1h,旋转异构体),4.66–4.30(m,1h),3.82–3.53(m,2h),2.80–2.55(m,2h),2.33–2.14(m,1h),1.32(2s,9h,旋转异构体),1.14(2s,10h,旋转异构体),1.00–0.75(m,1h),0.71–0.52(m,1h),0.44–0.26(m,2h),0.01–-0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.69,-129.87；ms(es+)725.5(m+na),(es-)701.6(m-1),737.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)71.10[0.09,meoh]。
步骤4：(2r,4s)-n-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(29d)的制备
使(2r,4s)-2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29c)(335mg，0.477mmol)的甲醇hcl(2.383ml，7.15mmol)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到白色固体(2r,4s)-n-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(29d)(260mg，0.455mmol，产率95％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),10.26(s,1h),9.45(s,3h),8.78(s,1h),7.90(m,2h),7.86(m,1h),7.72–7.63(m,2h),7.57–7.51(m,2h),7.49–7.24(m,5h),5.88(s,1h),4.72(m,1h),3.60–3.41(m,3h),2.79(t,j＝12.4hz,1h),1.26–1.14(m,1h),1.14–1.01(m,3h),0.82–0.59(m,1h),0.48–0.32(m,2h),0.11–-0.06(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-123.49；ms(es+)521.5(m+na),(es-)533.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)56.67[0.18,meoh]。
步骤5：(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(29e)的制备
利用如方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠(3.46ml，3.46mmol)作为碱，使(2r,4s)-n-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(29d)(99mg，0.173mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(43.1mg，0.173mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用0至100％cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到灰白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(29e)(65mg，0.100mmol，产率57.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),9.24(s,1h),8.30(dd,j＝2.7,0.8hz,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.91(dd,j＝9.1,0.8hz,1h),7.87(t,j＝1.7hz,1h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.68-7.61(m,2h),7.54(dt,j＝6.6,1.3hz,2h),7.47(t,j＝7.8hz,1h),7.42-7.34(m,2h),7.33-7.26(m,1h),7.20-7.11(m,2h),5.95(s,1h),4.71(d,j＝8.5hz,1h),4.02-3.96(m,1h),3.90(d,j＝10.5hz,1h),2.68(dd,j＝13.2,9.7hz,1h),2.34(s,2h),2.34-2.18(m,3h),1.11-0.95(m,2h),0.74-0.54(m,1h),0.39-0.29(m,2h),-0.01--0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.26；ms(es+)653.5(m+1)675.4,677.5(m+na),(es-)651.5,653.7(m-1),689.5(m+cl)；ir(kbr)2229cm-1；旋光度[α]d＝(+)80[0.295,meoh]。
方案30
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(30a)和(2r,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(30b)的制备
利用如方案1步骤9中报告的程序，将(2r,4s)-n-(5-((-)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(29d)(150mg，0.262mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(0.034ml，0.262mmol)和碳酸氢钠(5.25ml，5.25mmol)反应，经过纯化，得到
1.白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(30a)(65mg，0.100mmol，产率38.0％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.53(s,1h),8.14(d,j＝7.5hz,1h),7.88(t,j＝1.7hz,1h),7.64(m,2h),7.60–7.53(m,4h),7.48(d,j＝7.8hz,1h),7.45–7.35(m,2h),7.33–7.25(m,3h),7.18–7.10(m,2h),5.97(s,1h),4.76–4.60(m,1h),3.93(d,j＝10.2hz,1h),3.83(d,j＝10.1hz,1h),2.72(dd,j＝13.2,9.5hz,1h),2.35–2.21(m,5h),1.10–0.96(m,2h),0.71–0.56(m,1h),0.40–0.28(m,2h),-0.00–-0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.82；ms(es+)674.5,677.5(m+na),(es-)650.5,652.0(m-1),686.5,688.6(m+cl)；ir(kbr)2229cm-1；旋光度[α]d＝(+)87.5[0.32,meoh]；分析计算值c37h35clfn5o3.0.25h2o；c,67.68；h,5.45；n,10.67；实测值：c,67.73；h,5.53；n,10.51。
2.白色固体(2r,4s)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(30b)(68mg，0.084mmol，产率32.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),8.85(s,1h),8.55(s,1h),8.20-8.10(m,1h),7.80(s,1h),7.67(m,2h),7.58-7.49(m,5h),7.43-7.18(m,10h),7.14(s,1h),7.08(s,1h),5.96(s,1h),4.68(d,j＝9.6hz,1h),3.93(d,j＝10.2hz,1h),3.83(d,j＝10.1hz,1h),2.80-2.61(m,3h),2.30(d,j＝13.6hz,1h),1.11-0.91(m,2h),0.74-0.57(m,1h),0.42-0.29(m,2h),-0.01--0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.16；ms(es+)827.5,828.6(m+na),(es-)803.5,805.4(m-1),839.5,840.6(m+cl)；ir(kbr)2229cm-1；旋光度[α]d＝(+)52.0[0.25,meoh]；分析计算值c44h39cl2fn6o4.0.75h2o:c,64.51；h,4.98；n,10.26；实测值：c,64.49；h,5.06；n,9.99。
方案31
(2r,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(31i)的制备
步骤1：(e)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-酮(31b)的制备
向冷却至0℃的2-乙酰基吡啶(31a)(53g，438mmol)的甲醇(636ml)搅拌溶液中加入环丙甲醛(52.8ml，700mmol)和氢氧化钾水溶液(1n溶液，88ml，88mmol)。使反应产物升至室温过夜。将反应产物真空浓缩以除去甲醇。将粗残余物溶于乙酸乙酯(500ml)中，用水(500ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到(e)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-酮(31b)(80g，462mmol，产率106％)，其直接用于下一步。将粗残余物通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化制备分析样品；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.80–8.68(m,1h),8.07–7.98(m,2h),7.74–7.63(m,2h),6.63(dd,j＝15.5,10.4hz,1h),1.93–1.76(m,1h),1.08–0.98(m,2h),0.84–0.71(m,2h)。
步骤2：3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(31c)的制备
向(e)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-酮(31b)(80g，462mmol)的乙腈(829ml)搅拌溶液中加入三丁基锡烷(256ml，924mmol)并加热回流9小时。将反应产物冷却至室温并分层。将乙腈层真空浓缩，并将获得的残余物通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化，得到油状物3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(31c)(17.2g，98mmol，产率21.25％)
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.94(dt,j＝4.7,1.5hz,1h),8.19(m,2h),7.87(m,1h),3.46(td,j＝7.2,2.0hz,2h),1.74(qd,j＝7.2,2.1hz,2h),1.03–0.87(m,1h),0.59(m,2h),0.30–0.20(m,2h)。
步骤3：(+)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31d)的制备
根据方案1步骤3报告的程序和处理，使3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(31c)(15.2g，87mmol)的四氢呋喃(220ml)溶液与(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.62g，104mmol)和四异丙氧基钛(51.2ml，173mmol)反应，得到黄色油状物(+)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31d)(11.65g，41.8mmol，产率48.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.70(dt,j＝4.7,1.4hz,1h),8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.94(td,j＝7.6,1.7hz,1h),7.56(ddd,j＝7.5,4.7,1.4hz,1h),3.53(m,1h),3.41–3.35(m,1h),1.49(q,j＝7.5hz,2h),1.25(s,9h),0.81–0.65(m,1h),0.44–0.28(m,2h),0.03(m,2h)；ms(es+)279.3(m+1),301.3(m+na)；旋光度[α]d＝(+)50.8[2.64,meoh]。
步骤4：(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)和(s)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31f)的制备
根据方案1步骤4所报告的程序，使(+)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31d)(12.665g，45.5mmol)的甲苯(400ml)溶液与新制备的(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(142ml，114mmol)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶120g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至60至100％)进行纯化，得到
1.白色固体(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)(10g，25.7mmol，产率56.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.52(dt,j＝4.6,1.5hz,1h),7.73(td,j＝7.8,1.9hz,1h),7.26(ddd,j＝7.5,4.8,1.0hz,1h),7.07(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),6.88(dd,j＝11.3,8.5hz,1h),6.78(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.43(ddd,j＝8.6,4.3,2.3hz,1h),6.09(s,1h),5.09(s,2h),2.56(m,1h),2.45(m,,1h),1.29–1.15(m,1h),1.10(s,9h),0.63–0.42(m,2h),0.35–0.23(m,2h),-0.07(m,1h),-0.20(m,1h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.14；ms:(es+)412.4(m+na),(es-)388.4(m-1),424.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)136.36[0.55,meoh]。
2.白色固体(s)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31f)(300mg，0.770mmol，产率1.693％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.53(ddd,j＝4.9,1.9,0.9hz,1h),7.71(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.35–7.09(m,2h),6.85(dd,j＝11.3,8.5hz,1h),6.71(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.41(ddd,j＝8.5,4.3,2.4hz,1h),5.82(s,1h),5.06(s,2h),2.55(d,j＝8.5hz,2h),1.13(s,9h),1.08–0.96(m,1h),0.81(m,1h),0.61(m,1h),0.38–0.29(m,2h),-0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.42；ms(es+)390.4(m+1),412.4(m+na),(es-)388.4(m-1),424.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)3.28[0.305,meoh]。
步骤5：(2r,4s)-2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31g)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(127mg，0.513mmol)，使(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(29b)(158mg，0.513mmol)和(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)(200mg，0.513mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31g)(130mg，0.191mmol，产率37.3％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.71(2s,1h,旋转异构体),8.54(2d,j＝4.8hz,1h,旋转异构体),8.37–8.04(m,1h),7.75(m,1h),7.59–7.44(m,2h),7.37(m,2h),7.33–7.23(m,1h),7.23–6.94(m,2h),6.14(m,1h),5.95(2s,1h,旋转异构体),4.44(m,1h),3.67(s,2h),2.79–2.51(m,5h),2.23(m,1h),1.33(2s,9h,旋转异构体),1.11(s,10h),0.67–0.46(m,2h),0.31(m,2h),0.01(m,1h),-0.18(m,1h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.48,-129.79；ms(es+)679.6(m+1),701.6(m+na),(es-)677.7(m-1),713.6(m+cl)。
步骤6：(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(31h)的制备
使(2r,4s)-2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31g)(125mg，0.184mmol)的甲醇hcl(0.614ml，1.841mmol)溶液反应，然后根据方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到浅棕色固体(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(31h)(106mg，0.182mmol，产率99％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.61(s,1h),10.29(s,1h),9.06(s,3h),8.96–8.78(m,1h),8.74(m,1h),8.10–8.02(m,1h),7.96(t,j＝7.8hz,1h),7.65–7.56(m,2h),7.56–7.35(m,5h),7.31(s,1h),4.77(m,1h),3.94–3.50(m,5h),2.97–2.75(m,1h),1.39–1.20(m,1h),1.16(m,2h),1.14–1.06(m,2h),0.75(m,1h),0.46(m,2h),0.27–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-123.51；ms(es+)475.5(m+1),497.5(m+na),(es-)473.6(m-1),509.5(m+cl)。
步骤7：(2r,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(31i)的制备
根据方案1步骤9中报告的程序，使(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(31h)(50mg，0.086mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(10.96μl，0.086mmol)和碳酸氢钠反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到灰白色固体(2r,4s)-n2-(5-((-)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(31i)(36mg，0.057mmol，产率66.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.64(s,1h),8.53(s,1h),8.48(dt,j＝4.5,1.5hz,1h),8.18(dd,j＝7.8,2.2hz,1h),7.70(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.60–7.51(m,5h),7.39(t,j＝7.5hz,2h),7.33–7.26(m,3h),7.21–7.06(m,3h),5.98(s,1h),4.68(dd,j＝9.6,2.8hz,1h),3.93(d,j＝10.1hz,1h),3.82(d,j＝10.1hz,1h),2.72(dd,j＝13.1,9.7hz,1h),2.40–2.21(m,5h),1.04(m,2h),0.70–0.55(m,1h),0.40–0.26(m,2h),-0.01–-0.12(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-130.30；ms(es+)650.5,651.4(m+na),(es-)626.5(m-1),662.6,664.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)56.25[0.16,meoh]。
方案32
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(32a)和(2r,4s)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(1-(3-(5-氯吡啶-2-基)脲基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(32b)的制备
利用如方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠作为碱，使(2r,4s)-n-(5-((-)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(31h)(50mg，0.086mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(21.29mg，0.086mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用0至100％cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到
1.灰白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(32a)(29mg，0.046mmol，产率53.8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.70(s,1h),9.23(s,1h),8.56-8.41(m,1h),8.30(d,j＝2.7hz,1h),8.21-8.07(m,1h),7.92(d,j＝9.1hz,1h),7.81(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.70(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.54(d,j＝7.8hz,3h),7.38(t,j＝7.5hz,2h),7.29(m,1h),7.13(m,3h),5.96(s,1h),4.77-4.66(m,1h),4.00(d,j＝10.5hz,1h),3.90(d,j＝10.4hz,1h),2.68(dd,j＝13.2,9.6hz,1h),2.38-2.32(m,3h),2.34-2.22(m,2h),1.12-0.94(m,2h),0.70-0.54(m,1h),0.40-0.25(m,2h),0.00--0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.71；ms(es+)629.5(m+1)652.5(m+na),(es-)627.5,628.5(m-1)；旋光度[α]d＝(+)14.81[0.27,meoh]。
2.灰白色固体(2r,4s)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(1-(3-(5-氯吡啶-2-基)脲基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(32b)(10mg，0.013mmol，产率14.90％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),9.69(s,2h),9.24(s,1h),8.62(d,j＝4.9hz,1h),8.34(d,j＝2.6hz,1h),8.29(d,j＝2.6hz,1h),8.25(d,j＝7.4hz,1h),7.92(d,j＝9.0hz,1h),7.85-7.67(m,3h),7.53(d,j＝7.6hz,2h),7.37(m,3h),7.26(m,3h),7.14(m,2h),5.92(s,1h),4.71(d,j＝8.5hz,1h),4.00(d,j＝10.5hz,1h),3.90(d,j＝10.4hz,1h),2.76-2.64(m,1h),2.67-2.54(m,2h),2.40-2.20(m,1h),1.13-0.93(m,2h),0.70-0.53(m,1h),0.30(m,2h),-0.07--0.26(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.58；ms(es+)783.6(m+1)805.5,807.5(m+na)。
方案33
(2r,4s)-4-氨基-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33d)的制备
步骤1：(3r,5r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基甲基磺酸酯(33a)的制备
向(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(4f)(110mg，0.162mmol)的二氯甲烷(10ml)的冰冷溶液中加入三乙胺(0.09ml，0.647mmol)和甲磺酰氯(0.019ml，0.243mmol)并在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释反应产物，用水(2×20ml)和盐水(2×20ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到(3r,5r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基甲基磺酸酯(33a)(136mg，0.179mmol，产率111％)，其直接用于下一步；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.61(s,1h),7.87-7.75(m,2h),7.70(dt,j＝7.4,1.4hz,1h),7.64-7.44(m,4h),7.40-7.25(m,2h),7.24-7.10(m,2h),5.46(s,1h),5.36(d,j＝6.6hz,1h),4.01-3.91(m,1h),3.86(m,1h),3.35(m,2h),3.18(s,3h),2.75-2.55(m,1h),2.44-2.24(m,2h),1.13(s,10h),0.98-0.80(m,1h),0.63(s,1h),0.39-0.30(m,2h),0.01--0.14(m,2h)；ms(es+)780.5,782.4(m+na),(es-)792.5,793.4(m+cl)。
步骤2：((2r,4s)-4-叠氮基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33b)的制备
向(3r,5r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-(5-(1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基甲基磺酸酯(33a)(120mg，0.158mmol)的dmf(10ml)搅拌溶液中加入叠氮化钠(41.1mg，0.633mmol)并在70℃加热16小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应产物，用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱层析(硅胶，12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)纯化，得到无色固体((2r,4s)-4-叠氮基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33b)(65mg，0.092mmol，产率58.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),8.60(s,1h),7.97(d,j＝7.1hz,1h),7.77(s,1h),7.74-7.67(m,1h),7.62-7.44(m,3h),7.31-7.25(m,2h),7.24-7.16(m,1h),7.12(m,1h),5.51(s,1h),4.70(t,j＝7.5hz,1h),4.45(m,1h),3.77(dd,j＝11.0,5.0hz,1h),3.62(d,j＝11.1hz,1h),2.44(m,2h),2.41-2.22(m,1h),2.16(m,1h),1.12(s,11h),0.97-0.80(m,1h),0.70-0.53(m,1h),0.39-0.27(m,2h),-0.01--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.00；ms(es+)727.5,729.5(m+na),(es-)739.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)62.25[0.71,meoh]。
步骤3：(2r,4s)-4-氨基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33c)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，用钯碳10％(9.05mg，8.51μmol)作为催化剂，使((2r,4s)-4-叠氮基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33b)(34mg，0.050mmol)的乙醇(10ml)溶液进行氢化反应3小时，得到灰白色固体(2r,4s)-4-氨基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33c)(34mg，0.050mmol，产率58.8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),8.43(s,1h),7.91(d,j＝7.4hz,1h),7.78(d,j＝2.1hz,1h),7.75-7.68(m,1h),7.64-7.44(m,4h),7.35-7.24(m,2h),7.23-7.06(m,1h),5.51(s,1h),4.65(m,1h),3.81-3.70(m,1h),3.69-3.55(m,1h),3.23-3.10(m,1h),2.80-2.40(m,4h),2.06-1.73(m,3h),1.12(s,10h),0.99-0.78(m,1h),0.71-0.54(m,1h),0.43-0.25(m,2h),-0.00--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.77；ms(es+)701.6,703.5(m+na),(es-)713.5,715.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)5.07[0.355,meoh]。
步骤4：(2r,4s)-4-氨基-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33d)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.039ml，0.471mmol)，使(2r,4s)-4-氨基-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((-)-1-(3-氰苯基)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33c)(32mg，0.047mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-4-氨基-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(3-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(33d)(10mg，0.017mmol，产率36.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),8.44(s,1h),7.92(d,j＝7.5hz,1h),7.86(d,j＝1.8hz,1h),7.69-7.40(m,4h),7.30-7.25(m,2h),7.13(d,j＝7.8hz,2h),4.64(dd,j＝8.3,4.4hz,1h),3.74(dd,j＝9.4,6.3hz,1h),3.62(p,j＝6.6hz,1h),3.17(dd,j＝9.4,5.8hz,1h),2.43-2.31(m,5h),2.22(t,j＝8.0hz,2h),2.10-1.87(m,2h),1.11-0.91(m,2h),0.71-0.54(m,1h),0.40-0.26(m,2h),-0.00--0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.63；ms(es+)597.4,599.8(m+na),(es-)609.5,610.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)136.0[0.05,meoh]。
方案34
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(34d)的制备
步骤1：(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(34a)的制备
在-10℃向氢化钠(60％油分散液)(0.781g，19.52mmol)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中加入(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(29b)(1g，3.25mmol)，30分钟后加入硫酸二甲酯(1g，3.25mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。真空除去thf，将所得残余物碱化并用醚洗涤。将水层酸化并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥，过滤并真空浓缩，得到浅棕色固体(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(34a)(673mg，2.094mmol，产率64.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.49(s,1h),7.52-7.15(m,5h),4.26(m,1h),3.82-3.65(m,1h),3.53(dd,j＝13.4,11.3hz,1h),2.82(2s,3h,旋转异构体),2.67-2.55(m,2h),1.38(2s,9h,旋转异构体)；ms(es+)344.3(m+na),(es-)320.3(m-1)；旋光度[α]d＝(+)44.0[0.25,meoh]。
步骤2：(2r,4s)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(127mg，0.513mmol)，使(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(34a)(111mg，0.347mmol)和(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)(86mg，0.347mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到固体(2r,4s)--2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34b)(141mg，0.203mmol，产率58.7％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.66(2s,1h,旋转异构体),8.73(d,j＝4.8hz,1h),8.36–8.12(m,1h),7.94(t,j＝7.8hz,1h),7.60(m,4h),7.52–7.19(m,4h),6.34(s,1h),4.57(m,1h),3.96(s,2h),3.02(2s,3h,旋转异构体),2.95–2.73(m,3h),2.74–2.53(m,2h),1.52(2s,9h,旋转异构体),1.31(s,9h),1.24–0.94(m,1h),0.88–0.66(m,2h),0.57–0.43(m,2h),0.30–-0.06(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.09,-129.22(旋转异构体)；ms(es+)693.7(m+1),715.7(m+na),(es-)691.7(m-1),727.7(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)122.60[0.075,meoh]。
步骤3：(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(34c)的制备
使(2r,4s)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34b)(131mg，0.189mmol)的甲醇hcl(1.260ml，3.78mmol)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到盐酸盐(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(34c)(125mg，0.209mmol，产率111％)，其直接用于下一步；ms(es+)511.5(m+na),(es-)523.5(m+cl)。
步骤4：(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(34d)的制备
根据方案1步骤9中报告的程序，(2r,4s)-n-(5-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(34c)(44mg，0.074mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(9.42μl，0.074mmol)和碳酸氢钠反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(34d)(36mg，0.056mmol，产率76％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),8.55(s,1h),8.47(m,1h),8.00–7.90(m,1h),7.69(d,j＝1.9hz,1h),7.62–7.50(m,3h),7.45(d,j＝5.0hz,3h),7.41–7.35(m,1h),7.33–7.25(m,2h),7.25–7.18(m,1h),7.18–7.05(m,2h),4.62(t,j＝6.0hz,1h),4.11(d,j＝10.4hz,1h),3.79(d,j＝10.5hz,1h),2.85(s,3h),2.74–2.57(m,2h),2.44–2.19(m,5h),1.12–0.89(m,2h),0.72–0.51(m,1h),0.42–0.24(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.42；ms(es+)664.5,665.6(m+na),(es-)676.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)89.0[0.155,meoh]。
方案35
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠作为碱，使(2r,4s)-n-(5-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(34c)(50mg，0.084mmol)的四氢呋喃(10ml)与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(20.79mg，0.084mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用0至100％cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(35a)(36mg，0.056mmol，产率66.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),9.21(s,1h),8.47(dd,j＝4.8,1.9hz,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.92(m,2h),7.82(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.69(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.54(dt,j＝8.1,1.1hz,1h),7.43(d,j＝4.0hz,4h),7.37(m,1h),7.22(m,1h),7.19-7.04(m,2h),4.64(t,j＝6.2hz,1h),4.24(d,j＝10.8hz,1h),3.89(d,j＝10.9hz,1h),2.84(s,3h),2.61(d,j＝6.4hz,2h),2.43-2.24(m,4h),1.12-0.95(m,2h),0.68-0.53(m,1h),0.38-0.26(m,2h),-0.02--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.95；ms(es+)665.5(m+na),(es-)641.6,642.3(m-1)；旋光度[α]d＝(+)85.30[0.075,meoh]。
方案36
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(36d)的制备
步骤1：(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)的制备
根据方案34步骤1中报告的程序，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(6g，26mmol)与nah(6.24g，156mmol；60％油混悬液)的thf(300ml)溶液和硫酸二甲酯(3.9g，31mmol)反应，得到白色固体(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(5.82g，91％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.14(td,j＝8.9,3.7hz,1h),3.98–3.85(m,1h),3.52(m,1h),3.27–3.11(m,4h),2.33(m,1h),2.00(dt,j＝13.3,3.8hz,1h),1.37(2s,9h)；ms(es+)268.4(m+na),ms(es-)244.3(m-1),280.3(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)45.28[0.265,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(96mg，0.388mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(95mg，0.388mmol)和(s)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31f)(151mg，0.388mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到无色固体(2r,4r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36b)(135mg，0.219mmol，产率56.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.43(2s,1h,旋转异构体),8.61-8.45(m,1h),7.89-7.66(m,2h),7.33-7.23(m,2h),7.15(t,j＝9.6hz,1h),7.06(s,1h),5.91(2s,,1h,旋转异构体),4.39-4.17(m,1h),4.01-3.91(m,1h),3.56(dd,j＝11.0,5.2hz,1h),3.21(2s,3h,旋转异构体),2.70-2.52(m,2h),2.50-2.37(m,1h),2.16-1.86(m,1h),1.34(2s,9h,旋转异构体),1.14(s,10h),1.11-0.94(m,1h),0.97-0.79(m,1h),0.71-0.54(m,1h),0.42-0.26(m,2h),-0.01--0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.64,-128.92旋转异构体；ms(es+)639.5(m+na),(es-)615.6(m-1)；旋光度[α]d＝(+)11.42[0.07,meoh]。
步骤3：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(36c)的制备
使(2r,4r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36b)(120mg，0.195mmol)的3n甲醇hcl(0.973ml，2.92mmol)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到盐酸盐(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(36c)(100mg，0.192mmol，产率98％)，其直接用于下一步；ms:(es+)413.5(m+1),435.5(m+na),(es-)447.5(m+cl)。
步骤4：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(36d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠(306mg，3.64mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(36c)(95mg，0.182mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(40.7mg，0.164mmol)反应，通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(36d)(30mg，0.053mmol，产率29.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.42(s,1h),9.14(s,1h),8.53-8.42(m,1h),8.30(d,j＝2.6hz,1h),7.91(dd,j＝9.8,2.5hz,2h),7.81(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),7.69(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.17(m,2h),7.08(m,1h),4.57(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),4.12-3.98(m,1h),3.81-3.61(m,2h),3.22(s,3h),2.45-2.23(m,5h),2.10(m,1h),1.11-0.93(m,2h),0.69-0.53(m,1h),0.39-0.23(m,2h),-0.05--0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.86；ms(es+)567.4,569.4(m+1),(es-)565.4,567.4(m-1)；旋光度[α]d＝(+)70.7[0.065,meoh]。
方案37
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(37d)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-((5-((+)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(37a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.15g，0.6mmol)，使(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(15b)(0.17g，0.6mmol)，(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)(0.2g，0.5mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液反应，通过快速柱层析，得到白色固体(2r,4r)-2-((5-((+)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(37a)(0.29g,86％)；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.54(2s,1h,旋转异构体),8.58–8.50(m,1h),7.97(dd,j＝7.6,2.3hz,1h),7.74(t,j＝7.9hz,1h),7.37(s,2h),7.31–6.99(m,7h),6.16(s,1h),5.16–4.91(m,2h),4.51–4.34(m,1h),4.05–3.91(m,1h),3.74–3.58(m,1h),3.47–3.37(m,1h),3.19(d,j＝5.3hz,3h),2.58(m,2h),1.09(m,9h,旋转异构体),0.64–0.47(m,3h),0.38–0.24(m,2h),-0.10–-0.25(m,2h)；ms(es+)651.6(m+1),673.5(m+na),ms(es-)685.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)131.3[0.23,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n-(5-(1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(37b)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，用钯碳10％作为催化剂，通过(2r,4r)-2-((5-((+)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(37a)(0.28g，0.43mmol)的乙醇(20ml)溶液的氢化反应脱苄基，得到粘性固体(2r,4r)-n-(5-(1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(37b)(0.21g，产率95％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.58–8.49(m,1h),8.32(dd,j＝7.8,2.3hz,1h),7.74(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.31–7.14(m,2h),7.11(d,j＝8.1hz,2h),7.04–6.96(m,1h),6.14(s,1h),3.91–3.75(m,1h),3.74(d,j＝7.2hz,1h),3.04–2.98(m,1h),2.90(d,j＝10.7hz,1h),2.66–2.54(m,5h),2.18–1.95(m,2h),1.08(s,9h),0.68–0.46(m,3h),0.31(m,2h),-0.10–-0.25(m,2h)；ms(es+)516.5(m+1),539.5(m+na),ms(es-)515.5(m-1)。
步骤3：(2r,4r)-n2-(5-(1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(37c)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用tea(50μl)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(37b)(0.1g，0.19mmol)的thf(5ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(0.06g，0.23mmol)反应，通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-(1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(37c)(0.11g，84％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.50(s,1h),9.15(s,1h),8.53(dd,j＝4.9,1.8,hz,1h),8.29(d,j＝2.6hz,1h),7.96(dd,j＝7.6,2.3hz,1h),7.89(d,j＝9.0hz,1h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.73(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.26(m,1h),7.22–7.07(m,2h),7.10–6.99(m,1h),6.14(s,1h),4.58(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),4.03(d,j＝4.3hz,1h),3.72(m,2h),3.21(s,3h),2.63–2.52(m,2h),2.45–2.27(m,1h),2.08(m,1h),1.09(s,9h),0.90–0.78(m,2h),0.64–0.46(m,1h),0.36–0.23(m,2h),-0.19(m,2h).；ms(es+)671.5(m+1),693.5(m+na),ms(es-)669.5(m-1),705.5(m+cl)。
步骤4：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(37d)的制备
根据方案4步骤6所报告，使用浓hcl(0.12ml)，使(2r,4r)-n2-(5-(1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(37c)(0.1g，0.15mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(37d)(50mg，产率60％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.40(d,j＝1.4hz,1h),9.13(s,1h),8.47(ddd,j＝4.9,1.8,0.9hz,1h),8.30(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),7.90(dd,j＝8.2,1.5hz,2h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.69(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.53(dt,j＝8.1,1.1hz,1h),7.23–7.03(m,3h),4.56(dd,j＝9.2,3.9hz,1h),4.11–3.96(m,1h),3.81–3.64(m,2h),3.21(s,3h),2.43–2.20(m,4h),2.09(m,1h),1.02(m,2h),0.71–0.54(m,1h),0.40–0.30(m,2h),-0.08(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.01；ms(es+)567.5(m+1),(es-)603.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)70.7[0.065,meoh]。
方案38
(2r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(38d)的制备
步骤1：(2r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(38a)的制备
利用如方案29步骤2中报告的反应和处理条件，使(r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(29a)(0.502g，2.19mmol)的thf(20ml)溶液与1.0m乙基溴化镁(6.02ml，6.02mmol)溶液反应，得到油状物(2r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(38a)(330mg，1.273mmol，产率58.1％)，其直接用于下一步；ms(es+)282.4(m+na),541.6(2m+na),(es-)258.3(m-1),517.6(2m-1)。
步骤2：(2r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(38b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(402mg，1.627mmol)，使(2r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(38a)(300mg，1.157mmol)和(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)(451mg，1.157mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液反应，通过快速柱层析，得到白色固体(2r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(38b)(97mg，0.154mmol，产率13.29％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.68(2s,1h,旋转异构体),8.69-8.46(m,1h),8.11(2dd,1h,旋转异构体),7.74(m,1h),7.41-6.95(m,3h),6.14(d,j＝6.5hz,1h),5.08(2s,1h,旋转异构体),4.41-4.21(m,1h),3.30-3.17(m,1h),2.67-2.54(m,4h),2.32-2.11(m,1h),1.98-1.80(m,1h),1.52(m,2h),1.31(2s,9h,旋转异构体),1.10(s,9h),0.88(t,j＝7.4hz,3h),0.57(m,3h),0.38-0.26(m,2h),0.05--0.28(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.40,-129.65旋转异构体；ms(es+)631.7(m+1),653.7(m+na),(es-)629.7(m-1),665.7(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)100.0[0.07,meoh]。
步骤3：(2r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(38c)的制备
利用如方案4步骤6中报告的反应和处理条件，使用3n甲醇hcl(0.919ml，2.76mmol)，使(2r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(38b)(87mg，0.138mmol)的甲醇(20ml)溶液反应，得到盐酸盐(2r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(38c)(69mg，0.138mmol，产率100％)，其无需进一步纯化直接用于下一步；ms(es+)449.4(m+na),(es-)461.2(m+cl)。
步骤4：(2r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(38d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠作为碱，使(2r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(38c)(65mg，0.130mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(29.1mg，0.117mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用0至100％cma-80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到白色固体(2r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(38d)(28mg，0.048mmol，产率37.0％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),9.13(s,1h),8.47(dd,j＝4.7,1.9hz,1h),8.29(d,j＝2.6hz,1h),8.08(dd,j＝7.8,2.3hz,1h),7.89(d,j＝9.1hz,1h),7.80(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.70(m,1h),7.53(m,1h),7.25–7.03(m,3h),5.77(s,1h),5.11(s,1h),4.63–4.45(m,1h),3.64(d,j＝10.3hz,1h),3.48(d,j＝10.4hz,1h),2.42–2.15(m,4h),2.01–1.89(m,1h),1.56(q,j＝7.4hz,2h),1.12–0.97(m,2h),0.92(t,j＝7.3hz,3h),0.71–0.52(m,1h),0.40–0.26(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.61；ms(es+)581.4(m+1),604.5,606.4(m+na),(es-)579.4,581.5(m-1),615.5,616.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)67.37[0.19,meoh]。
方案39
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(39h)的制备
步骤1：(e)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(39b)的制备
利用如方案31步骤1中报告的反应和处理程序，使1-(吡啶-4-基)乙酮(39a)(1.516ml，13.27mmol)的甲醇(100ml)溶液与环丙甲醛(1.5ml，19.90mmol)和氢氧化钾溶液(1n，2.65ml，2.65mmol)反应，得到(e)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(39b)(479mg，20.85％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.89–8.59(m,2h),7.91–7.71(m,2h),7.19(d,j＝15.1hz,1h),6.58(dd,j＝15.1,10.4hz,1h),1.88–1.71(m,1h),1.10–0.96(m,2h),0.87–0.72(m,2h)。
步骤2：3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(39c)的制备
使用方案31步骤2中报告的程序，使(e)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(39b)(18.35g，106mmol)的乙腈(180ml)溶液和三丁基锡烷(60.0ml，216mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶，用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，得到油状物3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮(39c)(3.028g,15％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.14(t,j＝7.2hz,2h),1.52(q,j＝7.1hz,2h),0.75(dddd,j＝12.0,8.1,7.0,2.8hz,1h),0.47–0.28(m,2h),0.14–0.02(m,2h)。
步骤3：(-)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39d)的制备
使用方案31步骤3报告的程序，用3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮(39c)(1.8g，10.27mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.566g，12.84mmol)制备化合物(39d),得到黄色浆状物(-)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39d)(1.838g，6.57mmol，产率63.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.76–8.69(m,2h),7.80–7.73(m,2h),3.49–3.15(m,2h),1.45(q,j＝7.4hz,2h),1.24(s,9h),0.84–0.65(m,1h),0.43–0.30(m,2h),0.10–-0.03(m,2h)；ms(es+)301.3,(m+na)；(es-)277.3(m-1)；旋光度[α]d＝(-)27.61[0.355,meoh]。
步骤4：(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)的制备
使用方案31步骤4报告的程序，用(-)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39d)(1.7g，6.11mmol)制备化合物(39e)，得到白色固体(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(1.443g，3.7mmol，产率60.7％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.77–8.68(m,2h),7.62–7.53(m,2h),7.15(dd,j＝11.3,8.5hz,1h),7.00–6.94(m,1h),6.77–6.70(m,1h),5.50(s,1h),5.35(s,2h),2.90-2.60(m,2h),1.47-1.27(m,1h),1.38(s,9h),1.25-1.05(m,1h),0.97-0.80(m,1h),0.65-0.55(m,2h),0.32-0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)-137.30；ms(es+):390.4(m+1)；通过使用手性ad-h柱，1ml/min，溶剂：90％己烷，10％etoh，0.1％tea,uv＝260nm，25℃(>99.99ee)进行手性hplc来检查手性纯度；旋光度[α]d＝(-)78.49[0.265,meoh]。
步骤5：(2r,4s)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(39f)的制备
利用方案1步骤10报告反应和处理条件，用(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(29b)(225mg，0.732mmol)，(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)以及2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(181mg，0.732mmol)制备化合物39f，得到白色固体(2r,4s)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(39f)(235mg，0.346mmol，产率47.3％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.78(d,j＝93.3hz,1h),8.59–8.47(m,2h),8.32(s,1h),8.29–8.06(m,1h),7.51(dt,j＝6.6,1.4hz,2h),7.43–7.07(m,6h),5.99(2s,1h,旋转异构体),5.51(m,1h),4.44(m,1h),3.68(m,2h),2.78–2.51(m,2h),2.35–2.15(m,1h),1.33(2s,9h,旋转异构体),1.15(s,10h),0.92(m,2h),0.73–0.57(m,1h),0.42–0.30(m,2h),0.00–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.66,-130.04(旋转异构体)；ms(es+)679.5(m+1),701.5(m+na),(es-)677.5(m-1),713.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)55.55[0.18,meoh]。
步骤6：(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(39g)的制备
使(2r,4s)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(39f)(200mg，0.295mmol)的甲醇(10ml)溶液与盐酸(1.964ml，5.89mmol)反应，通过方案4步骤6中报告的处理和纯化，得到盐酸盐(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(39g)(169mg，0.289mmol，产率98％)，其直接用于下一步；ms(es-)509.4(m+cl)。
步骤7：(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(39h)
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠作为碱，使(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(39g)(160mg，0.274mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(61.3mg，0.247mmol)反应，通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(98mg，0.156mmol，产率56.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),9.25(s,1h),8.47-8.41(m,2h),8.30(d,j＝2.4hz,1h),8.12(d,j＝7.6hz,1h),7.91(d,j＝9.0hz,1h),7.81(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.54(dt,j＝6.5,1.3hz,2h),7.41-7.33(m,4h),7.33-7.25(m,1h),7.15(dd,j＝7.3,1.7hz,2h),5.95(s,1h),4.80-4.65(m,1h),4.00(d,j＝10.5hz,1h),3.90(d,j＝10.4hz,1h),2.68(dd,j＝13.1,9.6hz,1h),2.31(m,3h),2.21(t,j＝8.1hz,2h),1.12-0.96(m,2h),0.70-0.53(m,1h),0.45-0.26(m,2h),-0.01--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.43；ms(es+)629.4(m+1),651.4,653.4(m+na),(es-)627.4,629.4(m-1)；旋光度[α]d＝(+)7.209[0.265,meoh]；分析计算值c34h34clfn6o3.0.5h2o；c,63.99；h,5.53；n,13.17；实测值：c,64.02；h,5.63；n,12.86。
方案40
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(40a)的制备
根据方案1步骤9中报告的程序，(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(39g)(250mg，0.428mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(0.049ml，0.385mmol)和碳酸氢钠(719mg，8.56mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱)进行纯化，得到灰白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(40a)(134mg，0.213mmol，产率49.8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.53(s,1h),8.49-8.37(m,2h),8.16(d,j＝7.8hz,1h),7.61-7.53(m,4h),7.43-7.34(m,4h),7.33-7.25(m,3h),7.17(s,1h),7.14(d,j＝1.3hz,1h),5.97(s,1h),4.68(dd,j＝9.7,2.7hz,1h),3.93(d,j＝10.1hz,1h),3.83(d,j＝10.0hz,1h),2.72(dd,j＝13.1,9.8hz,1h),2.39-2.10(m,5h),1.12-0.97(m,2h),0.73-0.56(m,1h),0.43-0.28(m,2h),-0.00--0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.82；ms(es-),626.5,628.5(m-1)；分析计算值c35h35clfn5o3.0.5h2o:c,65.98；h,5.70；n,10.99；实测值：c,65.94；h,5.86；n,10.69；旋光度[α]d＝(+)65.14[0.175,meoh]。
方案41
(2r,4s)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲氨基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(41a)的制备
向(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(39h)(100mg，0.159mmol)的甲醇(10ml)溶液加入乙酸(1滴)多聚甲醛(23.86mg，0.795mmol)和硼氢化钠(30.1mg，0.795mmol)，在室温下搅拌8小时。向反应产物中加入额外的低聚甲醛(23.86mg，0.795mmol)和硼氢化钠(30.1mg，0.795mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应产物真空浓缩并将获得的残余物通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到白色固体((2r,4s)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲氨基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(41a)(74mg，0.115mmol，产率72.4％)游离碱；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),9.25(s,1h),8.50-8.41(m,2h),8.34-8.27(m,1h),8.10(d,j＝7.1hz,1h),7.91(dd,j＝9.1,0.8hz,1h),7.82(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.59-7.48(m,2h),7.43-7.34(m,3h),7.35-7.26(m,2h),7.16(dd,j＝10.5,8.8hz,1h),7.11-7.00(m,1h),5.94(s,1h),4.71(d,j＝7.5hz,1h),4.10-3.85(m,2h),2.75-2.63(m,1h),2.25(m,3h),1.94(s,4h,n-me和nh),1.05-0.74(m,2h),0.70-0.56(m,1h),0.40-0.24(m,2h),-0.06--0.18(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.21；ms(es+)643.3(m+1),665.3,667.3(m+na),(es-)641.4,643.3(m-1)。使用浓hcl将化合物41a(100mg，0.159mmol)游离碱转化为甲醇(10ml)中的盐酸盐，经过冷冻干燥得到白色粉末(2r,4s)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲氨基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(41a)(64mg，0.089mmol，产率88％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.31(s,2h),9.96(s,1h),9.29(s,1h),8.80(d,j＝5.3hz,2h),8.31(d,j＝2.5hz,1h),8.17(d,j＝6.7hz,1h),7.95-7.77(m,2h),7.66(d,j＝5.3hz,2h),7.53(d,j＝7.6hz,2h),7.49-7.17(m,5h),4.87-4.58(m,1h),4.11-3.84(m,2h),2.78-2.54(m,3h),2.47-2.13(m,6h),1.19-0.98(m,1h),0.96-0.77(m,1h),0.76-0.61(m,1h),0.45-0.30(m,2h),-0.00--0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-124.81；ms(es+)665.4,667.4(m+na),(es-)641.5,643.5(m-1),677.3,679.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)6.0[0.19,meoh]。
方案42
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(42l)的制备
步骤1：(e)-乙基3-环丙基丙烯酸酯(42b)的制备
向1-三苯基亚正膦基戊烷-2-酮(42a)(994g，2853mmol)的二氯甲烷(3000ml)溶液中加入环丙甲醛(200g，2853mmol)，并在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩至1/3体积，用己烷(1000ml)稀释，并真空浓缩以除去二氯甲烷。用己烷(3000ml)稀释反应混合物，搅拌10分钟。通过过滤和用己烷(2×400ml)洗涤除去所得三苯基氧化膦固体，得到无色油状物(e)-乙基3-环丙基丙烯酸酯(42b)(410g，2925mmol，产率103％)，其无需纯化直接用于下一步；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.38(dd,j＝15.4,10.2hz,1h),5.93(d,j＝15.4hz,1h),4.08(q,j＝7.1hz,2h),1.64(dtt,j＝10.2,8.0,4.6hz,1h),1.19(td,j＝7.1,1.0hz,3h),0.98–0.82(m,2h),0.75–0.62(m,2h)。
步骤2：3-环丙基丙酸乙酯(42c)的制备
向冷却至5℃的(e)-乙基3-环丙基丙烯酸酯(42b)(290g，2069mmol)的甲醇(2000ml)溶液中加入六水合氯化钴(ii)(24.61g，103mmol)，然后以一定速度滴加四氢硼酸钠(157g，4138mmol)的dmf(500ml)溶液，使得内部温度不超过10℃。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，倒入水(5000ml)中并搅拌15分钟。得到的黑色悬浮液经硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(3×800ml)洗涤。将水层分离并用二氯甲烷(2×600ml)萃取。将二氯甲烷层合并，用水(2×1500ml)和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并低于40℃浴温下真空浓缩，得到无色液体3-环丙基丙酸乙酯(42c)(260g，产率88％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.03(q,j＝7.1hz,2h),2.33(t,j＝7.3hz,2h),1.41(q,j＝7.2hz,2h),1.16(t,j＝7.1hz,3h),0.75–0.59(m,1h),0.40–0.31(m,2h),0.06–-0.06(m,2h)。
步骤3：3-环丙基-n-甲氧基-n-甲基丙酰胺(42d)的制备
向冷却至-10℃的3-环丙基丙酸乙酯(42c)(260g，1828mmol)的thf(2000ml)溶液中加入n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(268g，2743mmol)，然后滴加异丙基氯化镁(2743ml，5485mmol，2mthf溶液中)。将混合物在-10℃下搅拌2小时，用饱和nh4cl溶液猝灭，并使其升温至室温。将thf层分离并将水层用etoac(2×1000ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色液体3-环丙基-n-甲氧基-n-甲基丙酰胺(42d)(240g，1527mmol，产率83％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.66(s,3h),3.07(s,3h),2.44(t,j＝7.6hz,2h),1.39(q,j＝7.3hz,2h),0.76–0.62(m,1h),0.42–0.31(m,2h),0.08–-0.09(m,2h)。
步骤4：1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-酮(42e)的制备
向冷却至5℃的3-环丙基-n-甲氧基-n-甲基丙酰胺(42d)(240g，1527mmol)的thf(2000ml)溶液逐滴添加新制备的(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(1908ml，1527mmol，在1mthf中)，加入期间维持内部温度约5℃。将反应产物在5℃下搅拌2小时，用3nhcl(1000ml)淬灭并搅拌2小时。将混合物用固体nahco3碱化并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品42e。粗品用异丙醇(150ml)溶解并搅拌过夜。过滤收集所得固体，用异丙醇洗涤并干燥，得到白色固体1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-酮(42e)(90g，28.46％第一批产物)。将滤液浓缩，在室温下保持6小时，过滤收集所得固体，得到白色固体1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-酮(42e)(50g，15.81％，第二批产物)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.38(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),7.18(ddd,j＝8.4,4.7,2.2hz,1h),7.09(dd,j＝11.1,8.4hz,1h),5.41(s,2h),2.98(t,j＝7.3hz,2h),1.48(q,j＝7.2hz,2h),0.82–0.65(m,1h),0.41–0.33(m,2h),0.10–-0.02(m,2h)；ms(es+)208.2(m+1),(es-)206.2(m-1)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.24；
步骤5：1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-醇(42f)的制备
在0℃向1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-酮(42e)(13.63g，65.8mmol)的thf(150ml)溶液和甲醇(300ml)中加入硼氢化钠(5.08g，132mmol)并在0℃下搅拌1小时。使反应混合物升至室温过夜。用乙酸乙酯(800ml)稀释反应混合物，用乙酸中和，用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0至4:1)洗脱]纯化残余物，得到白色固体1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-醇(42f)(11.47g，53.8mmol，产率83％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.86(dd,j＝11.5,8.2hz,1h),6.72(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),6.42(ddd,j＝8.3,4.5,2.1hz,1h),5.03(s,2h),4.98(d,j＝4.1hz,1h),4.40–4.30(m,1h),1.71–1.48(m,2h),1.26–1.01(m,2h),0.73–0.54(m,1h),0.45–0.24(m,2h),0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-138.16；ms(es+)210.1(m+1)；(es-)208.1(m-1)。
步骤6：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-羟丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42g)的制备
利用方案1步骤10报告的反应和处理条件，用1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-醇(42f)(700mg，3.35mmol)，(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(820mg，3.35mmol)以及2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(827mg，3.35mmol)制备化合物42g，得到无色浆状物(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-羟丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42g)(1.273g，2.92mmol，产率87％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.42(2s,1h,旋转异构体),7.87(dd,j＝35.9,7.7hz,1h,旋转异构体),7.17(dd,j＝10.8,8.4hz,1h),7.06(s,1h),5.19(d,j＝4.4hz,1h),4.49(q,j＝5.9hz,1h),4.29(m,1h),3.99(m,1h),3.59(dd,j＝11.0,5.5hz,1h),3.34-3.30(m,1h),3.22(2s,,3h,旋转异构体),2.45–2.25(m,1h),2.19–1.89(m,1h),1.77–1.51(m,2h),1.36(2s,9h,旋转异构体),1.26–1.05(m,2h),0.74–0.53(m,1h),0.46–0.22(m,2h),-0.011--0.098(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.81,-130.11旋转异构体。
步骤7：(2r,4r)-2-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42h)的制备
在0℃向三苯基膦(451mg，1.718mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入溴(70.8μl，1.374mmol)并搅拌15分钟。在0℃向反应产物中加入含有(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-羟丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42g)(300mg，0.687mmol)和咪唑(117mg，1.718mmol)的二氯甲烷(15ml)预混溶液中。使反应产物在1小时内升至室温并真空浓缩。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，20至30％)纯化，得到浅棕色半固体(2r,4r)-2-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42h)(279mg，0.559mmol，产率81％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.56(2s,1h,旋转异构体),8.05(2m,1h,旋转异构体),7.37-7.04(m,2h),5.30(t,j＝7.5hz,1h),4.32(m,1h),4.07-3.90(m,1h),3.59(dd,j＝11.1,5.4hz,1h),3.43-3.28(m,1h),3.23(2s,,3h,旋转异构体),2.62-2.23(m,2h),2.20-1.89(m,1h),1.37(2s,9h,旋转异构体),1.30-1.02(m,3h),0.79-0.63(m,1h),0.48-0.29(m,2h),0.03--0.049(m,2h).19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.1旋转异构体。
ms(es+)499.46,501.47(m+1),521.45,523.46(m+na),(es-)497.41,499.37(m-1)。
步骤8：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42j)的制备
向吡啶-2-醇(42i)(252mg，2.65mmol)的乙腈(25ml)搅拌溶液中加入碳酸钾(381mg，2.76mmol)，加热回流1小时，冷却至室温。向反应混合物中加入(2r,4r)-2-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42h)(265mg，0.531mmol)的乙腈(15ml)溶液中并加热回流过夜。将反应混合物真空浓缩并使残余物悬浮于水(25ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将乙酸乙酯层合并，用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶12g，用混合物乙酸乙酯/甲醇9:1的己烷溶液洗脱，0至60％)纯化残余物，得到灰白色固体(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42j)(120mg，0.234mmol，产率44.0％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.55(2s,1h,旋转异构体),7.79(s,1h,旋转异构体),7.62(s,1h),7.42-7.31(m,1h),7.25(dd,j＝10.5,8.6hz,1h),7.18(bs,1h),6.39(dd,j＝9.2,1.4hz,1h),6.23(tt,j＝6.7,1.6hz,1h),6.06(t,j＝8.2hz,1h),4.27(m,1h),3.97(m,1h),3.58(m,1h),3.45-3.23(m,1h),3.21(2s,3h,旋转异构体),2.61-2.23(m,1h),2.23-2.08(m,2h),2.00-1.83(m,1h),1.34(2s,9h,旋转异构体),1.17-0.96(m,2h),0.79-0.61(m,1h),0.48-0.28(m,2h),0.10--0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.20,-127.58旋转异构体；ms(es+)514.6(m+1),536.6(m+na),(es-)512.5(m-1),548.6(m+cl)。
步骤9：(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(42k)的制备
根据方案4步骤6报告的程序，使用3nhcl的甲醇(0.714ml，2.142mmol)溶液，用(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42j)(110mg，0.214)制备化合物42k，得到浅棕色固体(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(42k)(96mg，0.213mmol，产率100％)盐酸盐；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h),10.08(s,1h),8.79(s,1h),7.89-7.56(m,2h),7.50-7.11(m,2h),6.40(d,j＝9.3hz,1h),6.25(d,j＝7.2hz,1h),6.07(s,1h),4.49(d,j＝5.6hz,1h),4.09(s,1h),3.39(s,1h),3.35-3.21(m,1h),3.19(2s,3h2个非对映异构体),2.64-2.51(m,1h),2.31-2.15(m,4h),1.25-0.93(m,2h),0.79-0.61(m,1h),0.49-0.28(m,2h),0.07--0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-124.71,-124.73(非对映异构体)；ms(es+)414.5(m+1),436.5(m+na),(es-)4112.5(m-1),448.5(m+cl)。
步骤10：(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(42l)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用1n碳酸氢钠(4.27ml，4.27mmol)水溶液作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(42k)(96mg，0.213mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(80mg，0.320mmol)反应，通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(42i)(113mg，0.199mmol，产率93％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),9.16(s,1h),8.30(dd,j＝2.6,0.7hz,1h),7.90(dd,j＝9.1,0.8hz,1h),7.87-7.77(m,2h),7.65(d,j＝6.9hz,1h),7.35(ddd,j＝8.8,6.5,2.0hz,1h),7.29-7.12(m,2h),6.38(dd,j＝9.2,1.3hz,1h),6.22(t,j＝6.7hz,1h),6.05(t,j＝8.0hz,1h),4.59(dd,j＝9.2,3.8hz,1h),4.08-3.97(m,1h),3.82-3.60(m,2h),3.22(2s,,3h,非对映异构体),2.42-2.32(m,1h),2.29-2.04(m,3h),1.18-0.93(m,2h),0.78-0.62(m,1h),0.44-0.29(m,2h),0.04--0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.35；ms(es+)568.6,570.6(m+1),590.5,592.5(m+na),(es-)566.5,568.5(m-1)；ir(kbr)3420,3077,2998,2932,1659,1520cm-1；分析计算值c29h31clfn5o4.0.5h2o:c,60.36；h,5.59；n,12.14；实测值：c,60.76；h,5.66；n,11.82。
方案43
((2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(43m)的制备
步骤1：(s)(+)-n-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(43a)的制备
使用方案31步骤3报告的程序，用1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙烷-1-酮(42e)(100.865g，487mmol)，(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(86g，681mmol)和四异丙氧基钛(287ml，973mmol)制备化合物(43a),得到浅棕色固体(s)(+)-n-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(43a)(64g，206mmol，产率42.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.33(d,j＝8.9hz,1h),7.07(d,j＝8.7hz,2h),5.39(s,2h),3.33-3.05(m,2h),1.54-1.37(m,2h),1.21(s,9h),0.85-0.63(m,1h),0.46-0.32(m,2h),0.15-0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.79；ms(es+)311.4(m+1),333.4(m+na),(es-)309.4(m-1),345.3(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)20.0[0.18,meoh]。
步骤2：(s)-n-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(43b)的制备
在2小时向冷却至-78℃的(s)(+)-n-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(43a)(64g，206mmol)的四氢呋喃(1.5l)溶液内缓慢加入三乙基硼氢化锂(618ml，618mmol)，保持反应温度低于-75℃。反应产物在-78℃下搅拌3小时，并使其升至室温过夜。将反应混合物冷却至0℃并用饱和nh4cl水溶液(600ml)淬灭。分层，水层用乙酸乙酯(2×1000ml)萃取。将合并的有机层用水(2×1000ml)和盐水(500ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到(s)-n-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(43b)(127g，203mmol，产率99％)，其不需纯化可在下一步中直接使用；ms(es+)313.4(m+1),335.4(m+na),(es-)311.4(m-1),347.3(m+cl)。
步骤3：甲基5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43c)的制备
向(s)-n-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(43b)(127g，203mmol)的乙酸乙酯(635ml)溶液和饱和nahco3水溶液(635ml)的两相溶液中加入氯甲酸甲酯(23.61ml，305mmol)并在室温剧烈搅拌过夜。分层，水层用乙酸乙酯(2×1l)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩并通过层析法纯化，得到胶状固体甲基5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43c)(75.344g，203mmol，产率100％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.29(s,1h),7.56(dd,j＝7.9,2.2hz,1h),7.15(dd,j＝10.6,8.4hz,1h),7.05(ddd,j＝8.5,4.8,2.2hz,1h),5.31(d,j＝4.8hz,1h),4.28-4.09(m,1h),3.65(s,3h),2.06-1.88(m,1h),1.78-1.61(m,1h),1.25-1.11(m,1h),1.06(s,9h),1.06-0.88(m,1h),0.74-0.55(m,1h),0.42-0.29(m,2h),-0.01--0.09(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.77；ms(es+)371.5(m+1),393.5(m+na),(es-)369.4(m-1),405.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)74.4[0.18,meoh]。
步骤4：(-)-甲基5-(1-氨基-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43d)的制备
向甲基5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43c)(75g，202mmol)的甲醇(1000ml)溶液中加入3mhcl的甲醇(337ml，1012mmol)溶液，搅拌30分钟，真空浓缩至干。将残余物溶于水(500ml)中，用饱和碳酸氢钠碱化，用乙酸乙酯(3×1500ml)萃取。将合并的有机层用水(2×300ml)和盐水(500ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到浓稠浆状物(-)-甲基5-(1-氨基-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43d)(63.5g，238mmol，产率118％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.26(s,1h),7.55(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.20-7.06(m,1h),3.77(t,j＝6.8hz,1h),3.65(s,3h),3.50-3.14(m,2h),2.50-2.28(m,1h),1.60(m,2h),1.24-0.94(m,2h),0.72-0.53(m,1h),0.41-0.27(m,2h),-0.02--0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.37；ms(es+)267.4(m+1),(es-)265.3(m-1)；旋光度[α]d＝(-)3.0[0.2,meoh]。
步骤5：(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2,6-二氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43f)的制备
在室温下向(-)-甲基5-(1-氨基-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43d)(63g，237mmol)的二氯甲烷(1000ml)溶液中加入二氢-2h-吡喃-2,6(3h)-二酮(43e)(29.7g，260mmol)并搅拌30分钟。向反应产物中加入乙酰氯(336ml，4731mmol)，加热回流2小时，真空浓缩至干。从异丙醇(250ml)中结晶分离的固体(粗重100g)，得到白色固体(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2,6-二氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43f)(51.5g，142mmol，产率60.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.29(s,1h),7.65-7.41(m,1h),7.19-6.86(m,2h),5.71(dd,j＝9.2,6.5hz,1h),3.65(s,3h),2.61(qd,j＝7.6,7.0,3.2hz,4h),2.42-2.11(m,2h),1.81(p,j＝6.5hz,2h),1.22-0.99(m,2h),0.76-0.56(m,1h),0.44-0.28(m,2h),0.11--0.12(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.82；ms(es+)363.5(m+1),385.5(m+na),(es-)361.5；旋光度[α]d＝(+)101.9[0.21,meoh]。
步骤6：甲基5-(3-环丙基-1-(2-羟基-6-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43g)的制备
在-78℃下向(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2,6-二氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43f)(51g，141mmol)的二氯甲烷(1407ml)溶液加入二异丁基氢化铝(422ml，422mmol)并在-78℃下搅拌1小时。用甲醇(30ml)和饱和酒石酸钾钠水溶液(1l)使反应淬灭并且使其达到0℃。将该浆体搅拌2小时，分离各层并将水层用二氯甲烷(2×500ml)萃取。将合并的有机层用水(2×500ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到甲基5-(3-环丙基-1-(2-羟基-6-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43g)(51.3g，141mmol，产率100％)，其不经纯化直接用于下一步；ms(es-)363.5(m-1)。
步骤7：(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43h)的制备
向甲基5-(3-环丙基-1-(2-羟基-6-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43g)(52g，143mmol)的二氯甲烷(1586ml)搅拌溶液中加入三乙胺(119ml，856mmol)，冷却至0℃并加入甲磺酰氯(22.24ml，285mmol)。将反应产物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷(100ml)和水(500ml)稀释。分层，水层用二氯甲烷(2×500ml)萃取。将有机层合并，用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化粗残余物，得到无色浆状物(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43h)(51.6g，149mmol，产率104％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.35(s,1h),7.66-7.50(m,1h),7.18(dd,j＝10.7,8.5hz,1h),7.06(m,1h),6.15(dt,j＝7.9,1.6hz,1h),5.64(dd,j＝9.8,6.3hz,1h),5.17(dt,j＝8.2,4.4hz,1h),3.66(s,4h,me,nh),2.50-2.36(m,2h),2.26-2.14(m,1h),2.06-1.87(m,1h),1.43(m,1h),1.28-0.99(m,2h),0.72(m,1h),0.44-0.30(m,2h),0.11--0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.08；ms(es+)369.5(m+na),(es-)345.4(m-1)；旋光度[α]d＝(+)123.9[0.255,meoh]。
步骤8：(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43i)的制备
向(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43h)(5.95g，17.18mmol)的二氯甲烷(200ml)搅拌溶液中加入二氧化锰(7.47g，86mmol)并加热回流10小时。在72小时内分七次加入额外的二氧化锰(7.47g，86mmol)。过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤并真空浓缩。得到的粗残余物通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化，得到浅黑色油状物(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43i)(2.962g，8.60mmol，产率50.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.40(s,1h),7.75-7.59(m,2h),7.38(ddd,j＝8.8,6.5,2.0hz,1h),7.28-7.14(m,2h),6.45-6.37(m,1h),6.25(td,j＝6.7,1.5hz,1h),6.08(t,j＝8.1hz,1h),3.67(s,3h),2.22(q,j＝7.7hz,2h),1.28-0.93(m,2h),0.84-0.62(m,1h),0.47-0.31(m,2h),0.11--0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.29；ms(es+)345.4(m+1),367.4(m+na),(es-)343.4(m-1),379.3(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)240.0[0.05,meoh]。
步骤9：(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶-2(1h)-酮(43j)的制备
向(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43i)(2.9g，8.42mmol)的甲醇(75ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(14.03ml，84mmol，6n)，加热回流10小时，真空浓缩。将残余物用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将有机层合并，用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至60至100％)纯化，得到浆状物(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶-2(1h)-酮(43j)(2.173g，7.59mmol，产率90％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.58(dd,j＝6.9,2.0hz,1h),7.35(ddd,j＝8.8,6.5,2.0hz,1h),6.94(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.75(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.53(ddd,j＝8.4,4.3,2.3hz,1h),6.39(dd,j＝9.1,1.3hz,1h),6.21(td,j＝6.7,1.5hz,1h),5.99(dd,j＝9.1,7.0hz,1h),5.19(s,2h),2.23-2.03(m,2h),1.11(m,1h),0.99(m,1h),0.79-0.62(m,1h),0.46-0.28(m,2h),0.08--0.12(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-136.31；ms(es+)287.4(m+1),309.4(m+na),573.7(2m+1),595.7(2m+na),(es-)285.3(m-1),321.3(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)296.25[0.16,meoh]。
步骤10：(2r,4r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43k)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(158mg，0.513mmol)和(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶-2(1h)-酮(43j)(286mg，1.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液与2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(247mg，1.0mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43k)(462mg，0.900mmol，产率90％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.51(2s,1h,旋转异构体),7.87(m,1h),7.71-7.56(m,1h),7.36(ddd,j＝8.8,6.5,2.0hz,1h),7.25(dd,j＝10.5,8.5hz,1h),7.17(d,j＝8.1hz,1h),6.39(dd,j＝9.1,1.4hz,1h),6.23(td,j＝6.7,1.4hz,1h),6.07(t,j＝8.0hz,1h),4.42-4.21(m,1h),4.00-3.92(m,1h),3.59(dd,j＝11.1,5.5hz,1h),3.35-3.26(m,1h),3.21(2s,3h,旋转异构体),2.51-2.28(m,1h),2.20(m,2h),2.11-1.85(m,1h),1.34(2s,9h,旋转异构体),1.26-0.93(m,2h),0.72(m,1h),0.37(m,2h),0.10--0.10(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.99,-127.39；ms(es+)514.6(m+1),536.6(m+na),(es-)512.6(m-1),548.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)248[0.115,meoh]。
步骤11：(2r,4r)-n-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(43l)的制备
根据方案4步骤6报告的程序，使用3nhcl的甲醇(2.92ml，8.76mmol)溶液，用(2r,4r)-2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43k)(450mg，0.876mmol)制备化合物43l，得到浅棕色浆状物(2r,4r)-n-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(43l)(394mg，0.876mmol，产率100％)盐酸盐；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),10.17-9.94(m,1h),8.95-8.64(m,2h),7.73(ddd,j＝32.9,7.3,2.1hz,2h),7.37(ddd,j＝8.8,6.5,2.0hz,1h),7.33-7.25(m,2h),6.40(dd,j＝9.1,1.3hz,1h),6.24(td,j＝6.8,1.5hz,1h),6.07(t,j＝8.1hz,1h),4.63-4.35(m,1h),4.09(d,j＝3.8hz,1h),3.50-3.21(m,1h),3.19(s,3h),2.63-2.52(m,1h),2.22(m,3h),1.11(m,2h),0.71(m,1h),0.38(m,2h),0.06--0.11(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-124.56；ms(es+)414.5(m+1),436.5(m+na),827.8(2m+1),(es-)412.5(m-1),448.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)170.9[0.055,meoh]。
步骤12：((2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(43m)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用1n碳酸氢钠水溶液(17.52ml，17.52mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(43l)(394mg，0.876mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(327mg，1.314mmol)反应，通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体((2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(43m)(245mg，0.431mmol，产率49.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),9.17(s,1h),8.30(dd,j＝2.7,0.7hz,1h),7.90(dd,j＝9.0,0.8hz,1h),7.88-7.78(m,2h),7.65(dd,j＝7.0,2.0hz,1h),7.35(ddd,j＝8.9,6.5,2.0hz,1h),7.24(dd,j＝10.5,8.6hz,1h),7.19-7.12(m,1h),6.38(dd,j＝9.2,1.4hz,1h),6.22(td,j＝6.7,1.5hz,1h),6.05(t,j＝8.0hz,1h),4.59(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),4.12-3.96(m,1h),3.83-3.62(m,2h),3.22(s,3h),2.44-2.30(m,1h),2.29-2.04(m,3h),1.24-0.91(m,2h),0.79-0.61(m,1h),0.45-0.29(m,2h),0.04--0.09(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.21；ms(es+)568.5,570.6(m+1),590.5,592(m+na),(es-)566.5,568.5(m-1)；旋光度[α]d＝(+)229.54[0.325,meoh]；分析计算值c29h31clfn5o4:c,61.32；h,5.50；cl,6.24；n,12.33；实测值：c,61.06；h,5.53；cl,6.02；n,12.27。
方案44
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(44e)的制备
步骤1：(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮(44a)的制备
使用方案43步骤9报告的程序，用(+)-甲基5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2h)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(43h)(4g，11.55mmol)和naoh水溶液(19.25ml，115mmol6n)制备化合物(44a)，得到浆状物(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮(44a)(3.22g，11.17mmol，产率97％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.91(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.69(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.44(ddd,j＝8.5,4.4,2.3hz,1h),6.09(dt,j＝7.7,1.6hz,1h),5.56(dd,j＝10.1,5.9hz,1h),5.21-5.04(m,3h),2.48-2.36(m,2h),2.27-2.12(m,2h),1.98-1.80(m,2h),1.21-0.94(m,2h),0.81-0.61(m,1h),0.45-0.28(m,2h),0.07-0.01(m,1h),-0.01--0.08(m,1h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-136.82；ms(es+)289.4(m+1),311.4(m+na),(es-)287.4(m-1)；旋光度[α]d＝(+)144.4[0.205,meoh]。
步骤2：(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)哌啶-2-酮(44b)的制备
根据方案13步骤2报告反应和处理程序，使用氢氧化钯(0.779g，1.11mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液，将(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮(44a)(3.2g，11.10mmol)还原1小时制备化合物44b，得到淡黄色油状物(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)哌啶-2-酮(44b)(2.846g，9.80mmol，产率88％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.91(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.70(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.42(ddd,j＝8.4,4.3,2.2hz,1h),5.68(dd,j＝9.3,6.7hz,1h),5.11(s,2h),3.12-2.93(m,1h),2.82-2.63(m,1h),2.28(m,2h),1.95-1.75(m,2h),1.75-1.42(m,4h),1.25-0.95(m,2h),0.82-0.67(m,1h),0.42-0.35(m,2h),0.11--0.05(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.07；ms(es+)291.4,313.4(m+na),es-)289.4(m-1),325.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)164.0[0.15,meoh]。
步骤3：2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸甲酯(2r,4r)-叔丁酯(44c)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(247mg，1.0mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(245mg，1mmol)和(+)-1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)哌啶-2-酮(44b)(290mg，1.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到无色浆状物2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸甲酯(2r,4r)-叔丁酯(44c)(453mg，0.875mmol，产率88％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.50(2s,1h,旋转异构体),8.04-7.66(m,1h),7.22(dd,j＝10.8,8.5hz,1h),7.10-6.99(m,1h),5.78(t,j＝8.0hz,1h),4.48-4.20(m,1h),4.06-3.91(m,1h),3.59(dd,j＝11.1,5.6hz,1h),3.41(s,1h),3.22(2s,3h,旋转异构体),3.14-3.01(m,1h),2.82-2.67(m,1h),2.50-2.04(m,2h),2.01-1.79(m,4h),1.77-1.56(m,3h),1.60-1.46(m,1h),1.36(2s,9h,旋转异构体),1.29-0.98(m,2h),0.85-0.64(m,1h),0.47-0.30(m,2h),0.14--0.08(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.42,-128.68旋转异构体；ms(es+)518.6(m+1),540.6(m+na),(es-)516.5(m-1),552.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)126.6[0.15,meoh]。
步骤4：(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(44d)的制备
根据方案4步骤6报告的程序，使用3nhcl的甲醇(2.58ml，7.73mmol)溶液，用2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸甲酯(2r,4r)-叔丁酯(44c)(400mg，0.773mmol)制备化合物44d，得到浅棕色浆状物(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(44d)(351mg，0.773mmol，产率100％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),10.37(s,1h),8.78(s,1h),7.73(dd,j＝7.6,2.2hz,1h),7.27(dd,j＝10.6,8.5hz,1h),7.14(ddd,j＝8.1,4.8,2.2hz,1h),5.79(dd,j＝9.5,6.5hz,1h),4.71-4.35(m,1h),4.22-4.02(m,1h),3.47-3.35(m,1h),3.36-3.20(m,1h),3.20(s,3h),3.14-3.04(m,1h),2.82-2.67(m,1h),2.65-2.52(m,1h),2.39-2.18(m,3h),2.06-1.85(m,2h),1.79-1.44(m,4h),1.31-0.98(m,2h),0.84-0.64(m,1h),0.48-0.31(m,2h),0.12--0.07(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.55；ms(es+)418.6(m+1),440.5(m+na),(es-)416.5(m-1),452.5(m+cl)。
步骤5：(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(44e)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用1n碳酸氢钠水溶液(15ml，15.00mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(44d)(340mg，0.749mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(280mg，1.125mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到纯的白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(44e)(210mg，0.367mmol，产率48.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.53(s,1h),9.18(s,1h),8.30(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),7.91(dd,j＝9.0,0.8hz,1h),7.87-7.73(m,2h),7.21(dd,j＝10.7,8.5hz,1h),7.10-6.99(m,1h),5.85-5.68(m,1h),4.60(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),4.12-3.98(m,2h),3.83-3.65(m,2h),3.24(s,3h),3.14-3.00(m,1h),2.83-2.64(m,1h),2.47-2.32(m,1h),2.35-2.20(m,1h),2.18-2.03(m,1h),2.01-1.81(m,2h),1.75-1.56(m,3h),1.61-1.44(m,1h),1.27-0.97(m,2h),0.83-0.64(m,1h),0.47-0.30(m,2h),0.10--0.07(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.47；ms(es+)572.6(m+1),594.5,596.5(m+na),(es-)570.5,572.5(m-1)；旋光度[α]d＝(+)174.3[0.21,meoh]。
方案45
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(45c)的制备
步骤1：(2r,4s)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(123mg，0.498mmol)，使(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(34a)(160mg，0.498mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(194mg，0.498mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶25g，cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45a)(287mg，0.414mmol，产率83％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.49(2s,1h,旋转异构体),8.77-8.28(m,2h),8.04(m,1h),7.53-7.08(m,8h),5.48(m,1h),4.35(m,1h),3.77(s,1h),3.41(s,2h),2.85(2s,3h,旋转异构体),2.78-2.35(m,3h),1.33(2s,9h,旋转异构体),1.15(m,10h),1.02-0.82(m,2h),0.64(m,1h),0.36(m,2h),0.04--0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.09,-129.50旋转异构体；ms(es+)693.7(m+1),715.7(m+na),(es-)691.7(m-1),727.7(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)8.0[0.075,meoh]。
步骤2：(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(45b)的制备
使(2r,4s)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45a)(280mg，0.404mmol)的甲醇hcl(2.694ml，8.08mmol)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(45b)(227mg，0.404mmol，产率100％)盐酸盐，其直接用于下一步；ms(es+)489.5(m+1),(es-)487.4(m-1),523.5(m+cl)。
步骤3：(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(45c)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用1n碳酸氢钠水溶液(8.08ml，8.08mmol)作为碱，使(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(45b)(111mg，0.444mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(227mg，0.404mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(45c)(50mg，0.078mmol，产率19.24％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),9.23(s,1h),8.59-8.36(m,2h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.97-7.88(m,2h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.43(d,j＝4.2hz,4h),7.40-7.32(m,3h),7.21-7.09(m,2h),4.65(t,j＝6.2hz,1h),4.23(d,j＝10.8hz,1h),3.90(d,j＝10.8hz,1h),2.84(s,3h),2.62(d,j＝6.4hz,2h),2.40-2.25(m,2h),2.26-2.12(m,2h),1.12-0.94(m,2h),0.73-0.54(m,1h),0.43-0.27(m,2h),0.01--0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.48；ms(es+)643.6,645.7(m+1),(es-)641.6,643.6(m-1)；旋光度[α]d＝(+)99.23[0.26,meoh]。
方案46
((2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(46k)的制备
步骤1：2-甲基-异烟酸(46b)的制备
在2小时内向2,4-二甲基-吡啶(46a)(100g，933.245mmol)的水(1000ml)溶液中分批加入高锰酸钾(294.97g，1866.489mmol)。所得反应混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将滤液在50℃减压浓缩至250ml的体积。将所得溶液冷却至0℃，并使用1nhcl将ph调节至3(温度在0℃至5℃之间)。过滤收集所得固体，用冷水洗涤并干燥，得到2-甲基异烟酸(46b)(22.3g，产率17.42％)；1hnmr(d2o)δ8.52(s,1h),7.94-7.90(m,2h),2.69(s,3h)；ms(+)138.1(m+1)。
步骤2：n-甲氧基-n,2-二甲基异烟酰胺(46c)的制备
在室温下向2-甲基异烟酸(46b)(17.8g，129.798mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(180ml)搅拌溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(67.105gm，519.192mmol)，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci，40.299g，259.596mmol)以及羟基苯并三唑(hobt，39.753g，259.596mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(13.8g，141,479mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，用水(500ml)淬灭，用乙酸乙酯(5×500ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过柱层析纯化，得到红色粘稠固体n-甲氧基-n,2-二甲基异烟酰胺(46c)(23g，产率98.4％)；1hnmr(cdcl3)δ8.29-8.27(s,1h),7.08-7.01(m,2h),3.27(s,3h),3.07(s,3h),2.32(s,3h)；ms(es+)181.1(m+1)。
步骤3：1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(46d)的制备
在氮气氛中-78℃下，向n-甲氧基-n,2-二甲基异烟酰胺(46c)(26g，144.281mmol)的thf(520ml)搅拌溶液中加入meli(6.342g，288.562mmol，1m的thf溶液)。将反应混合物经1小时升至室温，在0℃用饱和nh4cl溶液猝灭。所得反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残余物通过柱层析纯化，得到红色粘稠液体1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(46d)(11g，产率56.4％)；1hnmr(cdcl3)δ8.61-8.59(d,1h),7.51-7.45(d,1h),7.45-7.44(m,1h),4.05-4.02(s,3h)；ms(es+)136.1(m+1)。
步骤4：3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(46e)的制备
根据方案31步骤1报告的程序，用1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(46d)(11.g，81.383mmol)，通过柱层析纯化制备化合物46e，得到红色液体3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(46e)(4.5g，产率29.5％)；ms(es+)188.1(m+1)。
步骤5：3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙烷-1-酮(46f)的制备
根据方案31步骤2报告的程序，用3-环丙基-1-吡啶-4-基-丙烯酮(46e)(8g，42.726mmol)，通过柱层析纯化制备化合物46f，得到黄色液体3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙烷-1-酮(46f)(5.5g，产率68.1％)；1hnmr(cdcl3)δ8.61-8.59(d,1h),7.53-7.48(m,1h),7.46-7.20(m,1h),3.02-2.97(m,2h),2.58(s,3h),1.60-1.53(m,2h),0.85-0.71(m,1h),0.71-0.67(m,2h),0.42-0.37(m,2h)；ms(es+)190.2(m+1)。
步骤6：(r)-n-(3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46g)的制备
根据方案31步骤3报告的程序，用3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙烷-1-酮(46f)(5.5g，29.062mmol)和r-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.209g，34.729mmol)，通过柱层析纯化制备化合物46g，得到黄色液体(r)-n-(3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46g)(7g，产率82.44％)；1hnmr(cdcl3)δ8.59-8.49(m,1h),7.51-7.33(m,2h),3.32-2.98(m,2h),2.54(s,3h),1.54-1.49(m,2h),1..42-1.13(m,9h),0.85-0.71(m,1h),0.71-0.67(m,2h),0.42-0.37(m,2h)；ms(es+)293.2(m+1)。
步骤7：(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46h)的制备
根据方案31步骤4报告的程序，用(r)-n-(3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46g)(5.5g，29.062mmol)，r-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g，6.839mmol)以及新制备的(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(19.10ml,15.28mmol)，通过柱层析纯化制备化合物46h，得到红色粘稠液体(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46h)(0.8g，产率29.0％)；1hnmr(dmso-d6)δ8.36-8.34(d,1h),7.24(s,1h),7.12-7.10(d,1h),6.95-6.88(m,1h),6.76-6.73(m,1h),5.38-5.32(s,1h),5.17-5.11(s,2h),2.58-2.45(s,3h),2.05-2.01(m,2h),1.55-1.51(m,2h),1.28-1.10(m,9h),0.67-0.45(m,1h),0.39-0.37(m,2h),0.03-0.00(m,2h)；ms(es+)404.3(m+1)；旋光度[α]d＝(-)55.0[0.28,meoh]。
步骤8：(2r,4r)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46i)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(247mg，1.0mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(245mg，1.0mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46h)(404mg，1.0mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液反应，通过快速柱层析进行纯化，得到无色液体(2r,4r)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46i)(485mg，0.769mmol，产率77％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.47(2s,1h,旋转异构体),8.33(d,j＝5.4hz,1h),8.09-7.77(m,1h),7.26-7.15(m,3h),7.08(dd,j＝5.3,1.7hz,1h),5.41(2s,1h,旋转异构体),4.46-4.16(m,1h),3.97(dd,j＝9.1,4.1hz,1h),3.57(dd,j＝11.0,5.4hz,1h),3.36-3.24(m,1h),3.21(m,3h),2.65-2.53(m,1h),2.45-2.39(m,4h),2.01-1.84(m,1h),1.33(2s,9h,旋转异构体),1.14(m,10h),0.90(m,2h),0.71-0.54(m,1h),0.42-0.32(m,2h),-0.00--0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.87(q,j＝8.1,7.2hz),-128.88旋转异构体；ms(es+)631.7(m+1),653.7(m+na),(es-)629.6(m-1)；旋光度[α]d＝(-)50.2[0.175,meoh]。
步骤9：(2r,4r)-n-(5-(-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(46j)的制备
使(2r,4r)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46i)(475mg，0.753mmol)的3n甲醇hcl(5.020ml，15.06mmol)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到灰白色固体(2r,4r)-n-(5-(-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(46j)(376mg，0.753mmol，产率100％)盐酸盐；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),10.40(s,1h),9.76(s,3h),9.55(bs,1h),8.90-8.67(m,2h),7.89-7.76(m,2h),7.76-7.62(m,1h),7.53-7.28(m,2h),4.61-4.43(m,1h),4.22-3.98(m,1h),3.49-3.33(m,1h),3.33-3.22(m,1h),3.17(s,3h),2.69(d,j＝6.8hz,3h),2.66-2.50(m,1h),2.50-2.39(m,1h),2.31-2.12(m,1h),1.34-1.15(m,1h),1.16-0.94(m,1h),0.79-0.60(m,1h),0.46-0.33(m,2h),0.10-0.00(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-122.19；ms(es+)427.5(m+1),(es-)425.5(m-1),461.4(m+cl)。
步骤10：((2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(46k)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠(14.82ml，14.82mmol，1n水溶液)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(46j)(370mg，0.741mmol)的四氢呋喃(55ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(203mg，0.815mmol)反应，通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体((2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(46k)(190mg，0.327mmol，产率44.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),9.15(s,1h),8.33-8.24(m,2h),7.95-7.82(m,2h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.24(d,j＝1.7hz,1h),7.16-7.09(m,3h),4.57(dd,j＝9.2,3.9hz,1h),4.11-3.97(m,1h),3.85-3.63(m,2h),3.20(s,3h),2.48-2.38(m,1h),2.40(s,3h),2.35-2.21(m,2h),2.24-2.03(m,3h),1.11-0.93(m,2h),0.73-0.51(m,1h),0.41-0.25(m,2h),-0.02--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.45；ms(es+)581.6,583.6(m+1),603.6(m+na),579.5(m-1),615.5,617.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)92.12[0.33,meoh]；分析计算值c30h34clfn6o3.0.75h2o:c,60.60；h,6.02；n,14.13；实测值：c,60.90；h,6.00；n,14.17。
方案47
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(47d)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(195mg，0.789mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(47a)(230mg，0.789mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(308mg，0.789mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，通过快速柱层析进行纯化，得到透明油状物(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47b)(255mg，0.385mmol，产率48.7％).ms(es+)663.7(m+1)。
步骤2：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(47c)的制备
使用4nhcl的二氧六环(1.282ml，3.85mmol)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47b)(255mg，0.385mmol)的甲醇(10ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到透明油状物(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(47c)(95mg，0.207mmol，产率53.9％).1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.26(s,1h),8.65-8.57(m,1h),8.54(d,j＝6.0hz,2h),7.41-7.30(m,4h),7.30-7.21(m,3h),7.12-6.95(m,2h),4.15(dd,j＝9.8,2.8hz,1h),3.56-3.44(m,1h),3.42-3.25(m,1h),3.17(t,j＝9.3hz,1h),2.67-2.52(m,4h),2.42-2.30(m,3h),1.29-1.03(m,2h),0.80-0.59(m,1h),0.53-0.34(m,2h),-0.00(m,2h)；19fnmr(282mhz,cdcl3)δ-132.94；ms(es+)459.4(m+1)。
步骤3：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(47d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸钾(71.6mg，0.518mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(47c)(95mg，0.207mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(46.4mg，0.186mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至50％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(47d)(68mg，0.111mmol，产率53.5％)游离碱，其通过hcl(3n的meoh溶液，3ml)转化为盐酸盐(72mg，0.105mmol，产率50.7％).1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.23-10.13(m,1h),9.79(s,3h),9.26(s,1h),9.01-8.88(m,2h),8.30(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),8.10(dd,j＝7.2,2.5hz,1h),7.97-7.77(m,4h),7.46-7.19(m,7h),4.95-4.76(m,1h),4.28-4.02(m,1h),3.63-3.58(m,1h),2.62-2.53(m,2h),2.32(td,j＝15.7,12.5,6.1hz,3h),1.31-1.00(m,2h),0.69(m,1h),0.48-0.31(m,2h),0.09-0.01(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-123.88；ms(es+)613.5(m+1)；旋光度[α]d＝(+)101.4[0.28,meoh]。
方案48
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(48d)的制备
步骤1：(2r,4s)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(156mg，0.632mmol)，使(2r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(48a)(145mg，0.632mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(246mg，0.632mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶，用0至60％etoac的己烷溶液洗脱)进行纯化，得到透明油状物(2r,4s)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48b)(248mg，0.413mmol，产率65.3％)。ms(es+)601.7(m+1)。
步骤2：(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(48c)的制备
使用4nhcl的二氧六环(1.365ml，4.09mmol)溶液，使(2r,4s)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48b)(246mg，0.409mmol)的甲醇(10ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到透明油状物(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(48c)(100mg，0.252mmol，产率61.6％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.22(s,1h),8.61-8.44(m,3h),7.43-7.25(m,3h),7.13-6.91(m,2h),4.13-4.01(m,1h),3.31-3.13(m,1h),2.79-2.67(m,1h),2.44-2.32(m,3h),2.32-2.17(m,2h),1.96-1.76(m,1h),1.27-0.95(m,6h),0.80-0.71(m,1h),0.71-0.60(m,1h),0.54-0.31(m,2h),0.00(s,2h)；19fnmr(282mhz,cdcl3)δ-132.78；ms(es+)551.5(m+1)。
步骤3：(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(48d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸钾(71.6mg，0.518mmol)作为碱，使(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(48c)(95mg，0.207mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(46.4mg，0.186mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至50％)进行纯化，得到白色固体(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(48d)(68mg，0.111mmol，产率53.5％)游离碱，其通过hcl(3n的meoh溶液，3ml)转化为盐酸盐(72mg，0.105mmol，产率50.7％).1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.23-10.13(m,1h),9.79(s,3h),9.26(s,1h),9.01-8.88(m,2h),8.30(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),8.10(dd,j＝7.2,2.5hz,1h),7.97-7.77(m,4h),7.46-7.19(m,7h),4.95-4.76(m,1h),4.28-4.02(m,1h),3.63-3.58(m,1h),2.62-2.53(m,2h),2.32(td,j＝15.7,12.5,6.1hz,3h),1.31-1.00(m,2h),0.69(m,1h),0.48-0.31(m,2h),0.09-0.01(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-123.88；ms(es+)613.5(m+1)；旋光度[α]d＝(+)144.4[0.29,meoh]。
方案49
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(49d)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(97mg，0.393mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(49a)(90mg，0.393mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(153mg，0.393mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49b)粗品(160mg，67.8％)，其不经过纯化直接用于下一步。ms(es+)601.7(m+1)。
步骤2：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(49c)的制备
使用4nhcl的二氧六环(0.888ml，2.66mmol)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49b)(160mg，0.266mmol)的甲醇(10ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(49c)粗品(66mg，产率62.5％)，其不经过纯化直接用于下一步。ms(es+)419.4(m+na)。
步骤3：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(49d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸钾(57.5mg，0.416mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(49c)(66mg，0.166mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(37.3mg，0.150mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至50％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(49d)游离碱，其通过hcl(3n的meoh溶液，3ml)转化为盐酸盐(12mg，0.019mmol，产率11.55％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.38(s,3h),9.14(s,1h),8.75(d,j＝5.9hz,2h),8.28(dd,j＝2.6,0.9hz,1h),8.03(dd,j＝7.3,2.5hz,1h),7.87-7.68(m,2h),7.51(d,j＝5.5hz,2h),7.38(dd,j＝10.5,8.8hz,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),4.60(t,j＝8.1hz,1h),3.90-3.74(m,1h),3.10(t,j＝9.9hz,1h),2.67-2.20(m,4h),1.44(m,1h),1.30-1.08(m,2h),1.03(d,j＝6.3hz,3h),0.68(m,1h),0.37(m,2h),0.01(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-124.26；ms(es+)551.5(m+1)；旋光度[α]d＝(+)130.9[0.055,meoh]。
方案50
(2r,4r)-2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(50d)的制备
步骤1：(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酸(50b)的制备
向(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(15a)(1.14g，4.30mmol)的thf(20ml)溶液中加入4-甲基苯磺酸乙酯(50a)(1.721g，8.60mmol)的thf(2ml)溶液，然后加入naoh(0.688g，17.19mmol)和水(5ml)。将所得混合物加热至55℃过夜并真空浓缩至干燥。将残余物溶于水(10ml)中，用二氯甲烷(3×25ml)洗涤并用hcl(1.5n)酸化至ph2。将反应混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取，合并有机层，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析(硅胶，用0至20％meoh的氯仿溶液洗脱)纯化残余物，得到透明油状物(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酸(50b)(301mg，1.026mmol，产率23.88％)。ms(es+)316.3(m+na)。
步骤2：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(50c)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(253mg，1.023mmol)，使(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酸(50b)(300mg，1.023mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(398mg，1.023mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到透明油状物(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(50c)(240mg，0.361mmol，产率35.3％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.51(d,j＝24.2hz,1h),8.49(d,j＝4.4hz,2h),7.87(s,1h),7.45-7.27(m,5h),7.27-7.07(m,5h),5.52(d,j＝12.7hz,1h),5.06(dd,j＝21.2,3.4hz,2h),4.45(d,j＝4.0hz,1h),4.07(s,1h),3.67(d,j＝6.0hz,1h),3.38(d,j＝6.5hz,2h),2.05(s,1h),1.13(s,11h),1.04-0.94(m,3h),0.83(m,2h),0.62(s,1h),0.34(s,2h),-0.08(s,2h)；ms(es+)665.5(m+1)。
步骤3：(2r,4r)-2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(50d)
使用3nhcl的甲醇(0.15ml，0.451mmol)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(50c)(50mg，0.075mmol)的甲醇(5ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(50d)(24mg，0.043mmol，产率56.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.73(d,j＝17.2hz,1h),9.64–9.53(m,6h),8.82(d,j＝5.4hz,2h),7.99–7.82(m,1h),7.65(m,3h),7.42–7.32(m,3h),7.29–7.12(m,3h),5.15–4.97(m,2h),4.47(m,1h),4.09(s,1h),3.71(s,1h),3.39(q,j＝7.0hz,3h),2.01(m,1h),1.27–1.04(m,2h),1.00(t,j＝7.0hz,3h),0.69(m,1h),0.39(m,2h),0.08–-0.00(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-124.55；ms(es+)561.5(m+1)；559.5(m-1)；分析计算值c32h37fn4o4.2hcl.2h2o:c,57.40；h,6.47；n,8.37；实测值：c,57.37；h,6.25；n,8.32；旋光度[α]d＝(+)43.6[0.165,meoh]。
方案51
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(51b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺(51a)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，用钯碳10％(15.21mg，0.086mmol)作为催化剂，通过(2r,4r)-2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(50d)(190mg，0.286mmol)的甲醇(5ml)溶液的氢化反应脱苄基，得到(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺(51a)(105mg，0.198mmol，产率69.2％)，其不经过纯化直接用于下一步。ms(es+)531.4(m+1)。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(51b)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸钾(68.4mg，0.495mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺(51a)(105mg，0.198mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(49.2mg，0.198mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至50％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(51b)游离碱，其通过hcl(3n的meoh溶液，3ml)转化为盐酸盐；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.74(s,4h),9.71–9.68(m,1h),9.28(s,1h),8.97–8.86(m,2h),8.30(dd,j＝2.5,0.9hz,1h),7.96(dd,j＝7.3,2.5hz,1h),7.90–7.80(m,4h),7.39(dd,j＝10.4,8.7hz,1h),7.26(ddd,j＝8.7,4.4,2.4hz,1h),4.61(dd,j＝8.9,4.4hz,1h),4.13(p,j＝4.9hz,1h),3.79(dd,j＝10.7,5.3hz,1h),3.64(dd,j＝10.7,3.8hz,1h),3.46–3.35(m,2h),2.65–2.48(m,2h),2.40(ddd,j＝14.0,9.0,5.1hz,1h),2.07–1.98(m,1h),1.34–1.15(m,1h),1.14–1.02(m,1h),1.01(t,j＝7.0hz,3h),0.76–0.59(m,1h),0.45–0.31(m,2h),0.07–0.00(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-124.72；旋光度[α]d＝(+)7.209[0.54,meoh]；分析计算值c30h34clfn6o3.3hcl.1.5h2o:c,50.22；h,5.62；cl,19.77；n,11.71；实测值：c,50.55；h,5.63；cl,19.51；n,11.49。
方案52
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-丙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(52d)的制备
步骤1：(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙氧基吡咯烷-2-甲酸(52a)的制备
根据方案15步骤1报告的程序，使用nah(60％油分散液)(32.5g，813mmol)作为碱，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(30.5g，132mmol)与硫酸二异丙酯(33.4ml，203mmol)进行烷基化，得到透明油状物(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙氧基吡咯烷-2-甲酸(52a)(23g，84mmol，产率63.7％)，其不经过纯化直接用于下一步。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),4.23–4.04(m,1h),4.05–3.93(m,1h),3.62–3.44(m,1h),3.37–3.22(m,2h),3.23–3.11(m,1h),2.43–2.21(m,1h),2.04–1.91(m,1h),1.56–1.23(m,11h),0.82(t,j＝7.4hz,3h)；ms(es-)272.3(m-1)。
步骤2：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-丙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(18.09g，73.2mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙氧基吡咯烷-2-甲酸(52a)(20g，73.0mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(26.5g，68.1mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液反应，得到(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-丙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52b)(43g，66.7mmol，产率98％)，其不经过纯化直接用于下一步。ms(es+)667.7(m+na)。
步骤3：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(52c)的制备
使用4nhcl的二氧六环(133ml，533mmol)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-丙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52b)(43g，66.7mmol)的甲醇(600ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到黄色油状物(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(52c)(24.5g，55.6mmol，产率83％)，其不经过纯化直接用于下一步。ms(es+)441.6(m+1)。
步骤4：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-丙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(52d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠(28.0g，334mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(52c)(24.5g，55.6mmol)的四氢呋喃(550ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(12.45g，50.1mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用乙酸乙酯/meoh(9:1)的己烷溶液洗脱，0至50％)和反相柱(用甲醇的水溶液洗脱，0至100％)进行纯化，得到(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-丙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(52d)游离碱，其通过3nhcl的meoh(30ml)溶液转化为hcl盐，得到化合物52d(13.2g，产率39.5％)盐酸盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.89(s,2h),9.73(s,1h),9.37(s,1h),8.97(d,j＝6.6hz,2h),8.31(dd,j＝2.5,0.8hz,1h),8.05-7.91(m,3h),7.90-7.80(m,2h),7.46-7.22(m,2h),4.68-4.57(m,1h),4.18-4.06(m,1h),3.81(dd,j＝10.6,5.4hz,1h),3.64(dd,j＝10.5,3.5hz,1h),3.32(t,j＝6.6hz,2h),2.65-2.52(m,2h),2.49-2.33(m,1h),2.12-1.99(m,1h),1.41(q,j＝6.8hz,2h),1.30-1.02(m,2h),0.77(t,j＝7.4hz,3h),0.76-0.60(m,1h),0.43-0.30(m,2h),0.09--0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-124.57；ms(es+)595.6(m+1)；旋光度[α]d＝(+)87.31[0.52,meoh]；分析计算值c31h36clfn6o3.2hcl.3h2o:c,51.56；h,6.14；cl,14.73；n,11.64；实测值：c,51.25；h,5.82；cl,14.94；n,11.53。
方案53
(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酰胺(53d)的制备
步骤1：(r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(221mg，0.896mmol)，使(r)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(53a)(225mg，0.896mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(349mg，0.896mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，得到(r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53b)，其直接用于下一步；ms(es+)623.6(m+1)。
步骤2：(r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(53c)的制备
使用4nhcl的二氧六环(1.301ml，3.9mmol)溶液，使(r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53b)(243mg，0.39mmol)的甲醇(10ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到(r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(53c)，其不经过纯化直接用于下一步。ms(es+)441.4(m+na)。
步骤3：(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酰胺(53d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸钾(74.3mg，0.538mmol)作为碱，使(r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(53c)(90mg，0.215mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(48.1mg，0.194mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至50％)进行纯化，得到白色固体(r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酰胺(53d)游离碱，其通过hcl(3n的meoh溶液，3ml)溶液转化为盐酸盐，得到白色固体化合物53d(16mg，0.025mmol，产率11.52％)盐酸盐；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.24-10.15(m,1h),9.61(s,3h),9.51(s,1h),8.84(d,j＝5.8hz,2h),8.32(dd,j＝2.1,1.3hz,1h),8.01(dd,j＝7.3,2.5hz,1h),7.84(dd,j＝1.7,1.1hz,2h),7.70(d,j＝5.5hz,2h),7.40(dd,j＝10.4,8.8hz,1h),7.22(q,j＝5.4,4.6hz,1h),4.92(dd,j＝9.0,5.1hz,1h),4.11(dq,j＝26.3,12.5hz,2h),3.05-2.78(m,1h),2.59-2.54(m,2h),2.46-2.41(m,1h),1.14(m,2h),0.81-0.55(m,1h),0.47-0.31(m,2h),0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-97.03,-123.95；ms(es+)573.4(m+1)；旋光度[α]d＝(+)72.3[0.155,meoh]；分析计算值c28h28clf3n6o2.4hcl.2h2o:c,44.55；h,4.81；n,11.13；实测值：c,44.49；h,4.92；n,11.07。
方案54
(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(54g)的制备
步骤1：(r)-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(54b)的制备
根据方案9步骤1报告的程序，使用三氯异氰尿酸(9.45g，40.7mmol)和tempo(0.303g，1.937mmol)，使(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(54a)(9.5g，38.7mmol)的dcm水溶液(50ml)进行氧化，得到黄色油状物(r)-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(54b)(9.197g，产率98％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.70–4.56(m,1h),3.91–3.75(m,1h),3.68(m,4h),3.19–3.01(m,1h),2.67–2.50(m,1h),1.39(2s,9h,旋转异构体)。
步骤2：(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(54c)的制备
向冷却至0℃的(r)-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(54b)(3.5g，14.39mmol)的thf(100ml)溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(2.189g，15.40mmol)和tbaf(0.113g，0.432mmol)并在室温下搅拌过夜。用饱和nh4cl水溶液(75ml)淬灭反应，搅拌20分钟，加入四丁基氟化铵(6.02g，23.02mmol)并在室温下搅拌3小时。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩至干燥。通过快速层析(硅胶，用0至40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化得到的残余物，得到透明油状物(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(54c)(2.818g，9.0mmol，产率62.5％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.59(s,1h),4.70–4.38(m,1h),3.76–3.61(m,3h,旋转异构体),3.63–3.47(m,2h),2.66–2.53(m,1h),2.11(dd,j＝13.2,5.4hz,1h),1.47–1.27(m,9h,旋转异构体)；ms(es+)336.3(m+na)。
步骤3：(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(54d)的制备
向(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(54c)(850mg，2.71mmol)的thf/h2o(1:1，20ml)溶液中加入氢氧化锂(325mg，13.57mmol)并加热回流1小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(54d)(842mg，2.81mmol，产率104％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。ms(es-),298.3(m-1)。
步骤4：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(54e)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(695mg，2.82mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(54d)(842mg，2.82mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(850mg，2.71mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液反应，得到(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(54e)(420mg，产率23.08％)；ms(e+),693.4(m+23)。
步骤5：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(54f)的制备
使用4nhcl的二氧六环(1.565ml，6.26mmol)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(54e)(420mg，0.626mmol的乙醇(20ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(54f)(113mg，产率38.7％)。ms(e+),467.4(m+1)。
步骤6：(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(54g)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸钾(100mg，727mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(54f)(113mg，242mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(60.2mg，242mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至50％)和反相柱层析(c-18柱，用0至100％meoh的水溶液洗脱)进行纯化，得到(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(54g)游离碱，其通过hcl(3n的meoh溶液，2ml)溶液转化为hcl盐，得到化合物54g盐酸盐(42mg，产率28％)，其为白色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),9.69(s,3h),9.46(s,1h),9.00-8.79(m,2h),8.31(dd,j＝2.4,1.0hz,1h),8.06(dd,j＝7.2,2.5hz,1h),7.92-7.74(m,4h),7.39(dd,j＝10.1,8.5hz,1h),7.29-7.04(m,2h),4.84(dd,j＝9.1,4.6hz,1h),4.05(d,j＝11.6hz,1h),3.77(d,j＝11.7hz,1h),2.65(m,1h),2.51(m,2h),2.26-2.14(m,1h),1.23(m,1h),1.08(m,1h),0.67(m,1h),0.36(m,2h),0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-75.03,-80.20,-124.32.ms(es+):521.3(m+1)；519.3(m-1)。
方案55
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(55a)的制备
在0℃下向(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(51b)(240mg，0.413mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入吡啶(163mg，2.065mmol)和甲磺酸酐(144mg，0.826mmol)并在室温下搅拌过夜。再加入吡啶(98mg，1.239mmol)和甲磺酸酐(71.9mg，0.413mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭并用dcm(3×20ml)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶，12g，用0至40％cma80的chcl3溶液洗脱)纯化残余物，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(55a)(158mg，0.240mmol，产率58.0％)游离碱。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),9.16(s,1h),8.51(d,j＝6.1hz,2h),8.29(d,j＝2.6hz,1h),7.92-7.78(m,4h),7.30-7.18(m,3h),7.14-7.03(m,1h),4.59(dd,j＝9.0,3.8hz,1h),4.12(s,1h),3.76(dd,j＝10.8,5.1hz,1h),3.65(d,j＝8.1hz,1h),3.40(q,j＝7.0hz,2h),2.40-2.35(m,1h),2.27(s,3h),2.19-2.06(m,1h),1.34-1.20(m,2h),0.99(t,j＝7.0hz,3h),0.91-0.78(m,2h),0.63-0.44(m,1h),0.37-0.21(m,2h),-0.09--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.31；ms(es+):659.3(m+1)。
使用hcl(3n，在meoh中)(0.03ml，1.001mmol)将游离碱(132mg，0.20mmol)转化为在meoh(10ml)中的盐酸盐，得到黄色固体化合物55a的盐酸盐(136mg，0.196mmol，产率98％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.87(d,j＝6.6hz,2h),8.30(d,j＝2.0hz,1h),8.22(s,1h),7.96(d,j＝6.5hz,3h),7.93-7.79(m,2h),7.34-7.21(m,1h),7.16-7.05(m,1h),4.61(dd,j＝8.9,3.9hz,1h),4.19-4.06(m,2h),3.84-3.72(m,2h),3.66(dd,j＝10.7,3.2hz,2h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.77-2.62(m,1h),2.46-2.29(m,5h),2.16-1.99(m,1h),1.00(t,j＝7.0hz,4h),0.88-0.69(m,1h),0.64-0.50(m,1h),0.32(d,j＝7.9hz,2h),-0.01--0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-125.42；ms(es+):659.3(m+1)；旋光度[α]d＝(+)76.47[0.17,meoh]。
方案56
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(56a)的制备
如方案55中所报告，使用吡啶和乙酸酐，在0℃下使(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(51b)(200mg，0.344mmol)的二氯甲烷溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(56a)(156mg，产率72.7％)游离碱。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),9.16(s,1h),8.47-8.40(m,2h),8.32-8.24(m,2h),7.94-7.82(m,2h),7.80(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.29-7.22(m,2h),7.20-7.06(m,2h),4.58(dd,j＝9.0,3.9hz,1h),4.17-4.06(m,1h),3.82-3.70(m,1h),3.70-3.60(m,1h),3.49-3.30(m,2h),2.60-2.50(m,1h),2.42-2.26(m,1h),2.17-2.03(m,1h),1.90(s,3h),1.30-1.20(m,2h),1.03(t,j＝7.0hz,3h),0.91-0.78(m,1h),0.70-0.52(m,1h),0.38-0.27(m,2h),-0.04--0.18(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.98；旋光度[α]d＝(+)70.59[0.255，meoh].使用hcl(3n，在meoh中)(2.5ml，82mmol)将游离碱转化为在甲醇(10ml)中的盐酸盐，得到白色固体化合物56a的盐酸盐(148mg，0.224mmol，产率98％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),9.28(s,1h),8.83-8.69(m,3h),8.30(d,j＝1.9hz,1h),7.95(m,3h),7.92-7.79(m,2h),7.33-7.17(m,2h),4.60(dd,j＝9.0,4.3hz,1h),4.18-4.08(m,2h),3.84-3.72(m,1h),3.66(dd,j＝10.7,3.2hz,1h),3.42(q,j＝7.0hz,2h),2.53(m,2h),2.45-2.31(m,1h),2.11-2.01(m,1h),1.94(s,3h),1.03(t,j＝7.0hz,5h),0.71-0.57(m,1h),0.40-0.30(m,2h),-0.03--0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.67；ms(es+):623.3(m+1)；(es-)621.3(m-1)；旋光度[α]d＝(+)70.59[0.255,meoh]。
方案57
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(57d)的制备
步骤1：(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(57a)的制备
根据方案15步骤1报告的程序，使用氢化钠(60％矿物油分散液，1.812g，45.3mmol)作为碱，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(54d)(2.26g，7.55mmol)的thf(50ml)溶液与硫酸二甲酯(1.905g，15.10mmol)进行烷基化，得到白色固体(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(57a)(1.6g，5.11mmol，产率67.6％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.84(s,1h),4.35(t,j＝9.3hz,1h),3.73–3.53(m,2h),3.36(s,3h),2.71–2.51(m,1h),2.38–2.24(m,1h),1.39(2s,9h,旋转异构体).
步骤2：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(316mg，1.277mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(57a)(400mg，1.277mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(497mg，1.277mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液反应，得到灰白色固体(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57b)(640mg，0.935mmol，产率73.2％)。
步骤3：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(57c)的制备
使用3nhcl的甲醇(16ml)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57b)(640mg，0.935mmol)的乙醇(200ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(57c)(340mg，0.708mmol，产率76％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),8.47-8.38(m,2h),8.20-8.11(m,1h),7.39-7.31(m,2h),7.20-7.11(m,2h),3.93(q,j＝6.9hz,1h),3.70-3.56(m,1h),3.24(s,4h),3.23-3.09(m,1h),2.36-2.25(m,4h),2.25-2.16(m,2h),1.11-1.02(m,2h),0.69-0.57(m,1h),0.39-0.30(m,2h),-0.01--0.12(m,2h)。
步骤4：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(57d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸钾(489mg，3.54mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(57c)(340mg，0.708mmol)的四氢呋喃/水(60ml，5:1)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(167mg，0.672mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至25％)，得到(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(57d)(35mg，0.055mmol，产率8.85％)游离碱，其通过hcl(3n的meoh溶液)(0.367ml，1.102mmol)转化为meoh(10ml)中的盐酸盐，得到固体化合物57d的盐酸盐(34mg，产率87％)，其为固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),9.67(s,3h),9.45(s,1h),8.84(d,j＝5.7hz,2h),8.37-8.21(m,1h),7.92-7.79(m,3h),7.71(d,j＝5.8hz,2h),7.43(d,j＝1.6hz,1h),7.41-7.35(m,1h),7.34-7.23(m,1h),4.85(dd,j＝9.2,3.8hz,1h),4.02(q,j＝12.1hz,2h),3.31(s,3h),2.75-2.55(m,1h),2.51(m,2h),2.47-2.30(m,1h),1.30-0.99(m,2h),0.68(m,1h),0.43-0.29(m,2h),0.10--0.05(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-75.82,-123.56；旋光度[α]d＝(+)56.0[0.05,meoh]。
方案58
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(58j)的制备
步骤1：(-)-n-(3-氰基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58a)的制备
向3-甲酰基苯甲腈(45.4g，347mmol)的四氢呋喃(460ml)搅拌溶液中加入(r)-2,4,6-三异丙基苯亚磺酰胺(35g，289mmol)和四异丙氧基钛(173ml，578mmol)，并加热回流10小时。如方案1步骤1中所报告进行处理，通过柱层析(硅胶1.5kg，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到无色固体(-)-n-(3-氰基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58a)(37.4g，160mmol，产率55.3％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),8.42(dd,j＝1.9,1.3hz,1h),8.28(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),8.07(dt,j＝7.7,1.4hz,1h),7.76(t,j＝7.8hz,1h),1.21(s,9h)；ms(es+)257.2(m+na)；旋光度：[α]d＝(-)83.21[2.55,chcl3]。
步骤2：(r)-n-((3-氨基-4-氟苯基)(3-氰苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58b)的制备
如方案1步骤4所描述，用(-)-n-(3-氰基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58a)(72g，307mmol)和3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(430ml，430mmol)制备化合物58b，得到粘稠黄色油状物(r)-n-((3-氨基-4-氟苯基)(3-氰苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58b)(47.32g，137mmol，产率44.6％)。
步骤3：3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58c)的制备
向(r)-n-((3-氨基-4-氟苯基)(3-氰苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58b)(238.82g，691mmol，非对映异构体比例55/45)的mtbe(1200ml)搅拌溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环(363ml，1452mmol)溶液并在室温下搅拌7小时。再加入氯化氢的1,4-二氧六环(346ml，1383mmol)溶液并搅拌直至所有起始原料消失(24小时)。过滤收集所得固体，用mtbe(2×250ml)洗涤，在空气中干燥，得到hcl盐3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58c)(略带吸湿性)；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.39–9.10(m,3h),7.57–7.49(m,2h),7.45–7.34(m,3h),7.26(d,j＝5.8hz,1h),7.15(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),5.58(d,j＝5.5hz,1h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-129.75；ms(es-)240.2(m-1)。将上述固体溶于水(500ml)中，通过加入naoh(3n，922ml，2765mmol)碱化。用乙酸乙酯(2×1000ml)萃取混合物。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物外消旋的3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58c)游离碱；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.38–7.35(m,2h),7.30–7.24(m,2h),6.86(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.79(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),6.55(ddd,j＝8.3,4.5,2.2hz,1h),5.03(s,2h),4.94(s,1h),2.13(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-138.23。
步骤4：(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58d)的制备
向外消旋的3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58c)(两种非对映异构体的比例为55/45，141.38g，586mmol)的85％叔丁醇(5600ml，由叔丁醇和水制得)溶液中加入d(-)-酒石酸(88g，586mmol)，并加热至80℃。使澄清的溶液冷却至29.8℃(8小时)。此时，过滤收集所得晶体，用200ml85％叔丁醇洗涤，真空干燥，得到(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58d)(36.4g，93mmol，总产率15.87％)，其为2,3-二羟基琥珀酸盐；ms(es+)225.2(m+1)；手性hplc纯度96.077％ee。使(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58d)2,3-二羟基琥珀酸盐(18g，46.0mmol)的85％叔丁醇(388ml)溶液加热至80℃(内部温度)直至均匀。使混合物达到室温，过滤收集形成的白色晶体并风干，得到白色固体纯的(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58d)(16.7g，42.7mmol，产率93％)2,3-二羟基琥珀酸盐；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.90(t,j＝1.6hz,1h),7.78(dt,j＝7.6,1.4hz,1h),7.72(dt,j＝8.0,1.4hz,1h),7.59(t,j＝7.8hz,1h),6.99(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.74(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.59(ddd,j＝8.4,4.4,2.3hz,1h),5.34(s,1h),5.24(s,2h),4.02(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-135.95；ms(es-)240.2(m-1)；手性hplc纯度>99.99％；旋光度：[α]d＝(+)0.59[1.025,meoh]。
步骤5：(+)-3-((环丙基甲基氨基)(3-(环丙基甲基氨基)-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58e)和(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯甲腈(58f)的制备
在0℃下向(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58d)(8.321g，34.5mmol(其通过使用naoh的水溶液并用乙酸乙酯的meoh(20ml)溶液萃取被转化为游离碱)的搅拌溶液中加入环丙甲醛(3.25ml，43.1mmol)并搅拌30分钟。加入硼氢化钠(2.61g，69.0mmol)并在0℃下搅拌1小时。将反应产物真空浓缩以除去甲醇并将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶120g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化粗残余物，得到无色浆状物(+)-3-((环丙基甲基氨基)(3-(环丙基甲基氨基)-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(58e)(1.087g，3.11mmol，产率9.02％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.88(t,j＝1.7hz,1h),7.75(dt,j＝7.9,1.5hz,1h),7.64(dt,j＝7.7,1.4hz,1h),7.48(t,j＝7.7hz,1h),6.90(dd,j＝11.9,8.2hz,1h),6.84(dd,j＝8.9,2.1hz,1h),6.57(ddd,j＝8.2,4.5,2.0hz,1h),5.34(td,j＝6.0,2.4hz,1h),4.81(d,j＝4.2hz,1h),2.96(t,j＝6.3hz,2h),2.59(m,1h),2.27(m,2h),1.03(m,1h),0.98-0.84(m,1h),0.40(m,4h),0.26-0.17(m,2h),0.05(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.04；ms(es-)348.4(m-1)；旋光度：[α]d＝(+)17.96[0.245,meoh].然后得到无色浆状物(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯甲腈(58f)(7.891g，26.7mmol，产率77％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.84(t,j＝1.6hz,1h),7.71(dt,j＝7.9,1.5hz,1h),7.68–7.63(m,1h),7.49(t,j＝7.7hz,1h),6.88(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),6.81(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),6.56(ddd,j＝8.3,4.5,2.1hz,1h),5.08(s,2h),4.76(d,j＝2.8hz,1h),2.48(m,1h),2.26(m,2h),0.91(m,1h),0.42–0.34(m,2h),0.09–0.01(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.18；ms(es+)296.3(m+1),(es-)294.3(m-1)；旋光度：[α]d＝(+)22.05[0.88,chcl3]。
步骤6：(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酸(58g)的制备
根据方案15步骤1报告的程序，使用氢化钠(60％矿物油分散液，27.0g，675mmol)作为碱，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(26g，112mmol)的thf(600ml)溶液与硫酸二乙酯(34.7g，225mmol)进行烷基化，得到白色半固体(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酸(58g)(21.98g，85mmol，产率75％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),4.20-4.05(m,1h),4.00(m,1h),3.61-3.47(m,1h),3.47-3.27(m,1h),3.23-3.10(m,1h),2.44-2.21(m,1h),2.02-1.85(m,2h),1.39,1.34(2s,9h,旋转异构体),1.14-0.93(m,3h)；ms(es+)282.3(m+na)；258.3(m-1)
步骤7：(2r,4r)-2-(5-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58h)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(645mg，2.61mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酸(58g)(676mg，2.61mmol)，(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯甲腈(58f)(770mg，2.61mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58h)(1.21gm，产率86％)，其直接用于下一步。
步骤8：(2r,4r)-n-(5-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺(58i)的制备
使用3nhcl的甲醇(1.832ml，5.50mmol)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58h)(590mg，1.099mmol)的甲醇(20ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到透明油状物(2r,4r)-n-(5-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺(58i)(220mg，产率45.8％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(d,j＝1.6hz,1h),8.34–8.21(m,1h),7.85(s,1h),7.77–7.67(m,1h),7.66(m,1h),7.49(t,j＝7.7hz,1h),7.23–7.09(m,2h),4.90(s,1h),3.99–3.87(m,1h),3.73(t,j＝6.1hz,1h),3.29(q,j＝7.0hz,2h),3.02(dd,j＝10.5,4.0hz,1h),2.86(dd,j＝11.0,2.0hz,1h),2.62(s,1h),2.26(d,j＝6.1hz,2h),2.13–2.01(m,3h),0.88(m,4h),0.43–0.28(m,2h),0.12–-0.00(m,2h)；ms(e+)437.3(m+1)。
步骤9：(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(58j)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠(264mg，3.14mmol)，使(2r,4r)-n-(5-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺(58i)(183mg，0.419mmol)的四氢呋喃/水(10ml，5:1)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(94mg，0.377mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至40％)，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(58j)(95mg，0.161mmol，产率43.6％)游离碱。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),9.16(s,1h),8.30(dd,j＝2.6,0.7hz,1h),7.93-7.84(m,3h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.75-7.68(m,1h),7.66(dt,j＝7.6,1.3hz,1h),7.49(t,j＝7.7hz,1h),7.26-7.12(m,2h),4.89(d,j＝2.2hz,1h),4.58(dd,j＝9.0,4.0hz,1h),4.17-4.06(m,1h),3.81-3.71(m,1h),3.71-3.59(m,1h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.66-2.57(m,1h),2.25(m,2h),2.16-2.04(m,1h),1.04(t,j＝7.0hz,3h),0.95-0.82(m,1h),0.41-0.32(m,2h),0.07-0.01(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-127.31；ms(es+)591.3(m+1)。使用hcl(3n，在meoh中)(0.234ml，0.14mmol)将化合物58j的游离碱(83mg，0.140mmol)转化为在meoh(5ml)中的盐酸盐，得到化合物58j的盐酸盐(80mg，产率91％)，其为白色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.42(2s,2h),9.70(s,1h),9.40(s,1h),8.30(d,j＝11.8hz,2h),8.18-7.99(m,2h),7.99-7.81(m,3h),7.65(t,j＝7.8hz,1h),7.39(t,j＝9.4hz,1h),6.68(s,2h),5.77(s,1h),4.70-4.55(m,1h),4.15(s,1h),3.90-3.75(m,1h),3.71-3.55(m,1h),3.42(q,j＝6.5hz,2h),2.71(d,j＝4.1hz,2h),2.47-2.35(m,1h),2.06(m,1h),1.28-1.10(m,1h),1.03(t,j＝6.8hz,3h),0.62-0.50(m,2h),0.36-0.25(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-124.07；ms(es+)591.3(m+1)；分析计算值c31h32clfn6o3.1.7hcl.2h2o:c,54.03；h,5.51；cl,13.89；n,12.20；实测值：c,53.71；h,5.64；cl,13.58；n,11.88；旋光度[α]d＝(+)73.14[0.175,meoh]。
方案59
(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-环丙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(59d)的制备
步骤1：(r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(1.651g，6.54mmol)，使(r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(29a)(1.5g，6.54mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(2.55g，6.54mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液反应，得到淡奶油色固体(r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59a)(1.215g，2.022mmol，产率30.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.08(s,1h),8.57–8.45(m,2h),8.05–7.86(m,1h),7.35–7.13(m,4h),5.52(s,1h),5.01–4.78(m,1h),3.88–3.71(m,2h),3.17–2.99(m,1h),2.68–2.55(m,2h),2.49–2.39(m,1h),1.38(2s,9h,旋转异构体),1.29–1.17(m,1h),1.14(s,9h),1.00–0.80(m,1h),0.72–0.56(m,1h),0.42–0.28(m,2h),-0.03–-0.09(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.64,-126.84(旋转异构体)
步骤2：(2r,4s)-4-环丙基-2-(5-((s)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59b)的制备
向冷却至-78℃的氯化铈(iii)(2.462g，9.99mmol)的悬浮液中滴加环丙基溴化镁(0.5mthf溶液，18.64ml，9.32mmol)，保持内部温度低于-70℃。将反应产物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加(r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59a)(1g，1.665mmol)的溶液，滴加期间保持内部温度低于-70℃。经2小时将反应混合物升温至0℃，用乙酸乙酯(50ml)稀释并过滤除去不溶物。滤液用水稀释，分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到(2r,4s)-4-环丙基-2-(5-((s)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59b)，其不经过纯化直接用于下一步。
步骤3：(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-环丙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(59c)的制备
使用3nhcl的甲醇(15ml)溶液，使上述步骤2得到的粗品(2r,4s)-4-环丙基-2-(5-((s)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59b)的甲醇(10ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，通过快速柱层析(硅胶，用0至60％cma-80的chcl3溶液洗脱)得到(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-环丙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(59c)(163mg，两步产率22.33％)，ms(439.5,m+1)。
步骤4：(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-环丙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(59d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠(184mg，2.189mmol)作为碱，使(2r,4s)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-环丙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(59c)(160mg，0.365mmol)的四氢呋喃/水(10ml，5:1)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(82mg，0.328mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用9:1乙酸乙酯/甲醇的己烷溶液洗脱，0至50％)，得到游离碱(2r,4s)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-环丙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(59d)，其转化为盐酸盐(3nhcl的meoh溶液)，得到化合物59d的盐酸盐(34mg，产率87％)，其为白色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),9.83(s,2h),9.31(s,1h),8.96(d,j＝6.0hz,2h),8.31(d,j＝2.0hz,1h),8.12(d,j＝5.2hz,1h),7.99–7.88(m,2h),7.88–7.76(m,2h),7.46–7.32(m,1h),4.68–4.60(m,3h),3.63(d,j＝10.5hz,1h),3.50(d,j＝10.3hz,1h),2.57(m,2h),2.28(m,1h),1.95(m,1h),1.32–1.19(m,1h),1.15–0.94(m,2h),0.82–0.61(m,1h),0.47–0.20(m,5h),0.13–-0.02(m,4h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-124.96；ms(es+):593.6(m+1)；旋光度[α]d＝(+)102.6[0.15,meoh]。
方案60
(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((r)-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(60a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.12g，0.5mmol)，使(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0.14g，0.5mmol)和(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯甲腈(58f)(0.15g，0.5mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶24g，cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((r)-(3-氰苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(60a)(96mg，产率34％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),8.51(s,1h),8.05(s,1h),7.89(s,1h),7.69(m2h),7.58–7.45(m,2h),7.30–7.24(m,2h),7.20(m,3h),5.31(d,j＝4.8hz,1h),4.91(s,1h),4.51(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.34(q,j＝4.8hz,1h),3.69(m,1h),3.48(m,1h),2.44–2.32(m,1h),2.27(s,2h),1.90(m,1h),1.03–0.78(m,1h),0.49–0.29(m,2h),0.10–0.02(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.01；ms(es+)562.4(m+1),584.4(m+na),(es-)596.5,598.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)83.49[0.355,meoh]。
方案61
(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(61b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(61a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.25g，1.0mmol)，使(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0.28g，1.0mmol)和(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)(0.39g，1.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，通过快速层析(硅胶24g，cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(61a)(0.43g，65％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.78–8.64(m,2h),8.41–8.27(m,1h),7.99–7.86(m,1h),7.80–7.67(m,2h),7.52–7.41(m,3h),7.41–7.31(m,1h),7.28(d,j＝8.1hz,1h),7.22(m,1h),6.35(s,1h),5.49(d,j＝4.6hz,1h),4.70(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),4.54(d,j＝4.6hz,1h),3.87(dd,j＝10.1,5.2hz,1h),3.73–3.60(m,1h),2.76(m,2h),2.62–2.47(m,1h),2.16–2.01(m,1h),1.29(s,9h),1.04(m,2h),0.75(m,1h),0.49(m,2h),0.01(m,2h)；ms(es+)656.5(m+1),678.5(m+na)。
步骤2：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(61b)的制备
使用浓hcl(0.12ml)，使粗品(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(61a)(0.13g，0.2mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，通过快速柱层析(硅胶24g，用0至30％cma80的氯仿溶液洗脱)得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(61b)(95mg，产率86％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.56(s,1h),8.55–8.42(m,2h),8.07(dd,j＝7.9,2.2hz,1h),7.69(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.62–7.47(m,3h),7.32–7.22(m,2h),7.22–7.12(m,2h),7.08(dd,j＝10.5,8.7hz,1h),5.30(d,j＝4.9hz,1h),4.49(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.33(d,j＝5.0hz,1h),3.68(dd,j＝10.1,5.2hz,1h),3.50–3.42(m,1h),2.40–2.21(m,5h),1.89(m,1h),1.03(m,2h),0.60(m,1h),0.39–0.27(m,2h),-0.03–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.58；ms(es+)552.5(m+),ms(es-)586.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)91.1[0.18,meoh]。
方案62
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(62c)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.175g，0.71mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(0.15g，0.65mmol)和(s)-n-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31e)(0.25g，0.65mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62a)(0.24g，61％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),8.57–8.48(m,1h),7.97(d,j＝7.4hz,1h),7.80–7.66(m,1h),7.33–6.97(m,4h),6.14(s,1h),5.33–5.15(m,1h),4.23(m,2h),3.55–3.41(m,1h),3.27–3.14(m,1h),2.65–2.53(m,2h),2.41–2.29(m,1h),1.78(m,1h),1.44–1.13(m,11h),1.09(s,9h),0.65–0.44(m,1h),0.38–0.23(m,2h),-0.13–-0.27(m,2h)；ms(es+)603.6(m+1),ms(es-)601.6(m-1).
步骤2：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(62b)的制备
使用浓hcl，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62a)(0.24g，0.4mmol)的甲醇(5ml)反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到黄色油状物(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(62b)，其不经过纯化直接用于下一步。
步骤3：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(62c)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，用碳酸氢钠(0.33g，4mmol)作为碱，使上述步骤2得到的(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(62b)的四氢呋喃/水(20ml/1ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(0.09g，0.35mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至30％)，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(62c)(0.11g，50％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),9.16(s,1h),8.50–8.43(m,1h),8.32–8.26(m,1h),8.08–8.00(m,1h),7.88(dd,j＝9.0,0.8hz,1h),7.79(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.74–7.64(m,1h),7.52(dt,j＝8.0,1.0hz,1h),7.22–7.02(m,2h),5.30(d,j＝5.0hz,1h),4.60–4.47(m,1h),4.36–4.23(m,1h),3.78–3.64(m,1h),3.58–3.42(m,2h),2.40–2.19(m,5h),1.88(m,1h),1.10–0.92(m,2h),0.70–0.51(m,1h),0.40–0.25(m,2h),-0.04–-0.17(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.34；ms(es+)553.4(m+1),ms(es-)551.3(m-1)；旋光度[α]d＝(+)74.44[0.36,meoh].
方案63
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(4-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(63g)的制备
步骤1：(e)-4-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(63b)的制备
在0℃向4-乙酰基苯甲腈(63a)(5g，34.4mmol)的乙醇(100ml)搅拌溶液中加入环丙甲醛(4.15ml，55.1mmol)，接着加入氢氧化钾(2m水溶液，3.44ml，6.89mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌24小时。将反应产物用hcl酸化至ph6，并在真空下浓缩，保持浴温低于35℃。通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至20％)纯化得到的残余物，得到无色液体(e)-4-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(63b)(512mg，2.60mmol，产率7.54％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.12–8.08(m,2h),8.02–7.99(m,2h),7.25(d,j＝15.0hz,1h),6.57(dd,j＝15.1,10.4hz,1h),1.80(dddd,j＝12.4,10.4,7.9,4.5hz,1h),1.08–0.99(m,2h),0.79(tt,j＝4.8,2.4hz,2h)；ms(es-)196.1(m-1)。
步骤2：4-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(63c)的制备
向(e)-4-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(63b)(1.1g，5.58mmol)的乙腈(10ml)搅拌溶液中加入三正丁基氢化锡(1.489ml，5.58mmol)并加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化得到的残余物，得到无色油状物4-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(63c)(457mg，2.294mmol，产率41.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.08–8.03(m,2h),7.98–7.91(m,2h),3.09(t,j＝7.2hz,2h),1.46(q,j＝7.1hz,2h),0.77–0.59(m,1h),0.38–0.26(m,2h),0.06–-0.04(m,2h)；ms(es-)198.2(m-1)。
步骤3：(+)-n-(1-(4-氰苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63d)的制备
利用方案31步骤3中报告的程序，使用4-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(63c)(0.814g，4.08mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.45g,3.71mmol)制备化合物(63d)，得到淡黄色浆状物(+)-n-(1-(4-氰苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63d)(720mg，2.38mmol，产率64.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.11–7.93(m,4h),3.34(m,2h),1.44(m,1h),1.24(s,10h),0.73(m,1h),0.45–0.29(m,2h),0.03(m,2h).；旋光度：[α]d＝(+)16.55[0.29,meoh]。
步骤4：(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63e)的制备
利用方案31步骤4中报告的程序，使用(+)-n-(1-(4-氰苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63d)(0.5g，1.653mmol)制备化合物(63e)，得到白色固体(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63e)(538mg，1.301mmol，产率79％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.83–7.66(m,2h),7.61–7.44(m,2h),6.90(dd,j＝11.3,8.5hz,1h),6.70(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),6.47(ddd,j＝8.6,4.3,2.4hz,1h),5.27(s,1h),5.11(s,2h),2.62–2.55(m,1h),2.46–2.39(m,1h),1.12(s,9h),1.06(s,1h),0.99–0.80(m,1h),0.64(s,1h),0.36(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-137.54；ms(es+)414.396(m+1)；旋光度：[α]d＝(-)83.24[0.185,meoh]。
步骤5：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(4-氰苯基)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(63f)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.12g，0.5mmol)，使(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63e)(0.2g，0.5mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液反应，通过快速层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)进行纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(4-氰苯基)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(63f)(0.13g，38％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),8.71(s,1h),8.28(d,j＝7.5hz,1h),7.97(d,j＝8.1hz,2h),7.80–7.64(m,4h),7.48(dd,j＝8.9,2.3hz,2h),7.38(t,j＝9.8hz,1h),7.28(s,1h),5.68(s,1h),5.52(d,j＝4.6hz,1h),4.71(dd,j＝9.2,4.6hz,1h),4.54(d,j＝4.8hz,1h),3.88(dd,j＝9.9,5.2hz,1h),3.70(d,j＝10.0hz,1h),2.79(m,1h),2.61(m,1h),1.42(m,2h),1.33(s,9h),1.14–0.98(m,2h),0.83(m,1h),0.54(m,2h),0.17–0.04(m,2h)；ms(es+)680.5(m+1),702.5(m+na),ms(es-)678.6(m-1),714.5(m+cl)。
步骤6：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(4-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(63g)的制备
使用浓hcl(0.12ml)，使(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(1-(4-氰苯基)-3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(63f)(0.13g，0.2mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，通过快速柱层析(硅胶24g，用0至30％cma-80的氯仿溶液洗脱)，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-1-(4-氰苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(63g)(70mg，产率61％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.50(s,1h),8.10–7.96(m,1h),7.78–7.67(m,2h),7.61–7.52(m,4h),7.30–7.24(m,2h),7.14–7.08(m,2h),5.30(d,j＝4.9hz,1h),4.48(td,j＝9.2,4.0hz,1h),4.33(q,j＝4.8hz,1h),3.68(dd,j＝10.0,5.4hz,1h),3.50–3.41(m,1h),2.23(m,5h),1.95–1.83(m,1h),1.13–0.91(m,2h),0.80–0.53(m,1h),0.40–0.27(m,2h),-0.04–-0.13(m,2h).19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.19；ms(es+)598.5(m+na),(es-)574.4(m-1),610.4(m+cl)；旋光度：[α]d＝(+)81.7[0.225,ch3oh]。
方案64
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(64g)的制备
步骤1：(e)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-酮(64b)的制备
向冷却至0℃的3-乙酰基吡啶(64a)(9.07ml，83mmol)的甲醇(200ml)搅拌溶液中加入环丙甲醛(9.95ml，132mmol)和氢氧化钾水溶液(1n溶液，16.51ml，16.51mmol)。使反应产物升温至室温过夜。反应产物用1n盐酸酸化并真空浓缩以除去甲醇。将粗残余物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用碳酸钠溶液，水(2×100ml)以及盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶80g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化粗残余物，得到(e)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-酮(64b)(5.99g，41.9％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.14(td,j＝2.7,0.9hz,1h),8.80(ddd,j＝4.9,3.3,1.7hz,1h),8.36-8.27(m,1h),7.57(ddt,j＝8.0,4.8,1.2hz,1h),7.28(d,j＝15.1hz,1h),6.58(dd,j＝15.1,10.3hz,1h),1.80(dddd,j＝12.5,10.4,7.8,4.5hz,1h),1.08-0.99(m,2h),0.85-0.76(m,2h)；ms(es+)196.1(m+na)。
步骤2：3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(64c)的制备
向(e)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-酮(64b)(5.93g，34.2mmol)的苯(150ml)搅拌溶液中加入三丁基锡烷(18.42ml，68.5mmol)并加热至回流。将反应产物在回流下搅拌5小时并冷却至室温。蒸发苯并通过快速柱层析(硅胶80g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化残余物，得到3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(64c)(5.29g，88％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.07(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.24(ddd,j＝8.0,2.4,1.8hz,1h),7.50(ddd,j＝8.0,4.9,0.9hz,1h),3.09(t,j＝7.2hz,2h),1.47(q,j＝7.1hz,2h),0.70(dddd,j＝12.0,8.1,5.1,2.2hz,1h),0.40–0.21(m,2h),0.06–-0.05(m,2h)。
步骤3：(-)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64d)的制备
利用如方案31步骤3中报告的程序，使用3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(64c)(3.98g，22.69mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g，20.63mmol)，制备化合物(64d)，得到黄色浆状物(-)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64d)(2.5g，8.98mmol，产率43.5％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.24(d,j＝8.1hz,1h),7.53(dd,j＝8.1,4.8hz,1h),3.40(m,1h),3.30(m,1h),1.47(q,j＝7.4hz,2h),1.24(s,9h),0.82–0.66(m,1h),0.44–0.29(m,2h),0.12–0.01(m,2h)；旋光度[α]d＝(-)17.29[0.59,meoh]。
步骤4：(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64e)的制备
在-20℃下，在120分钟内向(-)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64d)(82g，295mmol)的甲苯(1700ml)搅拌溶液逐滴加入新制备的(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(1c)(920ml，736mmol)溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时，并用1nkhso4水溶液(1600ml)淬灭。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用2nnaoh碱化至ph8并用乙酸乙酯(1500，700ml)萃取。将有机层合并，用水(2×700ml)和盐水(700ml)洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶，用(9:1)乙酸乙酯/甲醇的己烷溶液洗脱，0至50％)纯化粗残余物，得到白色固体(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64e)(54.155g，139mmol，产率47.2％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.53–8.48(m,1h),8.39(dd,j＝4.7,1.5hz,1h),7.70(dt,j＝8.1,2.0hz,1h),7.32(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),6.90(dd,j＝11.2,8.5hz,1h),6.73(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.56–6.45(m,1h),5.26(s,1h),5.10(s,2h),2.67–2.54(m,2h),1.28–1.11(m,1h),1.12(s,9h),0.91(m,1h),0.64(m,1h),0.40–0.30(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmsod6)δ-137.67；ms(es+)390.4(m+1)；(es-)388.4(m-1)；旋光度[α]d＝(-)105.71[0.28,meoh]。
步骤5：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(64f)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.12g，0.5mmol)，使(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1o)(0.14g，0.5mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64e)(0.2g，0.5mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液反应，通过快速层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(64f)(0.09g，27％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.83(d,j＝2.5hz,2h),8.72(dd,j＝4.5,2.8hz,1h),8.40(d,j＝7.4hz,1h),8.01(d,j＝8.1hz,1h),7.92–7.81(m,2h),7.70–7.56(m,3h),7.54–7.38(m,2h),5.81(s,1h),5.64(d,j＝4.5hz,1h),4.82(d,j＝8.6hz,1h),4.66(m,1h),3.99(m,1h),3.82(d,j＝10.1hz,1h),2.42-2.32(m,3h),2.23(m,1h),1.45(m,10h),1.31–1.10(m,1h),0.96(s,1h),0.65(s,2h),0.33–0.24(m,2h)；ms(es+)656.5(m+1),678.5(m+na),ms(es-)654.4(m-1),690.5(m+cl)。
步骤6：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(64g)的制备
使用浓hcl(0.12ml)，使(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(64f)(0.08g，0.12mmol)的乙醇(4ml)溶液反应，随后进行如方案4步骤6中报告的处理和纯化，通过快速柱层析(硅胶24g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至30％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(64g)(35mg，产率50％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.58(d,j＝2.3hz,1h),8.50(s,1h),8.35(dd,j＝4.7,1.5hz,1h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),7.73(dt,j＝8.1,2.0hz,1h),7.58–7.49(m,2h),7.32–7.23(m,3h),7.18–7.09(m,2h),5.30(d,j＝4.9hz,1h),4.50(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.33(d,j＝5.0hz,1h),3.68(dd,j＝10.0,5.3hz,1h),3.49(s,1h),2.38(m,3h),2.23(m,1h),1.03(m,2h),0.64(m,1h),0.41–0.27(m,2h),-0.03–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.28；ms(es+)552.5(m+1),574.5,576.5(m+na),(es-)550.5,552.4(m-1),586.5,588.5(m+cl)；旋光度：[α]d＝(+)68.0[0.25,ch3oh]。
方案65
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(65b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(65a)的制备
根据方案1步骤9中报告的程序，使用tea(80μl)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(37b)(0.1g，0.19mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.045g，0.3mmol)在thf(5ml)反应，通过快速柱层析纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(65a)(0.105g，80％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),8.57–8.47(m,2h),8.04–7.94(m,1h),7.73(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.54(d,j＝8.9hz,2h),7.27(dd,j＝10.5,7.5hz,3h),7.23–7.05(m,2h),6.14(s,1h),4.53(dd,j＝9.2,3.9hz,1h),4.06(s,1h),3.78–3.55(m,2h),3.21(s,3h),2.68–2.52(m,2h),2.42–2.24(m,1h),2.15–2.02(m,1h),1.21(m,1h),1.09(s,9h),0.91–0.65(m,2h),0.62–0.47(m,1h),0.29(m,2h),-0.16–-0.21(m,2h)；ms(es+)670.5(m+1),692.5(m+na),ms(es-)668.5(m-1),704.5(m+cl)。
步骤2：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(65b)的制备
根据方案4步骤6中报告的程序，使用浓hcl(0.12ml)，使(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((s)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(65a)(0.1g，0.43mmol)的乙醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(65b)(65mg，产率65％)盐酸盐；1hnmr(300mhz,dmso-d6)d9.65(s,1h),8.90(s,3h),8.69–8.64(m,1h),8.57(s,1h),7.99(dd,j＝7.4,2.5hz,1h),7.87(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.61–7.52(m,2h),7.47–7.41(m,1h),7.38–7.25(m,4h),7.17–7.08(m,1h),4.55(dd,j＝9.2,4.2hz,1h),4.15–4.04(m,1h),3.75(dd,j＝10.5,5.3hz,1h),3.61(dd,j＝10.4,3.5hz,1h),3.23(s,3h),2.52–2.33(m,3h),2.14–2.00(m,1h),1.10(m,2h),0.67(m,1h),0.45–0.34(m,2h),-0.01(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.63；ms(es+)566.5(m+1),(es-)600.5(m+cl)；旋光度：[α]d＝(+)94.4[0.25,meoh]。
方案66
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(66c)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(66a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(1.86g，7.52mmol)，使(2r,4r)-1-(苄氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(15b)(2g，7.16mmol)和(r)-n-((-)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)(2.41g，7.52mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶40g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至100％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(66a)(3.11g，75％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.54(2s,1h,旋转异构体),7.81(m,1h),7.45–7.09(m,12h),6.00(s,1h),5.47(s,1h),5.17–4.93(m,2h),4.44(m,1h),3.99(m,1h),3.69(m,1h),3.50–3.36(m,1h),3.18(m,3h),2.11–1.98(m,2h),1.13(s,9h)；ms(es+)582.5(m+1)。
步骤2：(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(66b)的制备
根据方案13步骤2中报告的程序，使用钯碳10％(0.3g)作为催化剂，通过(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(66a)(3.0g，5.15mmol)的乙醇(50ml)溶液的氢化反应脱苄基，得到白色固体(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(66b)(1.45g，产率63％)；ms(es+)448.4(m+1),(es-)446.3(m-1)。
步骤3：(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(66c)的制备
利用如方案13步骤3中报告的反应和处理条件，使用三乙胺(0.08g，0.8mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(66b)(0.18g，0.4mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液与(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(13b)(0.13g，0.52mmol)反应，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(66c)(0.12g，产率52％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),9.45(s,1h),8.60(m,1h),8.25–8.03(m,3h),7.72–7.43(m,7h),6.29(d,j＝5.6hz,1h),5.77(d,j＝5.4hz,1h),4.88(d,j＝8.3hz,1h),4.34(m,1h),4.02(m,2h),3.50(s,3h),2.75–2.59(m,1h),2.39(m,1h),1.42(s,9h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.17；ms(es+)624.5,626.4(m+na),(es-)601.5.5,602.5(m-1)；旋光度[α]d＝(+)22.22[0.135,meoh]。
方案67
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(乙氨基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(67b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(67a)的制备
如方案4步骤6所报告，使用浓hcl(1ml)，使(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(66c)(0.8g，1.3mmol)的乙醇(50ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至40％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(67a)(0.32g，49％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),9.13(s,1h),8.36–8.24(m,1h),7.96–7.74(m,3h),7.43–7.32(m,2h),7.32–7.21(m,2h),7.21–7.10(m,3h),5.06(s,1h),4.57(d,j＝8.2hz,1h),4.04(s,1h),3.73(m,2h),3.21(m,3h),2.45–2.28(m,3h),2.09(m,1h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.12；ms(es+)498.4(m+1)；ms(es-)532.4(m+cl)。
步骤2：(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(乙氨基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(67b)的制备
根据方案41中报告的程序，使用乙醛(0.02g，0.45mmol)和硼氢化钠(0.017g，0.45mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(67a)(0.075g，0.15mmol)的meoh(3ml)溶液还原胺化，通过快速柱层析(硅胶12g，用甲醇的氯仿溶液洗脱，0至10％)处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(乙氨基)-1-苯丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(67b)(0.055g，产率69％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.51–9.42(s,1h),9.16(s,1h),8.30(dd,j＝2.7,0.8hz,1h),7.94–7.85(m,2h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.38(d,j＝7.0hz,2h),7.27(t,j＝7.5hz,2h),7.22–7.09(m,4h),4.76(s,1h),4.58(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),4.09–3.97(m,2h),3.84–3.63(m,1h),3.22(s,3h),2.46–2.27(m,3h),2.09(m,1h),1.03(t,j＝6.9hz,3h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.09；ms(es+)526.4(m+1),548.4(m+na)ms(es-)524.4(m-1),560.4(m+cl)；旋光度：[α]d＝(+)72.31[0.26,meoh]。
方案68
(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(68a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.085g，0.3mmol)，使(2r,4r)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.095g，0.03mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(0.13g，0.3mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(68a)(0.04g，21％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.56–8.44(m,3h),8.09(d,j＝7.4hz,1h),7.61–7.48(m,2h),7.34–7.24(m,4h),7.24–7.14(m,1h),7.10(m,1h),5.51(s,1h),5.33(d,j＝4.4hz,1h),4.51(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),4.34(m,1h),3.68(m,1h),3.54–3.45(m,1h),2.42–2.27(m,3h),1.25–1.16(m,1h),1.14(s,9h),0.89(m,1h),0.63(m,1h),0.34(m,2h),-0.07(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.49；ms(es+)656.5(m+1),678.5,680.5(m+na)(es-)654.5,655.5(m-1),690.5,692.6(m+cl)。
方案69
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(69a)的制备
如方案4步骤6所报告，使用3mhcl的甲醇溶液，使(2r,4r)-n1-(4-氯苯基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(68a)(0.17g，0.26mmol)的甲醇(5ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至40％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(69a)(0.1g，70％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.50(s,1h),8.47–8.40(m,2h),8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.59–7.49(m,2h),7.38–7.31(m,2h),7.31–7.23(m,2h),7.13(d,j＝8.1hz,2h),5.30(d,j＝4.8hz,1h),4.50(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.40–4.26(m,1h),3.68(dd,j＝10.0,5.3hz,1h),3.51–3.41(m,1h),2.39–2.12(m,5h),1.96–1.81(m,1h),1.12–0.92(m,2h),0.72–0.54(m,1h),0.41–0.26(m,2h),-0.02–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-129.12(q,j＝7.7hz)；ms(es+)552.5(m+1),554.5(m+2)；旋光度：[α]d＝(+)76.66[0.06,meoh]。
方案70
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(70c)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(22g，90mmol)，(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(34.2g，88mmol)以及2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(24.2g，98mmol)，通过快速柱层析(硅胶，用9:1乙酸乙酯/甲醇的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化，得到无色泡沫(2r,4r)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70a)(38.8g，70％)；1hnmr数据显示产物为旋转异构体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),8.54–8.45(m,2h),7.89(d,j＝7.2hz,1h),7.36–7.27(m,2h),7.20(d,j＝10.3hz,2h),5.47(s,1h),4.39–4.21(m,1h),4.01–3.89(m,1h),3.63–3.50(m,1h),3.27–3.12(m,3h),2.64–2.53(m,4h),1.94–1.83(m,1h),1.47–1.06(m,19h),1.00–0.79(m,1h),0.73–0.55(m,1h),0.42–0.26(m,2h),-0.02–-0.16(m,2h)；ms(es+)617.7(m+1),ms(es-)615.6(m-1),651.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(-)48.2[0.17,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(70b)的制备
使(2r,4r)-2-(5-((-)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70a)(30g，48.7mmol)的甲醇(300ml)溶液与3nhcl的甲醇(130ml，400mmol)溶液反应，通过如方案4步骤6中报告的处理和纯化，得到盐酸盐(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(70b)(25g，产率100％)，其足够纯以直接用于下一步。
步骤3：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(70c)的制备
根据方案13步骤3所报告的程序，使用碳酸氢钠(33g，400mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(70b)(25.9g，48.7mmol)的四氢呋喃/水(600/40ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(10.8g，43.8mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至100％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(70c)(14g，47％)游离碱；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),9.15(s,1h),8.48–8.40(m,2h),8.30(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),7.95–7.85(m,2h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.38–7.30(m,2h),7.19–7.10(m,2h),4.57(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),4.03(m,1h),3.72(qd,j＝10.8,4.3hz,2h),3.20(s,3h),2.40–2.24(m,2h),2.19(t,j＝8.0hz,2h),2.09(m,1h),1.03(m,2h),0.62(m,1h),0.40–0.28(m,2h),-0.07(s,2h).使用浓hcl(2.87ml)的乙醇(30ml)溶液将游离碱(8.5g，15mmol)转化为盐酸盐，得到化合物70c(9.3g)盐酸盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.76–9.69(m,1h),9.63(s,4h),9.23(s,1h),8.85(s,2h),8.31(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),8.01–7.92(m,1h),7.85(qd,j＝9.0,1.7hz,2h),7.72(brs,2h),7.38(dd,j＝10.4,8.8hz,1h),7.23(s,1h),4.61(dd,j＝9.2,4.2hz,1h),4.05(d,j＝4.8hz,1h),3.78(dd,j＝10.9,5.2hz,1h),3.73–3.62(m,1h),3.21(s,3h),2.41(m,2h),2.06(m,1h),1.14(m,2h),0.68(m,1h),0.43–0.29(m,2h),0.03(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.00；ms(es+)567.3(m+1),569.3(m+2),ms(es-)601.2(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)96.4[0.5,meoh]；分析计算值c29h32clfn6o3.2.25hcl.2.0h2o:c,50.84；h,5.63；cl,16.82；n,12.27；实测值：c,50.98；h,5.67；cl,16.72；n,12.12。
方案71
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(71a)的制备
根据方案1步骤9所报告的程序，使用碳酸氢钠(0.33g，0.4mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(70b)(0.5g，0.97mmol)的四氢呋喃/水(20/2ml)溶液与4-氯苯基异氰酸酯(1n)(0.13g，0.87mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶，用cma-80的氯仿洗脱，0至30％)纯化，得到无色泡沫(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(4-氯苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(71a)(0.1g，产率18％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.62–8.50(m,3h),7.94(dd,j＝7.4,2.4hz,1h),7.61–7.49(m,2h),7.38–7.22(m,5h),7.16–7.06(m,1h),4.55(dd,j＝9.2,4.1hz,1h),4.07(d,j＝5.3hz,1h),3.79–3.69(m,1h),3.61(dd,j＝10.3,3.4hz,1h),3.22(s,3h),2.48–2.23(m,3h),2.14–2.02(m,1h),1.08(m,2h),0.67(m,1h),0.44–0.30(m,2h),-0.03(m,2h)；hplc:6.602(98％)；ms(es+)565.4(m+),567.4(m+2),ms(es-)564.5(m+),600.5(m+cl)；分析计算值c30h33clfn5o3.3h2o:c,58.11；h,6.34；n,11.29；实测值：c,58.01；h,5.98；n,10.96。
用浓hcl的乙醇溶液将化合物71a的游离碱转化为盐酸盐，得到化合物71a盐酸盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),9.55(s,3h),8.81(d,j＝5.1hz,2h),8.59(s,1h),7.98(dd,j＝7.3,2.5hz,1h),7.64(d,j＝5.7hz,1h),7.60–7.50(m,2h),7.38(dd,j＝10.5,8.8hz,1h),7.32–7.25(m,2h),7.21(s,1h),4.57(dd,j＝9.2,4.2hz,1h),4.07(d,j＝4.7hz,1h),3.81–3.69(m,1h),3.62(dd,j＝10.3,3.4hz,1h),3.23(s,3h),2.45–2.35(m,3h),2.14–2.00(m,1h),1.30–0.98(m,2h),0.69(m,1h),0.38(m,2h),0.07–0.01(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.33；ms(es+)565.4(m+1),567.4(m+2),588.4,590.4(m+na),ms(es-)564.5(m-1),600.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)67.9[0.28,meoh]；分析计算值c30h33clfn5o3.2hcl.2.75h2o：c,52.33；h,5.93；cl,15.45；n,10.17；实测值：c,52.68；h,5.94；cl,15.30；n,9.89。
方案72
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(72c)的制备
步骤1：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(72a)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.17g，0.7mmol)，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(14b)(0.16g，0.69mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(0.27g，0.69mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(72a)(0.17g，40％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),8.48(dt,j＝6.1,2.3hz,2h),7.98(d,j＝7.4hz,1h),7.35–7.26(m,2h),7.20(d,j＝11.7hz,2h),5.49(d,j＝12.6hz,1h),5.36–5.17(m,1h),4.35–4.15(m,2h),3.57–3.42(m,1h),3.29–3.16(m,1h),2.44–2.30(m,1h),1.89–1.73(m,1h),1.46–1.01(m,19h),0.97–0.79(m,1h),0.70–0.50(m,1h),0.43–0.27(m,2h),-0.03–-0.15(m,2h)；ms(es+)603.5(m+1),625.5(m+na),ms(es-)601.5(m-1)。
步骤2：(2r,4r)-n-(5-((s)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(72b)的制备
使用3nhcl的甲醇(1ml)溶液，使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(72a)(0.17g，0.27mmol)的甲醇(10ml)溶液反应，随后通过如方案4步骤6中报告的处理和纯化，得到黄色油状物(2r,4r)-n-(5-((s)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(72b)，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(72c)的制备
根据方案13步骤3所报告的程序，使用碳酸氢钠(0.23g，2.7mmol)作为碱，使在上述步骤2中获得的(2r,4r)-n-(5-((s)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(72b)的四氢呋喃/水(8ml/1ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(0.06g，0.25mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶24g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至30％)纯化，得到白色固体(0.1g，产率74％)游离碱；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),9.17(s,1h),8.47–8.38(m,2h),8.32(s,1h),8.29(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),8.01(d,j＝7.6hz,1h),7.88(dd,j＝9.1,0.8hz,1h),7.79(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.39–7.30(m,2h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),5.31(s,1h),4.54(dd,j＝9.0,4.8hz,1h),4.30(s,1h),3.72(dd,j＝10.4,5.3hz,1h),3.50(q,j＝5.0,4.1hz,1h),2.45–2.09(m,5h),1.96–1.80(m,1h),1.10–0.90(m,2h),0.70–0.53(m,1h),0.41–0.22(m,2h),-0.02–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.05；ms(es+)553.5(m+1),555.4(m+2),575.4,577.4(m+na),ms(es-)587.4(m+cl)。使用浓hcl的乙醇(5ml)溶液将游离碱转化为盐酸盐，得到化合物72chcl盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),9.70(s,3h),9.27(s,1h),8.95–8.86(m,2h),8.30(dd,j＝2.5,0.9hz,1h),8.10(dd,j＝7.2,2.5hz,1h),7.90–7.76(m,4h),7.39(dd,j＝10.5,8.8hz,1h),7.23(dd,j＝7.3,4.5hz,1h),4.57(dd,j＝8.9,5.1hz,1h),4.33(t,j＝5.1hz,1h),3.75(dd,j＝10.4,5.4hz,1h),3.56–3.45(m,1h),2.60–2.53(m,2h),2.47–2.33(m,2h),1.87(m,1h),1.30–0.96(m,2h),0.69(m,1h),0.37(m,2h),0.08–0.01(m,2h).19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.05；ms(es+)553.5(m+1),555.4(m+2),575.4,577.4(m+na),ms(es-)587.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)82.96[0.27,meoh]。
方案73
(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(73a)的制备
如方案55中所报告，使用吡啶(126mg，1.6mmol)和乙酸酐(81mg，0.8mmol)，在0℃下使(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(70c)(113mg，0.2mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(73a)(91mg，75％)游离碱；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),9.17(s,1h),8.45(d,j＝5.8hz,2h),8.30(dd,j＝2.7,0.8hz,2h),7.94–7.76(m,3h),7.30–7.23(m,2h),7.22–7.05(m,2h),4.58(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),4.04(d,j＝5.4hz,1h),3.73(td,j＝11.3,6.2hz,3h),3.21(s,3h),2.43–2.23(m,2h),2.10(m,1h),1.90(s,3h),0.91(m,2h),0.62(m,1h),0.38–0.33(m,2h),-0.13–-0.13(m,2h).19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.00；ms(es+)609.4(m+1),631.4(m+na),ms(es-)607.4(m-),643.4(m+cl)；将游离碱转化为hcl盐，得到化合物73ahcl盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),9.22(s,1h),8.75(d,j＝6.2hz,2h),8.69(s,1h),8.30(dd,j＝2.6,0.9hz,1h),7.97(d,j＝6.9hz,1h),7.94–7.88(m,3h),7.86(d,j＝0.9hz,1h),7.81(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.31–7.18(m,2h),4.59(dd,j＝9.2,4.1hz,1h),4.10–4.00(m,1h),3.73(qd,j＝10.8,4.3hz,2h),3.22(s,3h),2.78–2.53(m,2h),2.47–2.32(m,1h),2.15–2.00(m,1h),1.94(s,3h),1.09–0.93(m,2h),0.74–0.57(m,1h),0.34(d,j＝2.0hz,1h),0.04–-0.14(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.10；ms(es+)609.3(m+1)631.3(m+na)；ms(es-)643.3(m+cl)；hplc纯度(87.9048％)；旋光度[α]d＝(+)105.84[0.565,meoh]；分析计算值c31h34clfn6o4.1.75hcl.2h2o:c,52.52；h,5.65；cl,13.75；n,11.85；实测值：c,52.28；h,5.81；cl,13.92；n,11.67。
方案74
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(74a)的制备
根据如方案55中报告的程序，使用吡啶(78mg，1mmol)和甲基磺酸酐(68mg，0.4mmol)，在0℃下使(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(70a)(57mg，0.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液反应，通过快速柱层析(硅胶12g，用meoh的氯仿溶液洗脱，0至10％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(74a)(25mg，产率40％)游离碱；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),9.18(s,1h),8.42–8.25(m,2h),8.01–7.75(m,5h),7.33–7.17(m,1h),7.08(s,1h),4.68–4.53(m,1h),4.04(d,j＝5.9hz,1h),3.89–3.61(m,2h),3.19(s,3h),2.61–2.31(m,3h),2.28(s,3h),2.10(m,1h),1.14–0.96(m,1h),0.86(m,1h),0.65–0.49(m,1h),0.43–0.22(m,2h),-0.01–-0.23(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-126.45；ms(es+)645.3(m+1),667.3(m+na),(es-)643.4(m-1).将游离碱转化为hcl盐，得到化合物74a盐酸盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),9.19(s,1h),8.81(d,j＝6.2hz,2h),8.30(d,j＝2.6,hz,1h),8.14(s,1h),7.97(d,j＝7.9hz,1h),7.88(q,j＝4.1,2.8hz,3h),7.82(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.29(dd,j＝10.3,8.8hz,1h),7.11(m,1h),4.61(dd,j＝9.2,4.1hz,1h),4.05(t,j＝4.4hz,1h),3.78(m,1h),3.21(s,3h),2.78–2.59(m,1h),2.42(s,3h),2.40–2.34(m,1h),2.17–2.02(m,1h),1.37–0.95(m,2h),0.91–0.70(m,2h),0.60(m,1h),0.33(m,2h),-0.03–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-125.93；ms(es+)645.3(m+1),667.3(m+na),ms(es-)679.4(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)82.96[0.27,meoh]。
方案75
(2r,4r)-n2-(3-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(75e)的制备
步骤1：(r)-n-((-)-1-(3-氨苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75b)的制备
利用如方案31步骤4中报告的程序，使用(-)-n-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39d)(4.3g，15.5mmol)和(3-(双(三甲基硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(34ml，34mmol，1mthf溶液)，制备化合物(75b)，得到白色固体(r)-n-((-)-1-(3-氨苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75b)(1.9g，33％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.51–8.42(m,2h),7.37–7.29(m,2h),6.94(t,j＝7.8hz,1h),6.52(t,j＝2.0hz,1h),6.47(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),6.42–6.34(m,1h),5.15(s,1h),5.05(s,2h),1.14(s,10h),1.05–0.75(m,1h),2.73–2.33(m,2h),0.75–0.53(m,1h),0.43–0.27(m,2h),-0.00–-0.21(m,2h)；旋光度[α]d＝(-)90.34[0.23,meoh]。
步骤2：(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75c)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(245mg，1mmol)，(r)-n-((-)-1-(3-氨苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75b)(0.37g，1mmol)以及2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(250mg，1mmol)，制备化合物75c，得到白色固体(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75c)(0.44g，产率73％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.76(2s,1h,旋转异构体),8.54–8.43(m,2h),7.65–7.38(m,2h),7.37–7.18(m,3h),7.06(2dd,1h,旋转异构体),5.39(2s,1h,旋转异构体),4.19(m,1h),3.97(m,1h),3.64(dd,j＝10.6,6.1hz,1h),3.20(2s,3h,旋转异构体),2.44(m,3h),1.94–1.76(m,1h),1.23(2s,9h,旋转异构体),1.19–1.04(m,10h),0.99–0.79(m,2h),0.73–0.54(m,1h),0.42–0.28(m,2h),2.75–2.37(m,3h),-0.03–-0.18(m,2h)。
步骤3：(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)的制备
使(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75c)(0.44g，0.73mmol)的甲醇(10ml)溶液与3nhcl的meoh(1ml)溶液反应，通过如方案4步骤6中报告的处理和纯化，得到盐酸盐(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)，其直接用于下一步。
步骤4：(2r,4r)-n2-(3-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(75e)
根据方案13步骤3中报告的程序，使用碳酸氢钠(0.47g，5.6mmol)作为碱，使(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)(0.37g，0.73mmol)的四氢呋喃/水(25ml/1ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(0.173g，0.7mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(3-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(75e)(0.31g，80％)游离碱，其被转化为盐酸盐，得到化合物75chcl盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.41(s,3h),9.18(s,1h),8.80(s,2h),8.30(d,j＝2.6hz,1h),7.92–7.75(m,2h),7.71–7.54(m,4h),7.39(t,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝8.0hz,1h),4.50(m,1h),4.04(t,j＝5.2hz,1h),3.85(dd,j＝10.7,5.8hz,1h),3.58(dd,j＝10.6,4.4hz,1h),3.20(s,3h),2.44(m,3h),1.97(m,1h),1.12(m,2h),0.70(m,1h),0.38(m,2h),0.00(m,2h)；ms(es+)562.4(m+na),549.6(m+),(es-)583.5,(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)95.32[0.235,meoh]；分析计算值c29h33cln6o3.2.5hcl.3.25h2o:c,49.85；h,6.06；cl,17.76；n,12.03；实测值：c,49.73；h,5.89；cl,17.83；n,11.88。
方案76
(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(76e)的制备
步骤1：(2r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(76a)的制备
如方案4步骤6中所报告，使(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(0.49g，2mmol)上的boc保护基团在甲醇(3ml)溶液中水解并与3nhcl的meoh(3ml)溶液反应，通过处理，得到灰白色固体(2r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(76a)盐酸盐，其无需进一步纯化使用。
步骤2：(2r,4r)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(76c)的制备
向(2r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(76a)(2mmol，步骤1中获得)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶(1g，12.5mmol)和4-氯苯基乙酰氯(76b)(0.38g，2mmol)，并在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(20ml)和饱和nahco3(40ml)水溶液稀释反应产物并搅拌几分钟。分离水层，用1nhcl(5ml)酸化，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。乙酸乙酯层合并，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到粘性固体(2r,4r)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(76c)(0.25g，产率42％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.38(s,1h),7.43–7.17(m,4h),4.34(m,1h),4.05–3.95(m,1h),3.87–3.77(m,2h),3.68(s,2h),3.52–3.42(m,2h),3.17(2s,3h)；ms(es+)320.2(m+na)；(es-)296.2(m-1),332.2(m+cl)。
步骤3：(2r,4r)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(76d)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用(2r,4r)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(76c)(80mg，0.27mmol)，(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(0.1g，0.27mmol)以及2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(100mg，0.27mmol)，通过快速柱层析(硅胶24g，用cma80的氯仿溶液洗脱，0至30％)纯化，制备化合物76d，得到灰白色固体(2r,4r)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(76d)(0.135g，75％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.42(s,1h),8.55–8.44(m,2h),7.89(d,j＝7.0hz,1h),7.41–7.05(m,8h),5.54(s,1h),4.57–4.42(m,1h),4.07–3.77(m,3h),3.78–3.68(m,2h),3.65–3.55(m,1h),3.18(s,3h),2.61(m,3h),2.40–2.22(m,2h),1.18–1.08(m,10h),1.01–0.81(m,1h),0.70–0.54(m,1h),0.42–0.29(m,2h),-0.02–-0.14(m,2h)；ms(es+)669.5(m+),691.5(m+na),ms(es-)667.5(m-1)。
步骤4：(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(76e)的制备
使(2r,4r)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(76d)(0.13g，0.19mmol)的乙醇(10ml)溶液与浓hcl(0.2ml)反应，通过如方案4步骤6中报告的处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(76e)(0.09g，产率86％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6,at350kelvin)δ9.07(s,1h),8.49–8.40(m,2h),7.92(s,1h),7.40–7.22(m,6h),7.20–7.05(m,3h),4.58(m,1h),4.04(m,1h),3.90–3.46(m,4h),3.23(s,3h),2.42–2.10(m,5h),1.21–1.01(m,2h),0.77–0.55(m,1h),0.43–0.24(m,2h),0.01–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.37；ms(es+)565.4,567.3ms(es-)563.4,599.3；旋光度[α]d＝(+)60.3[0.335,meoh]；分析计算值c31h34clfn4o3.0.25h20:c；65.37,h；6.11,n；9.84；实测值：c；65.18,h；6.09,n；9.63。
方案77
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(乙氨基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(77a)的制备
根据方案41中报告的程序，使用乙醛(0.1ml，1.7mmol)和硼氢化钠(0.02g，0.53mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((s)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(70c)(0.1g，0.17mmol)的meoh(3ml)溶液还原胺化，通过处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(乙氨基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(77a)(55mg，产率52.4％)游离碱；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),9.16(s,1h),8.44(d,j＝6.0hz,2h),8.30(dd,j＝2.6,0.8hz,1h),7.95–7.74(m,3h),7.31(d,j＝6.0hz,2h),7.17–7.05(m,2h),4.58(d,j＝5.6hz,1h),4.09–3.97(m,1h),3.81–3.63(m,2h),3.20(s,3h),2.44–2.31(m,4h),2.23(t,j＝8.1hz,1h),2.16–2.03(m,2h),0.99(t,j＝7.0hz,3h),0.94–0.77(m,2h),0.69–0.53(m,1h),0.39–0.27(m,2h),-0.09–-0.19(m,2h)；使用浓hcl的乙醇溶液将游离碱转化为hcl盐，得到化合物77a盐酸盐，其为白色固体；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.74(s,1h),9.24(s,1h),8.81(s,3h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),8.00(d,j＝6.7hz,1h),7.92–7.79(m,2h),7.79–7.63(m,1h),7.49–7.33(m,1h),7.33–7.19(m,1h),4.61(dd,j＝8.8,4.0hz,1h),4.13–3.98(m,1h),3.87–3.61(m,2h),3.21(s,3h),2.96–2.73(m,1h),2.70–2.54(m,4h),2.46–2.30(m,2h),2.17–1.97(m,1h),1.22(t,j＝6.6hz,3h),1.10–0.77(m,2h),0.73–0.54(m,1h),0.46–0.26(m,2h),0.02–-0.15(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-124.33；ms(es+)595.3(m+1),617.3(m+na),(es-)593.3(m-1),529.3(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)77.78[0.27,meoh]；分析计算值c31h36clfn6o3.2.25hcl.2.5h2o:c,51.56；h,6.04；cl,15.95；n,11.64；实测值：c,51.48；h,5.89；cl,16.23；n,11.43。
方案78
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(乙氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(78a)的制备
根据方案41中报告的程序，使用乙醛(6.8ml)，乙酸(1ml)以及硼氢化钠(0.619g，16.366mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(46k)(0.68g，1.169mmol)的thf/meoh(25ml，4:1)溶液还原胺化，通过处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(乙氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(78a)(120mg，16.79％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),9.15(s,1h),8.42–8.09(m,2h),7.98–7.64(m,3h),7.34–6.98(m,4h),4.68–4.47(m,1h),4.13–3.90(m,1h),3.84–3.60(m,2h),3.21(s,3h),2.49(s,2h),2.41(s,3h),2.27–2.17(m,2h),2.14–2.01(m,3h),0.99(t,j＝6.5hz,3h),0.93–0.78(m,2h),0.70–0.50(m,1h),0.42–0.18(m,2h),-0.04–-0.24(m,2h)；ms(es+)609.5,610.5,611.5(m+1)；旋光度[α]d＝(+)74.87[0.195,meoh]。
方案79
(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((+)-3-环丙基-1-(甲氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(79a)的制备
根据方案41中报告的程序，使用多聚甲醛(0.465g，5.16mmol)，乙酸(0.5ml)以及硼氢化钠(0.195g，0.516mmol)，使(2r,4r)-n2-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(46k)(0.3g，0.516mmol)的thf/meoh(20ml，4:1)溶液还原胺化，通过处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯吡啶-2-基)-n2-(5-((s)-3-环丙基-1-(甲氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(79a)(80mg，25.97％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),9.15(s,1h),8.37-8.20(m,2h),7.96-7.74(m,3h),7.30-6.97(m,4h),4.58(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),4.07-3.98(m,1h),3.82-3.60(m,2h),3.20(s,3h),2.43-2.38(m,2h),2.40(s,3h),2.20(t,j＝8.1hz,2h),2.13-2.06(m,1h),1.92(s,3h),0.93-0.75(m,2h),0.68-0.52(m,1h),0.39-0.29(m,2h),-0.05--0.21(m,2h)；ms(es-)593.5,595.5(m-1)；旋光度[α]d＝(+)29.19[0.185,meoh]。
方案80
(1r,3r,5r)-n3-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n2-(5-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酰胺(80d)的制备
步骤1：(1r,3r,5r)-3-(5-(3-环丙基-1-((-)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(80b)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(107mg，0.431mmol)，使(1r,3r,5r)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(80a)(98mg，0.431mmol)和(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(168mg，0.431mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液反应，得到白色固体(1r,3r,5r)-3-(5-(3-环丙基-1-((-)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(80b)(132mg，产率51％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),8.49(d,j＝6.0hz,2h),7.99-7.82(m,1h),7.32(d,j＝5.8hz,2h),7.24-7.03(m,2h),5.51(s,1h),4.80-4.61(m,1h),1.97-1.79(m,1h),1.55-1.47(m,1h),1.44-1.37(m,3h),1.26(s,9h),1.13(s,9h),1.03-0.84(m,4h),0.70-0.56(m,2h),0.41-0.29(m,2h),-0.02--0.12(m,2h)；ms(es+)599.7(m+1),621.7(m+na)；旋光度[α]d＝(-)30.0[0.08,meoh]。
步骤2：(1r,3r,5r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80c)的制备
使用浓hcl的甲醇(0.033ml,1.102mmol)溶液，使(1r,3r,5r)-3-(5-(3-环丙基-1-((-)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(80b)(132mg，0.220mmol)的乙醇(10ml)溶液反应，然后进行方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到黄色固体(1r,3r,5r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80c)(111mg，0.224mmol，产率100％)盐酸盐，其无需进一步纯化直接用于下一步；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.63(s,2h),9.74(s,2h),9.02-8.76(m,3h),7.81-7.68(m,3h),7.48-7.30(m,2h),4.78(s,1h),3.37(s,2h),2.75-2.55(m,2h),2.18(d,j＝10.8hz,1h),1.84-1.72(m,1h),1.22(d,j＝7.2hz,1h),0.87(d,j＝7.3hz,1h),0.73(d,j＝20.9hz,2h),0.39(d,j＝7.8hz,2h),0.04(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-122.43；ms(es+)395.5(m+1)；旋光度[α]d＝(+)6.67[0.09,meoh]。
步骤3：(1r,3r,5r)-n3-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n2-(5-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酰胺(80d)的制备
根据方案13步骤3中报告的程序，使用碳酸钾(76mg，0.551mmol)作为碱，使上述步骤2中获得的(1r,3r,5r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80c)(49.3mg，0.198mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(13b)(49.3mg，0.198mmol)反应，通过快速柱层析(硅胶24g，用cma-80的氯仿溶液洗脱，0至40％)进行纯化，得到白色固体(1r,3r,5r)-n3-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n2-(5-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酰胺(80d)(52mg，0.095mmol，产率47.8％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),9.23(s,1h),8.52–8.34(m,2h),8.29(s,1h),7.98–7.72(m,3h),7.44–7.21(m,2h),7.13(d,j＝7.3hz,2h),4.93(d,j＝11.2hz,1h),3.83(s,1h),2.68–2.55(m,1h),2.45–2.30(m,1h),2.27–2.07(m,2h),1.95(d,j＝13.3hz,1h),1.76–1.55(m,1h),1.24(s,1h),1.16–0.95(m,2h),0.91–0.76(m,1h),0.75–0.53(m,2h),0.43–0.22(m,2h),-0.04–-0.24(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso)δ-122.43；19fnmr(282mhz,dmso)δ-127.55；ms(es+)549.6(m+1)；旋光度[α]d＝(+)68.46[0.26,meoh]。
方案81
(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯噻吩-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(81h)的制备
步骤1：(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-甲氧基吡咯烷-1,2-di羧酸酯(81a)的制备
向(2r,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(36a)(2.45g，9.99mmol)的dmf(30ml)溶液中加入k2co3(1.381g，9.99mmol)和ch3i(1.249ml，19.98mmol)，在室温下搅拌48小时，用水(200ml)和etoac(100ml)稀释。水层用etoac(100ml)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤，真空浓缩，得到浅橙色浓稠浆状物(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-甲氧基吡咯烷-1,2-di羧酸酯(81a)(2.5g，9.64mmol，97％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.34–4.17(m,1h),3.99–3.84(m,1h),3.67–3.57(m,3h),3.56–3.45(m,1h),3.29–3.19(m,1h),3.19–3.10(2s,3h,旋转异构体),2.45–2.23(m,1h),2.08–1.94(m,1h),1.45–1.28(2s,9h,旋转异构体)。
步骤2：(2r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(81b)的制备
使4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸(2r,4r)-1-叔丁酯2-甲酯(81a)(2.4g，9.26mmol)的甲醇(40ml)溶液与3nhcl的甲醇(9.26ml，27.8mmol)溶液反应，通过方案4步骤6中报告的处理，得到灰白色固体(2r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(81b)(1.75g，8.94mmol，产率97％)；ms(es+)160.2(m+1)。
步骤3：5-氯噻吩-2-羰基叠氮化物(81d)的制备
向冷却至0℃的5-氯噻吩-2-甲酸(81c)(0.5g，3.08mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入三乙胺(0.471ml，3.38mmol)和氯甲酸乙酯(0.325ml，3.38mmol)，并在0℃下搅拌1小时。将叠氮化钠(0.360g，5.54mmol)加入到反应混合物中并继续在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入50ml冰水中并用ch2cl2(2×40)萃取。用水(2×30)和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并真空浓缩，得到白色半固体5-氯噻吩-2-羰基叠氮化物(81d)(0.35g，1.866mmol，产率60.7％)；1hnmr(300mhz,cdcl3,)δ7.67(d,1h),6.99(d,1h).
步骤4：(2r,4r)-1-(5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(81e)的制备
将5-氯噻吩-2-羰基叠氮化物(81d)(0.35g，1.866mmol)的甲苯溶液在100℃加热2小时，冷却至室温，并加入(2r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.365g，1.866mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液和吡啶(0.754ml，9.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入水(50ml)中，并将分离的水层用二氯甲烷(2×30ml)萃取。将二氯甲烷层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析[硅胶24g，用meoh-etoac(9:1)的己烷溶液洗脱，0至100％]纯化所得残余物，得到淡粉色泡沫(2r,4r)-1-(5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(81e)(0.24g，0.753mmol，产率40.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),6.77(d,j＝4.1hz,1h),6.39(d,j＝4.1hz,1h),4.52(d,j＝8.4hz,1h),4.01(s,1h),3.61(s,4h),3.49–3.38(m,1h),3.17(s,3h),2.35–2.11(m,2h)；ms(es+)341.2(m+na),ms(es-)317.3(m-1).
步骤5：(2r,4r)-1-(5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(81f)的制备
根据方案54步骤3报告的程序，使用lioh(0.018g，0.753mmol)的水(3ml)溶液，将(2r,4r)-1-(5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(81e)(0.24g，0.753mmol)的thf(5ml)溶液在室温下水解，通过处理，制备化合物81f，得到紫色泡沫(2r,4r)-1-(5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(81f)(0.205g，0.673mmol，产率89％)；ms(es+)305.4(m+1),327.4(m+na),ms(es-)303.3(m-1)。
步骤6：(2r,4r)-n1-(5-氯噻吩-2-基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(81g)的制备
利用如方案1步骤10中报告的反应和处理条件，使用(2r,4r)-1-(5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(81f)(0.1g，0.328mmol)，(r)-n-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39e)(0.128g，0.328mmol)以及2-乙氧基-1(2h)-喹啉羧酸乙酯(0.089g，0.361mmol)，通过快速柱层析(硅胶12g，用9:1乙酸乙酯/甲醇的己烷溶液洗脱，0至100％)纯化，制备化合物81g，得到灰白色固体(2r,4r)-n1-(5-氯噻吩-2-基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(81g)(0.037g，0.055mmol，产率16.67％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),9.51(s,1h),8.56(d,j＝5.5hz,2h),7.88(d,j＝7.4hz,1h),7.45(d,j＝5.4hz,2h),7.19(q,j＝10.8,9.8hz,2h),6.78(d,j＝4.1hz,1h),6.44(d,j＝4.1hz,1h),5.62(s,1h),4.57–4.46(m,1h),4.15–4.01(m,1h),3.75–3.62(m,1h),3.62–3.48(m,1h),3.21(s,3h),2.66–2.53(m,3h),2.16–2.04(m,1h),1.14(s,9h),1.01–0.78(m,2h),0.72–0.56(m,1h),0.41–0.28(m,2h),-0.04–-0.14(m,2h)；ms(es+)676.6(m+1),698.6(m+na)。
步骤7：(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯噻吩-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(81h)的制备
使(2r,4r)-n1-(5-氯噻吩-2-基)-n2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(81g)(0.03g，0.044mmol)的甲醇(3ml)溶液与3nhcl的甲醇(0.074ml，0.222mmol)溶液反应，通过方案4步骤6所报告的处理和纯化，得到白色固体(2r,4r)-n2-(5-((-)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-n1-(5-氯噻吩-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺(81h)(0.015g，0.026mmol，产率59.1％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),9.46(s,1h),8.44(d,j＝4.9hz,2h),7.85(d,j＝7.3hz,1h),7.39-7.31(m,2h),7.23-7.10(m,2h),6.78(dd,j＝4.1,1.3hz,1h),6.44(dd,j＝4.2,1.3hz,1h),4.51(dd,j＝9.2,3.7hz,1h),4.06(d,j＝5.7hz,1h),3.69(dd,j＝10.5,5.4hz,1h),3.53(s,1h),3.20(s,3h),2.25(m,6h),1.17-0.92(m,2h),0.72-0.56(m,1h),0.41-0.30(m,2h),-0.04--0.10(m,2h)；ms572.6(m+1)；570.5(m-1)；旋光度[α]d＝(-)27.42[0.175,meoh]。
方案82
(2r,4r)-n-(5-(-(+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1h-吲哚-6-羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(82a)的制备
向(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)(0.2g，0.41mmol)的dmf(3.0ml)溶液中加入dipea(0.3ml)，hatu(0.15g，0.41mmol)以及1h-吲哚-6-甲酸(0.72g，0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(40ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩至干燥。通过快速柱层析(硅胶12g，用甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，0至10％)纯化所得残余物，得到白色固体(2r,4r)-n-(5-(-(+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1h-吲哚-6-羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(82a)(0.02g，产率10％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.64(s,1h),8.50–8.36(m,2h),7.96(s,1h),7.71–7.41(m,3h),7.41–7.29(m,2h),7.19(m,3h),6.48(s,1h),4.84–4.66(m,1h),4.09–3.88(m,1h),3.88–3.68(m,1h),3.68–3.50(m,1h),3.20(s,3h),2.37–2.06(m,4h),2.06–1.85(m,1h),1.02(m,2h),0.64(m,1h),0.34(m,2h),-0.03–-0.14(m,2h)；ms(es+)556.7(m+1),578.6(m+na),ms(es-)554.6(m-1)；旋光度[α]d＝(+)54.19[0.155,meoh]。
方案83
(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氯-1h-吲哚-6-羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(83a)的制备
根据方案82所报告的程序，使用dipea(0.3ml)，hatu(0.15g，0.41mmol)以及3-氯-1h-吲哚-6-甲酸(0.72g，0.37mmol)，使(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)(0.2g，0.41mmol)的dmf(3.0ml)溶液反应，得到白色固体(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氯-1h-吲哚-6-羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(83a)(0.05g，产率28％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.61(s,1h),9.66(s,1h),8.44(d,j＝5.2hz,2h),7.97(d,j＝7.6hz,1h),7.68(d,j＝5.4hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,1h),7.37(m,3h),7.16(d,j＝7.8hz,2h),4.75(t,j＝6.9hz,1h),3.99(m,2h),3.76(m,1h),3.65–3.49(m,1h),3.19(s,3h),2.32–2.09(m,4h),2.06–1.87(m,1h),1.13–0.92(m,2h),0.71–0.56(m,1h),0.42–0.25(m,2h),-0.02–-0.13(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.16；ms(es+)590.7(m+1),612.6(m+na),ms(es-)588.6(m-1)；旋光度[α]d＝(+)51.43[0.21,meoh]。
方案84
(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(84a)的制备
根据方案82所报告的程序，使用dipea(0.7ml，3.99mmol)，edci(0.197g，1.275mmol)，hobt(0.195g，1.275mmol)以及3-氨基-4-氯苯甲酸(0.184g，1.064mmol)，使(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)(0.44g，0.852mmol)的dmf(5.0ml)溶液反应，得到灰白色固体(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(84a)(0.06g，产率12％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.64(s,1h),8.53–8.37(m,2h),7.97(d,j＝7.7hz,1h),7.42–7.32(m,2h),7.25(d,j＝8.2hz,1h),7.15(d,j＝7.9hz,2h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.72(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),5.57(s,2h),4.69(t,j＝7.7hz,1h),4.05–3.90(m,1h),3.80–3.65(m,1h),3.54–3.41(m,1h),3.20(s,3h),2.35–2.10(m,5h),2.00–1.84(m,1h),1.12–0.89(m,2h),0.72–0.52(m,1h),0.34(d,j＝7.6hz,2h),-0.07(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.56；ms(es+)589.8(m+na),ms(es-)601.7(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)57.23[0.325,meoh]。
方案85
(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氨基-4-fluoro苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(85a)的制备
根据方案82所报告的程序，使用dipea(0.7ml，3.99mmol)，edci(0.198g，1.276mmol)，hobt(0.195g，1.276mmol)以及3-氨基-4-氟苯甲酸(0.165g，1.064mmol)，使(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)(0.44g，0.852mmol)的dmf(5.0ml)溶液反应，得到灰白色固体(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氨基-4-fluoro苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(85a)(0.05g，产率10.7％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.52–8.38(m,2h),7.98(s,1h),7.48–7.29(m,2h),7.23–6.92(m,4h),6.73(s,1h),5.30(s,2h),4.76–4.60(m,1h),4.06–3.87(m,1h),3.80–3.64(m,1h),3.58–3.34(m,1h),3.20(s,3h),2.37–2.10(m,5h),2.03–1.82(m,1h),1.11–0.90(m,2h),0.73–0.53(m,1h),0.42–0.25(m,2h),-0.03–-0.16(m,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-128.63,-132.44；ms(es+)550.7(m+1),572.7(m+na),ms(es-)548.6(m-1),584.5(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)55.43[0.35,meoh]。
方案86
(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(86a)的制备
根据方案82所报告的程序，使用dipea(0.7ml，3.99mmol)，hatu(0.772g，2.032mmol)以及3-氰基苯甲酸(0.25g，1.693mmol)，使(2r,4r)-n-(3-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(75d)(0.7g，1.355mmol)的dmf(10.0ml)溶液反应，得到灰白色固体(2r,4r)-n-(5-((+)-1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(86a)(0.07g，产率22.4％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.44(d,j＝5.7hz,2h),8.08(s,1h),7.98(d,j＝7.7hz,1h),7.94-7.80(m,3h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.40-7.29(m,2h),7.17(d,j＝9.3hz,2h),4.82-4.65(m,1h),3.99(t,j＝5.7hz,1h),3.69(dd,j＝10.5,5.9hz,1h),3.55(dd,j＝10.3,5.6hz,1h),3.19(d,j＝1.1hz,3h),2.33-1.90(m,5h),1.13-0.93(m,2h),0.64(s,1h),0.34(d,j＝7.5hz,2h),-0.07(s,2h)；19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-127.51；ms(es+)542.7(m+1),ms(es-)540.7(m-1),576.6(m+cl)；旋光度[α]d＝(+)49.70[0.33,meoh].
方案87
(2r,4r)-1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-n-(5-((s)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(87b)的制备
步骤1：(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(87a)的制备
向(2r,4r)-2-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75c)(1g，1.623mmol)的dcm(20ml)搅拌溶液中加入tfa(3ml)，在室温下搅拌3小时并真空浓缩，得到灰白色固体(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(87a)1.3gtfa盐，其直接用于下一步；ms(es+)517.3(m+1),ms(es-)515.2(m-1)。
步骤2：(2r,4r)-1-(5-氯萘-1-基磺酰基)-n-(5-((+)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(87b)的制备
向(2r,4r)-n-(5-(3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(87a)(0.7g，1.355mmol)的dcm(20ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(1.2ml，6.775mmol)，随后在氮气氛中加入5-氯萘-1-磺酰氯(0.354g，1.355mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。通过快速柱层析(硅胶，用甲醇的乙酸乙酯洗脱，0至2％)纯化所得残余物，得到灰白色固体(2r,4r)-1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-n-(5-((s)-3-环丙基-1-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(87b)(0.06g，6.96％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.44–9.29(m,1h),8.64(d,j＝2.0hz,1h),8.49(d,j＝5.2hz,2h),8.32–8.21(m,2h),8.17(d,j＝8.7hz,1h),8.07–7.95(m,2h),7.73(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.45–7.33(m,2h),7.25–7.11(m,2h),4.39(dd,j＝9.6,2.9hz,1h),3.87–3.72(m,1h),3.58(dd,j＝10.5,2.1hz,1h),3.11(s,3h),2.34–2.07(m,3h),1.97–1.77(m,1h),1.36–1.14(m,9h),1.10–1.03(m,3h),0.93–0.59(m,2h),0.49–0.26(m,2h),-0.01–-0.10(m,2h).19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-130.08；ms(es+):637.7(m+1,亚磺酰胺基团缺失)；(es-)635.7(m-1,亚磺酰胺基团缺失),671.6(m+cl,亚磺酰胺基团缺失)；旋光度：[α]d＝(+)83.28[0.305,meoh]。
实例88
血浆激肽释放酶活性测定。使用显色底物(diapharmagroup,inc.,westchester,oh,usa)测定本发明的化合物对人类血浆激肽释放酶活性的作用。在这些实验中，在最终体积为200μl的tris-hcl缓冲液(200mmnacl；2.5mmcacl2；50mmtris-hcl,ph7.8)中存在或不存在浓度渐增的本发明的化合物的情况下，用80μms2302(h-d-pro-phe-arg-对硝基苯胺)培养2nm激肽释放酶(enzymeresearchlaboratories,southbend,in,usa)。
在30℃培养后，使用biotekpowerwavex340酶标仪(winooski,vt,usa)，将激肽释放酶的活性测量为od405nm处吸光度的变化。使用sigmaplot软件(systatsoftware,inc.,sanjose,ca,usa)(四参数逻辑曲线)分析数据。使用cheng-prusoff方程(《生物化学药理学(biochem.pharmacol.)》1973,22,3099)测定抑制剂的ki值。
本申请中公开的化合物具有小于1微摩尔(μm)的血浆激肽释放酶的ki值。见表1。
表1化合物的测量ki值
等同
前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明的范围不受所提供的实例的限制，因为这些实例旨在作为本发明的一个方面的单一说明，并且其他功能等同的实施例在本发明的范围内。通过前面的描述，除本文所示和所述的那些以外的本发明的各种修改对于本领域技术人员来说变得显而易见，并落入所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的不一定包含在本发明的每个实施例中。