一种三七三醇皂苷渗透泵控释片及其制备方法与流程

本发明涉及三七三醇皂苷缓控释片技术领域，尤其涉及一种三七三醇皂苷渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术：

三七为五加科人参属植物三七的干燥根，具有散瘀止血、消肿定痛的功效。目前临床用三七有效成份治疗脑血管意外后遗症已取得一些疗效，另外有关三七活性成分三七总皂苷(totalsaponinsofpanaxnotognseng，pns)或其单体的实验报道亦较多,均证实了其对缺血性脑损伤的保护作用。三七三醇皂苷(panaxtrialsaponins，pts)为三七类新药，其主要活性成份人参皂苷rg1的含量达50.0％以上，人参皂苷rg1、三七皂苷r1、人参皂苷re三者的含量约达80％。近来的研究发现pts可增进脑缺血耐受，对脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用，在脑缺血再灌注损伤的治疗中显示了较好的疗效。目前已经上市的主成分是三七三醇皂苷的三七通舒胶囊主要用于心脑血管栓塞性疾病，主治中风、半身不遂、口眼歪斜、偏身麻木等。

中国药典收载的三七通舒胶囊每粒含三七三醇皂苷0.1g，日服3次，单次1粒，相当于日服剂量0.3g。病人服药后血药浓度波动大，长期给药易引发不良反应。口服缓控释制剂相对于普通速释制剂的治疗优势已经被广泛认识，缓控释制剂释药时间更长、恒速释放，患者服药后体内的血浆药物浓度波动很小，既减少了服药次数，又提高了治疗效果，同时还减少副作用的发生。随着化药缓控释制剂技术的逐渐成熟和普及，逐渐催生出一些中成药缓控释制剂，这种制剂克服了一些中成药多次服药、单次剂量大、药物毒性大等缺点。目前虽然有不少关于三七总皂苷渗透泵控释片剂型的研究，但还未见三七三醇皂苷渗透泵控释剂型的报道，三七三醇皂苷溶解性不佳、日服用剂量大，因此，改善三七三醇皂苷整体的溶解性，提高有效成分释放稳定性成为本领域人员急需解决的问题。

技术实现要素：

本发明提出了一种三七三醇皂苷渗透泵控释片及其制备方法，采用固体分散粉末，配合加入增溶剂制得片芯，同时优化处方工艺，使三七三醇皂苷渗透泵控释片呈零级释放，药物释放均一性良好，且生物利用度高。

本发明提出的一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物50％～70％、粘合剂5％～20％、促渗剂20％～40％、增溶剂0.05％～0.5％、润滑剂0.5％～1％、填充剂0％～10％。

在具体实施例中，片芯中，三七三醇皂苷提取物的重量百分比可以为55、57、60、63、65、68；粘合剂的重量百分比可以为6、7、8、10、11、13、15、17、19；促渗剂的重量百分比可以为22、25、27、30、35、38；增溶剂的重量百分比可以为0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.33、0.4、0.45、0.47；润滑剂的重量百分比可以为0.6、0.8、0.9；填充剂的重量百分比可以为1、2、3、5、7、8、9。

优选地，半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料80％～99％、致孔剂1％～15％、增塑剂0～5％。

优选地，片芯与半透膜的重量比为100：5～30。

优选地，片芯中，增溶剂为十二烷基硫酸钠。

优选地，片芯中，粘合剂为聚维酮k25、聚维酮k30、聚维酮k90中的一种或两种以上混合物，促渗剂为甘露醇、氯化钾、氯化镁、氯化钠、乳糖、硫酸钠、蔗糖、葡萄糖等中的一种或两种以上混合物，填充剂为微晶纤维素、淀粉、糊精等的一种或两种以上混合物。

优选地，粘合剂为聚维酮k90，促渗剂为甘露醇，填充剂为微晶纤维素。

优选地，半透膜中，成膜材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素，致孔剂为聚乙二醇400、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或两种以上混合物，增塑剂为甘油和/或聚乙二醇400。

优选地，成膜材料为醋酸纤维素，致孔剂为聚乙二醇400，增塑剂为甘油。

本发明提出了一种三七三醇皂苷渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：

s1、将三七三醇皂苷提取物、粘合剂混合均匀，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，过80～120目筛得到三七三醇皂苷固体分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固体分散粉末中加入促渗剂、增溶剂、填充剂混合均匀，加入乙醇制粒，在40～60℃下干燥，加入润滑剂混合均匀，压片制得片芯；

s3、将成膜材料、致孔剂和增塑剂溶解在包衣溶剂中得到半透膜包衣液，将s2制得的片芯进行包衣得到包衣产品，将包衣产品在35～50℃干燥20～40h得到包衣片；

s4、在包衣片上打孔得到三七三醇皂苷渗透泵控释片。

优选地，在s2中，乙醇的浓度为60～90wt％。

优选地，在s3中，干燥过程中湿度为45％±5％。

优选地，在s4中，采用激光打孔机进行打孔，孔径为0.6～1.2mm。

本发明将三七三醇皂苷提取物制成固体分散粉末，加入增溶剂配合使用制得片芯，大幅改善了三七三醇皂苷的溶解度，提高三七三醇皂苷有效成分在体外的溶出度，从而满足了渗透泵片对药物溶解度的要求，同时增溶剂、促渗剂、填充剂配合作用，保持片芯内有效成分的持续稳定释放，药物释放均一性良好；制备工艺中，通过优化处方工艺，将三七三醇皂苷与粘合剂配合制备固体分散体，同时控制半透膜的包衣效果和包衣量，使得三七三醇皂苷渗透泵控释片呈零级释放，半透膜中成膜材料、致孔剂和增塑剂配比合理，提高了半透膜的控释效果，配合采用激光打孔技术制得初级渗透泵控释片，提高了中药渗透泵制剂的生物利用度，提高了血药浓度，药效增强同时减少日服剂量。

本发明与现有技术相比具由如下优点：

1、克服三七三醇皂苷成分多，溶解性一般及日服剂量大所造成的不利于缺点，控制三七三醇皂苷释放速度恒定，血药浓度更平稳，减少服药次数。

2、处方工艺具有优越性即提高了生物利用度，三七三醇皂苷渗透泵控释片为释放完全的初级渗透泵，提高了中药渗透泵制剂生物利用度。

附图说明

图1为实施例7制得的三七三醇皂苷渗透泵控释片释放度图；

图2为对照例1制得的三七三醇皂苷控释片释放度图；

图3为对照例2制得的三七三醇皂苷控释片释放度图；

图4为实施例7制得的三七三醇皂苷渗透泵控释片对照例2制得的三七三醇皂苷控释片在比格犬体内的对比药时曲线。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物50％、粘合剂5％、促渗剂40％、增溶剂0.05％、润滑剂1％、填充剂4.95％。

实施例2

一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物70％、粘合剂5％、促渗剂20％、增溶剂0.5％、润滑剂0.5％、填充剂4％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料80％、致孔剂15％、增塑剂5％；片芯与半透膜的重量比为100：5。

实施例3

一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物50％、粘合剂20％、促渗剂20％、增溶剂0.5％、润滑剂0.5％、填充剂9％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料99％、致孔剂1％；片芯与半透膜的重量比为100：30；

其中，片芯中，增溶剂为十二烷基硫酸钠，粘合剂为聚维酮k25，促渗剂为甘露醇，填充剂为微晶纤维素。

实施例4

一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合剂10％、促渗剂25％、增溶剂0.35％、润滑剂0.65％、填充剂4％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料90％、致孔剂8％、增塑剂2％；片芯与半透膜的重量比为100：20；

其中，片芯中，增溶剂为十二烷基硫酸钠，粘合剂为聚维酮k90，促渗剂为氯化钾，填充剂为淀粉；

半透膜中，成膜材料为醋酸纤维素，致孔剂为羟丙基纤维素，增塑剂为甘油；

三七三醇皂苷渗透泵控释片由如下步骤制得：

s1、将三七三醇皂苷提取物、粘合剂混合均匀，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，过80目筛得到三七三醇皂苷固体分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固体分散粉末中加入促渗剂、增溶剂、填充剂混合均匀，加入乙醇制粒，在40℃下干燥，加入润滑剂混合均匀，压片制得片芯；

s3、将成膜材料、致孔剂和增塑剂溶解在包衣溶剂中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯进行包衣得到包衣产品，将包衣产品在35℃干燥40h得到包衣片；

s4、在包衣片上打孔得到三七三醇皂苷渗透泵控释片。

实施例5

一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合剂5％、促渗剂30％、增溶剂0.35％、润滑剂0.65％、填充剂4％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料85％、致孔剂13％、增塑剂2％；片芯与半透膜的重量比为100：10；

其中，片芯中，增溶剂为十二烷基硫酸钠，粘合剂为聚维酮k30，促渗剂为乳糖，填充剂为淀粉和糊精；

半透膜中，成膜材料为乙基纤维素，致孔剂为聚维酮，增塑剂为聚乙二醇400；

三七三醇皂苷渗透泵控释片由如下步骤制得：

s1、将三七三醇皂苷提取物、粘合剂混合均匀，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，过120目筛得到三七三醇皂苷固体分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固体分散粉末中加入促渗剂、增溶剂、填充剂混合均匀，加入浓度为60wt％乙醇制粒，在60℃下干燥，加入润滑剂混合均匀，压片制得片芯，在干燥过程中湿度为45％；

s3、将成膜材料、致孔剂和增塑剂溶解在包衣溶剂中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯进行包衣得到包衣产品，将包衣产品在50℃干燥20h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔机进行打孔，孔径为0.6mm得到三七三醇皂苷渗透泵控释片。

实施例6

一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合剂5％、促渗剂30％、增溶剂0.35％、润滑剂0.65％、填充剂4％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料85％、致孔剂13％、增塑剂2％；片芯与半透膜的重量比为100：25；

其中，片芯中，增溶剂为十二烷基硫酸钠，粘合剂为聚维酮k90，促渗剂为甘露醇，填充剂为微晶纤维素；

半透膜中，成膜材料为醋酸纤维素，致孔剂为聚乙二醇，增塑剂为乙二醇400；

三七三醇皂苷渗透泵控释片由如下步骤制得：

s1、将三七三醇皂苷提取物、粘合剂混合均匀，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，过100目筛得到三七三醇皂苷固体分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固体分散粉末中加入促渗剂、增溶剂、填充剂混合均匀，加入浓度为90wt％乙醇制粒，在50℃下干燥，加入润滑剂混合均匀，压片制得片芯，在干燥过程中湿度为40％；

s3、将成膜材料、致孔剂和增塑剂溶解在包衣溶剂中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯进行包衣得到包衣产品，将包衣产品在40℃干燥30h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔机进行打孔，孔径为1.2mm得到三七三醇皂苷渗透泵控释片。

实施例7

一种三七三醇皂苷渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合剂5％、促渗剂30％、增溶剂0.35％、润滑剂0.65％、填充剂4％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料85％、致孔剂13％、增塑剂2％；片芯与半透膜的重量比为100：25；

其中，片芯中，增溶剂为十二烷基硫酸钠，粘合剂为聚维酮k90，促渗剂为甘露醇，填充剂为微晶纤维素；

半透膜中，成膜材料为醋酸纤维素，致孔剂为聚乙二醇，增塑剂为乙二醇400；

三七三醇皂苷渗透泵控释片由如下步骤制得：

s1、将三七三醇皂苷提取物、粘合剂混合均匀，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，过100目筛得到三七三醇皂苷固体分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固体分散粉末中加入促渗剂、增溶剂、填充剂混合均匀，加入浓度为70wt％乙醇制粒，在45℃下干燥，加入润滑剂混合均匀，压片制得片芯，在干燥过程中湿度为50％；

s3、将成膜材料、致孔剂和增塑剂溶解在包衣溶剂中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯进行包衣得到包衣产品，将包衣产品在45℃干燥25h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔机进行打孔，孔径为0.8mm，得到三七三醇皂苷渗透泵控释片。

对照例1

一种三七三醇皂苷控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固体分散粉末制成，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合剂5％、促渗剂30％、润滑剂1％、填充剂4％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料85％、致孔剂13％、增塑剂2％；片芯与半透膜的重量比为100：25；

其中，片芯中，粘合剂为聚维酮k90，促渗剂为甘露醇，填充剂为微晶纤维素；

半透膜中，成膜材料为醋酸纤维素，致孔剂为聚乙二醇，增塑剂为乙二醇400；

三七三醇皂苷渗透泵控释片由如下步骤制得：

s1、将三七三醇皂苷提取物、粘合剂混合均匀，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，过100目筛得到三七三醇皂苷固体分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固体分散粉末中加入促渗剂、填充剂混合均匀，加入浓度为70wt％乙醇制粒，在45℃下干燥，加入润滑剂混合均匀，压片制得片芯，在干燥过程中湿度为50％；

s3、将成膜材料、致孔剂和增塑剂溶解在包衣溶剂中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯进行包衣得到包衣产品，将包衣产品在45℃干燥25h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔机进行打孔，孔径为0.8mm，得到三七三醇皂苷渗透泵控释片。

对照例2

一种三七三醇皂苷控释片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯组成按重量百分比计包括：三七三醇皂苷提取物60％、促渗剂33％、润滑剂1％、填充剂6％；半透膜组成按重量百分比计包括：成膜材料85％、致孔剂13％、增塑剂2％；片芯与半透膜的重量比为100：25；

其中，粘合剂为聚维酮k90，促渗剂为甘露醇，填充剂为微晶纤维素；

半透膜中，成膜材料为醋酸纤维素，致孔剂为聚乙二醇，增塑剂为乙二醇400；

三七三醇皂苷渗透泵控释片由如下步骤制得：

s1、在三七三醇皂苷提取物中加入促渗剂、填充剂混合均匀，加入浓度为70wt％乙醇制粒，在45℃下干燥，加入润滑剂混合均匀，压片制得片芯，在干燥过程中湿度为50％；

s2、将成膜材料、致孔剂和增塑剂溶解在包衣溶剂中得到半透膜包衣液，加入s1制得的片芯进行包衣得到包衣产品，将包衣产品在45℃干燥25h得到包衣片；

s3、在包衣片上采用激光打孔机进行打孔，孔径为0.8mm，得到三七三醇皂苷渗透泵控释片。

为了说明本发明药物的释放情况，发明人将实施例7制得的三七三醇皂苷渗透泵控释片与对照例1-2制得的三七三醇皂苷控释片进行释放度检查，检查方法如下：称取三七三醇皂苷渗透泵控释片，根据中国药典2010年版二部附录xd第一法用溶出度测定方法和第二法的装置测定三七三醇皂苷渗透泵控释片的体外释放度，设定转速为50r/min，以脱气蒸馏水溶液900ml为释放介质，温度为37℃，将三七三醇皂苷渗透泵控释片放入溶出杯中，分别在第2、4、6、8、10、12h、16h、20h、24h取样10ml，同时补加同温同体积的脱气蒸馏水溶液。实施例7制得的三七三醇皂苷渗透泵控释片的释放曲线如图1所示，对照例1-2制得的三七三醇皂苷控释片释放曲线分别如图2、图3所示。

从图1、图2、图3的释放曲线可以看出，本发明将三七三醇皂苷提取物制成固体分散粉末，配合加入增溶剂使得三七三醇皂苷渗透泵控释片呈零级释放，药物释放均一性更好，释放速度和给药效果更加稳定。

进一步地，为了说明本发明处方工艺的优越性即生物利用度高于一般工艺处方，将实施例7制得的三七三醇皂苷渗透泵控释片与对照例2制得的三七三醇皂苷控释片分别给6条比格犬口服，采用双交叉设计，比较36小时内比格犬血液中三七皂苷r1的血药浓度差异，测试结果如图4所示。

从图4的药时曲线可以看出，本发明采用固体分散体同时添加增溶剂提高了的三七三醇皂苷渗透泵控释片的生物利用度，三七三醇皂苷在血液中的浓度明显提高，药效增强。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。