本发明涉及一种利培酮口服溶液及其制备方法，属于药物制剂生产技术领域。
背景技术：
精神分裂症在全球流行率为0.5-1.5％，接受治疗的患者中仅有5％最终能够得以完全康复，通常会引发合并症，如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，被列为全球第三大致残性疾病。利培酮是苯并异恶唑衍生物，是新一代的非典型抗精神病药，用于治疗急性和慢性精神分裂症，特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(焦虑、抑郁等)有较好的疗效。对于急性期治疗有效的患者，在维持治疗中，利培酮也可继续发挥其临床疗效，且低计量时锥体外系不良反应少，对阴性症状疗效好，没有明显的抗胆碱能不良反应。
利培酮不溶于水，微溶于乙醇，造成其生物利用度极低，如何提高利培酮的生物利用度成为其制剂研究的一项主要课题。专利201510999260.9提供了一种有效掩味的口腔崩解片，原料经过微粉化处理，与辅料混合压片，崩解片完全崩解时间小于45s，最佳可达10～30s，但微粉化处理干燥后，需要用含包衣材料的酒精溶液润湿，工艺复杂。缓释微球可有效的提高药物的生物利用度，专利200910167125.2提供了一种利培酮缓释微球，运用封端或未封端的丙交酯-乙交酯共聚物(plga)制备缓释微球；专利201110393338.4提供了一种含利培酮及其类似物的缓释微球，通过在微球制剂中加入增塑剂，不仅可以增加微球结构的柔韧性，减小微球的孔隙率，而且能在释放初期降低药物的溶出扩散，在释放后期增加药物释放，另外，微球制备过程中将其表面包裹一层空白的生物可降解高分子材料，改善微球释放行为；专利201210078802.5提供了一种利培酮微球制剂，原料药由10-50wt％利培酮和90-50wt％的聚酯类组成，聚酯类为酯基末端或羧基末端的plga或pla的任意一种或两种混合物，有机溶剂完全溶解聚酯类物质后投入利培酮混合，搅拌均匀得到的均相油溶液通过蠕动泵匀速供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中形成微滴，固化得微球制剂。微球技术可增加药物的表面积、提高药物的溶解度，但需要使用大量对肠胃道黏膜有损伤作用的表面活性剂，有较多的溶剂残留，注射给药的微球制剂聚集在一起，无法充分分散时，导致注射器阻塞，给药困难，且大规模工业化生产一直是微球制剂产业化的瓶颈。专利201510999260.9提供了一种利培酮片剂，低聚果糖作为添加剂加入后，利培酮生物利用度明显提高，但起效较慢，服用不便，且低聚果糖易引起腹泻等，药物顺从性差。
口服溶液起效迅速，便于保存，服用方便的优点成为药物制剂的首选，但利培酮在水中较难溶解，导致其生物利用度低下，有必要开发一种溶解性良好、质量稳定的利培酮口服溶液制剂。
技术实现要素：
利培酮水中较难溶解，在酸性条件下有一定溶解性，酸性物质作为助溶剂，增加难溶性药物的溶解度，可使得难溶性药物的生物利用度大大提高。本发明选用苹果酸作为助溶剂，相比于无机酸及其他有机酸，一方面可避免其他离子的引入，另一方面苹果酸可直接进入体内三羧酸循环，参与人体代谢，为人体内源性物质，降低体内酸中毒导致代谢紊乱，增加用药的安全性，保证了药品的质量。
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种利培酮口服溶液制剂。
本发明的利培酮口服溶液包括利培酮、苹果酸、ph调节剂、矫味剂、防腐剂、纯化水。
本发明的利培酮口服溶液各成分按制剂总重量计：
优选的，本发明的利培酮口服溶液各成分按制剂总重量计：
本发明所述的ph调节剂为1mol/l氢氧化钠溶液。
本发明所述的矫味剂选自山梨醇、甘露醇、木糖醇、枸橼酸中的一种或几种。
本发明所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸。
本发明的另外一个目的在于提供一种利培酮口服溶液的制备方法：
(1)将苹果酸、ph调节剂加入纯化水中，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；
(2)向混合溶液中加入矫味剂和防腐剂，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；
(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
本发明具有如下有益效果：
本品口服制剂增加了药物在水中的溶解度，药物的生物利用度高，且长时间放置质量稳定，无结晶析出；本品制备工艺简单，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1(1000瓶量)
(1)将苹果酸、1mol/l氢氧化钠溶液加入纯化水中，并调节ph至3～4，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入山梨醇和苯甲酸，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
实施例2(1000瓶量)
(1)将苹果酸、1mol/l氢氧化钠溶液加入纯化水中，并调节ph至3～4，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入枸橼酸和山梨酸，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
实施例3(1000瓶量)
(1)将苹果酸、1mol/l氢氧化钠溶液加入纯化水中，并调节ph至3～4，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入木糖醇和苯甲酸钠，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
实施例4(1000瓶量)
(1)将苹果酸、1mol/l氢氧化钠溶液加入纯化水中，并调节ph至3～4，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入甘露醇和苯甲酸，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
实施例5(1000瓶量)
(1)将苹果酸、1mol/l氢氧化钠溶液加入纯化水中，并调节ph至3～4，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入枸橼酸和苯甲酸，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
实施例6(1000瓶量)
(1)将苹果酸、1mol/l氢氧化钠溶液加入纯化水中，并调节ph至3～4，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入木糖醇和山梨酸，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
实施例7：未添加助溶剂对比例1(1000瓶量)
(1)将1mol/l氢氧化钠溶液加入纯化水中，并调节ph至3～4，搅拌溶解，再加入利培酮搅拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入山梨醇和苯甲酸，搅拌溶解，补充纯化水适量，混匀，过滤；(3)上述溶液灌装，灭菌、分装即得。
实施例8：药物稳定性考察
加速试验：将各项实施例1-6样品以及未添加助溶剂的实施例7置于(40±2℃)、相对湿度75％恒温箱内，放置六个月。分别于第1、2、3、6月各取样一次检测利培酮含量、有关物质和微生物限度，试验结果见表1，以及观察实施例1-7样品颜色、透明度结果见表2。
表1实施例1-6及利培酮口服溶液加速试验结果
表2实施例1-7性状对比
实施例1-6的样品在加速条件下放置6个月，微生物限度和含量均无明显变化，杂质含量略有升高趋势，但均复合标准规定。加速试验中，未添加助溶剂苹果酸的对比例1出现了白色浑浊，并有大量不溶固体，实施例1-6均呈无色透明液体，样品稳定性良好。