本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种用于治疗癫痫的药物组合物，其制备方法及其在治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作中的用途。
背景技术：
：癫痫(epilepsy)是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高。近年来随着我国人口老龄化，脑血管病、痴呆和神经系统退行性疾病的发病率增加，老年人群中癫痫发病率已出现上升的趋势。癫痫对于个人、家庭和社会带来严重的负面影响，癫痫发作给患者造成巨大的生理和心理上的痛苦，严重影响患者和家庭的生活质量；长期服用抗癫痫药物及其它诊治费用给家庭带来沉重的经济负担。癫痫的部分性发作(partialseizure)也称局灶性癫痫发作(focalseizure)。临床及脑电图最初改变提示，大脑半球某部分神经元首先被激活，继而出现同步快速放电，迅速向周围正常脑区扩散，产生一系列电生理和神经化学变化，至神经元能量耗竭和代谢降低使发作自动终止。根据发作过程是否伴意识障碍，分为单纯部分性发作(发作时无意识障碍)和复杂部分性发作(有不同程度意识障碍)。几乎所有的抗癫痫药都可能产生不良反应，其严重程度在不同个体有很大差异。抗癫痫药的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。大部分不良反应是轻微的，但也有少数会危及生命。最常见的不良反应包括对中枢神经系统的影响(镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆等)、对全身多系统的影响(血液系统、消化系统、体重改变、生育问题、骨骼健康等)和特异体质反应。大麻作为医药的应用早已知晓，并且在19世纪，大麻制品被推荐作为催眠镇静剂，其可用于治疗癔症、精神错乱、癫痫症、神经性失眠症、偏头痛和痛经。20世纪40年代，研究人员从大麻中分离得到大麻二酚(cbd)，体内实验发现cbd不但能拮抗thc激动大麻素i型受体(cb1r)所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、抗焦虑、抗精神病、镇静催眠、抗炎及神经保护作用。临床前及临床研究表明，大麻二酚(cbd)药动学性质良好，注射后能迅速透过血脑屏障，脑神经保护作用显著。大麻二酚(cbd)能够通过多途径发挥神经保护作用，并且其毒性弱、副作用少。目前，fda已经授予含有大麻二酚的药物三种罕见病(儿童发作性癫痫lgs、dravet癫痫综合症、新生儿缺氧缺血性脑病(nhie))药物资格。中国专利申请cn201280004572.6公开了一种大麻二酚(cbd)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物组合用于癫痫的用途，并在实施例中公开了cbd与丙戊酸盐、苯巴比妥的组合，cbd与丙戊酸盐的组合可以增加癫痫发作开始的潜伏期，减少强直阵挛性癫痫发作的百分数，但cbd与苯巴比妥的组合几乎没有明显协同作用效果，二者的组合对于癫痫的治疗无意义。美国专利申请公开号us2015359756a1公开了大麻二酚(cbd)与一种或多种抗癫痫药物(aeds)的组合，其中所述抗癫痫药物(aeds)可选自：氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、去甲氯巴占、地西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、生酮饮食、拉科胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、咪达唑仑、n-去甲氯巴占、去甲西泮、苯妥英、司替戊醇、托吡酯曲唑酮、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺。然而，该专利申请并未公开或暗示大麻二酚(cbd)和次大麻二酚(cannabidivarin)的组合及其在治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作中的用途。本发明的发明人通过实验意外地发现，当将含有特定重量配比的大麻二酚(cbd)和次大麻二酚(cannabidivarin)的药物组合物用于癫痫，特别是部分性癫痫发作的治疗时，两种活性成分之间可以产生预料不到的协同效果，与此同时还可以减轻两种活性成分单独使用时的副作用，提高患者的顺应性。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种具有协同治疗效果、与此同时还具有减轻副作用的治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作的药物组合物，其制备方法及其在治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作中的用途。为此，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药物活性成分是：a)大麻二酚或其药学上可接受的盐，和b)次大麻二酚或其药学上可接受的盐，并且药物活性成分a)和b)之间的重量配比为10:1-50。本申请的发明人意外地发现，该药物组合物中以特定重量配比存在的大麻二酚和次大麻二酚在癫痫，特别是在部分性癫痫发作的治疗过程中可以产生预料不到的协同效果，与此同时还可以减轻两种活性成分单独使用时的副作用，提高患者的顺应性。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物中的所述两种药物活性成分a)和b)之间的重量配比为10:10。在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物中的所述两种药物活性成分a)和b)之间的重量配比为10:20。在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物中的所述两种药物活性成分a)和b)之间的重量配比为10:30。在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物中的所述两种药物活性成分a)和b)之间的重量配比为10:40。优选地，所述药物组合物中的药物活性成分a)是大麻二酚。优选地，所述药物组合物中的药物活性成分b)是次大麻二酚。本发明所使用的大麻二酚和次大麻二酚可以是化学合成产物、生物合成产物、从植物提取物分离或采用其它方式制备得到。例如，本发明所述的大麻二酚是从植物提取物分离，所述的植物提取物可提取自大麻cannabissatival.的秆芯、花、叶、根或籽的外壳。本发明所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。本发明所述的药物组合物可以通过任何适当的给药途径如口服、直肠、鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹腔内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药。优选地，本发明所述的药物组合物通过口服途径给药。应理解，优选的给药途径取决于待治疗的患者的一般情况、年龄、性别、体重、待治疗疾病的性质、严重程度和具体选择的活性成分。本发明所述的药物组合物可根据本领域的常规制剂技术制成具体的剂型。在一个实施方案中，本发明所述的药物组合物是口服给药的剂型。所述口服给药的剂型可选自固体剂型和液体剂型。优选地，所述固体剂型是片剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、锭剂或胶囊剂；所述液体剂型是溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。在另一个实施方案中，本发明所述的药物组合物是胃肠外给药的剂型。所述胃肠外给药的剂型可选自无菌的可注射溶液、分散液、混悬液、乳液和在使用前重新溶解于无菌的可注射溶液或分散液的注射用无菌粉末。在另一个实施方案中，本发明所述的药物组合物是皮肤或粘膜给药的剂型。所述皮肤或粘膜给药的剂型可选自栓剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、皮肤贴片、植入剂等。在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于制备本发明所述的药物组合物的方法，所述方法包括如下步骤：1)将重量配比为10:1-50的药物活性成分a)大麻二酚或其药学上可接受的盐和b)次大麻二酚或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂混合均匀；2)任选地将步骤1)得到的混合物制备成任一种药学上可接受的剂型。为了制备所述药物组合物，可以采用本领域内通常使用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。例如，为了制备口服给药的固体剂型，可以使用本领域已知的固体载体。固体载体的实例有乳糖、蔗糖、环糊精、琼脂、果胶、阿拉伯胶、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶等。另外，可使用任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容即可。采用上述固体载体，可以将本发明的药物组合物制备成例如片剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、锭剂或胶囊剂等形式。类似地，为了制备口服给药的液体剂型，可以使用本领域已知的液体载体。液体载体的实例有水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、糖浆、液体石蜡、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及脂肪油如花生油、麻油、大豆油、棉籽油、橄榄油等。采用上述液体载体，可以将本发明的药物组合物制备成例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等形式。为了制备胃肠外给药的剂型，可以使用本领域已知的无菌载体。所述无菌载体例如注射用水、注射用油例如植物油如麻油、大豆油、花生油、蓖麻油、茶油、其它注射用溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、二甲基乙酰胺等。如果需要，还可以使用各种添加剂如增溶剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂、助悬剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、等渗调节剂等。对于注射用无菌粉末，还可以使用填充剂与保护剂如乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白等。例如，可以如下制备胃肠外给药的无菌的可注射溶液：将一种或多种活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用无菌液体载体(优选无菌水)中，调整溶液至所需体积，将溶液灭菌并灌注到适当的安瓿或小瓶中，从而得到无菌的可注射溶液。对于皮肤或粘膜给药的剂型的制备，可以采用本领域已知的用于皮肤或粘膜给药的载体。所述用于皮肤或粘膜给药的载体可选自例如可可豆脂、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蜡、凡士林、二甲基硅油、羊毛脂、蜂蜡、卡波姆、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、氟氯烷烃、碳氢化合物、压缩气体、贮库材料等。采用上述用于皮肤或粘膜给药的载体，可以将本发明的药物组合物制备成例如栓剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、皮肤贴片或植入剂等形式。例如，栓剂可如下制备：将栓剂用基质如可可豆脂加热熔化，加入药物并混合均匀，然后将所得的混合物注入模具中并冷却，即得。可根据药物配方的标准程序，将上面所述的本发明的药物组合物的制剂方便地制成单位剂型。每单位剂型中的活性化合物的量可能会根据药物组合物中的各种药物活性成分的性质、该药物组合物的性质、待治疗的疾病的性质和患者的状况而变化。就本发明的药物组合物的应用而言，它应提供有效量的药物活性成分，并产生预期的技术效果。优选地，所述的药物组合物包含200mg至600mg的大麻二酚或其药学上可接受的盐，以及20mg至3000mg的次大麻二酚或其药学上可接受的盐。更优选的，所述的药物组合物包含200mg至400mg的大麻二酚或其药学上可接受的盐，以及200mg至800mg的次大麻二酚或其药学上可接受的盐。最优选的，所述的药物组合物包含200mg至400mg的大麻二酚或其药学上可接受的盐，以及400mg至800mg的次大麻二酚或其药学上可接受的盐。当然，产生有效作用所需的药物活性成分的最终用量可以改变并且最终由医务人员决定。本发明还提供了一种本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癫痫的药物中的用途。优选的，所述的癫痫类型为部分性发作。在一个实施方案中，所述部分性发作为单纯部分性发作(局限性发作)或复杂部分性发作，更优选为单纯部分性发作(局限性发作)。本发明还提供了一种预防和/或治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的本发明所述的药物组合物。本发明所述的含有特定比例的大麻二酚(cbd)或其药学上可接受的盐和次大麻二酚(cannabidivarin)或其药学上可接受的盐的药物组合物特别适合用于治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作。本申请的发明人意外地发现，该药物组合物中以特定重量配比存在的大麻二酚和次大麻二酚在癫痫，特别是在部分性癫痫发作的治疗过程中可以产生预料不到的协同效果，与此同时还可以减轻两种活性成分单独使用时的副作用，提高患者的顺应性。例如，当使用本发明所述的药物组合物治疗癫痫发作时，能够减轻或消除单独使用大麻二酚或次大麻二酚所产生的副作用，如大麻二酚单独应用时产生的嗜睡、腹泻、疲劳、惊厥、呕吐、食欲下降和体重下降。为了使本发明的实质和精神得到进一步理解，下面结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。具体实施方式本发明对所述药物组合物的制备中所用到的所有原料的来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的均可。制备实施例1药物组合物1称取600mg微粉化的大麻二酚和3000mg微粉化的次大麻二酚，在研钵中充分混合均匀，即得粉末剂(散剂)形式的本发明的药物组合物1。制备实施例2药物组合物2称取200mg微粉化的大麻二酚和20mg微粉化的次大麻二酚，在研钵中充分混合均匀，即得粉末剂(散剂)形式的本发明的药物组合物2。制备实施例3药物组合物3称取200mg微粉化的大麻二酚和200mg微粉化的次大麻二酚，在研钵中充分混合均匀，即得粉末剂(散剂)形式的本发明的药物组合物3。制备实施例4药物组合物4称取200mg微粉化的大麻二酚和400mg微粉化的次大麻二酚，在研钵中充分混合均匀，即得粉末剂(散剂)形式的本发明的药物组合物4。制备实施例5药物组合物5称取200mg微粉化的大麻二酚和600mg微粉化的次大麻二酚，在研钵中充分混合均匀，即得粉末剂(散剂)形式的本发明的药物组合物5。制备实施例6药物组合物6称取200mg微粉化的大麻二酚和800mg微粉化的次大麻二酚，在研钵中充分混合均匀，即得粉末剂(散剂)形式的本发明的药物组合物6。实验例1大麻二酚和次大麻二酚的组合对癫痫治疗效果的影响实验实验材料实验动物：健康雄性wistar大鼠，体重75-110g。将动物在21℃、50％湿度和12小时光照条件下适应三天，动物可自由进食和饮水。实验方法大鼠部分性癫痫发作模型建立：采用青霉素诱发大鼠部分性癫痫发作模型(bostanci和bagirici，2006)。将实验动物随机分组，每组20只。将溶媒对照或受试样品对试验动物腹膜注射给药。在此一周前，已通过手术在麻醉下将插管植入动物的右侧脑室。给药1小时后，在1分钟内将青霉素(1000iu/kg)注入动物右侧脑室，并记录2小时发作行为。用于青霉素诱导的部分性癫痫发作的评分等级如表1所示。人体等效剂量(hed)可使用如下公式评价：hed＝动物剂量(mg/kg)乘以动物km/人km大鼠的km为6，人的km为37。因此，对于60kg的人，大鼠中100mg/kg的剂量等同于约1000mg/天的人的剂量，为避免混乱，以下所述剂量均为根据实验动物计算为相应的人的剂量。表1青霉素诱导的部分癫痫发作评分与实验动物表现评分实验动物表现0无抽搐，行为正常1疯狂奔跑/跳跃2肌阵挛阶段3单侧前肢阵挛4双侧前肢阵挛5保留姿势控制的强直-阵挛发作6无姿势控制的强直-阵挛发作记录动物从注射青霉素开始至出现表1中1级动作时间，计为开始时间(潜伏期)，记录从动物首次出现部分性癫痫发作到最后一次出现癫痫发作病症或死亡的时间，计算癫痫发作持续时间。记录实验动物死亡数量，计算死亡率，注意形成强直-阵挛性癫痫发作的大多数动物常因此死亡。记录动物不发作的数量。给药方案及实验结果(癫痫发作的评估结果以测量结果的平均值±标准差表示)如表2所示。表2本发明的药物组合物的给药方案及实验结果由表2的结果可知，对于大麻二酚和次大麻二酚而言，无论是单独使用还是组合使用，对于癫痫动物模型均具有一定的治疗效果。但是，申请人意外地发现，当将大麻二酚和次大麻二酚以10:1-50的特定的重量配比组合使用时，与阳性对照苯妥英以及单独使用的大麻二酚、次大麻二酚以及以其它比例组合的大麻二酚和次大麻二酚相比，具有显著更好的协同治疗效果，例如可显著增加癫痫发作开始的潜伏期，减少癫痫发作持续时间，降低死亡率，提高不发作的百分数。实验例2大麻二酚和次大麻二酚的组合在最大电休克癫痫发作模型的抗癫痫活性试验实验动物：本实验采用5-7周龄雄性icr小鼠。将动物饲养在温度为25±2℃，湿度为60±10％，光条件为7am至7pm光周期，7pm至7am暗周期的条件下。小鼠可随意进食饲料和饮用自来水。实验方法及实验结果：所使用的试验化合物是阳性对照物苯妥英和实验物大麻二酚、次大麻二酚以及两者以不同比例的组合。所有试验化合物经腹膜内给予，给予量为均以换算为相应的人的剂量表示。实验前一天，将小鼠称重并随机分配到若干个小组，每组20只。实验当天早晨再次称体重，以计算每只动物的给药量。按照下表3中所示的剂量，腹膜内给予小鼠生理盐水(癫痫模型组)、苯妥英、大麻二酚、次大麻二酚以及两者以不同比例的组合，30分钟后给予电刺激。通过耳垂电极，使用30ma的电流，给予100hz脉冲频率达200mse，由刺激物(ugobasileectunit7801,italia)诱导小鼠最大电休克发作，观察小鼠10秒钟并记录强直后肢伸长的发生率。给药方案及实验结果如表3所示。表3本发明的药物组合物的给药方案及实验结果由表3中的结果可见，癫痫模型组中的几乎所有动物都显示出由电刺激(30ma，200msec)诱导的后肢伸长。对于大麻二酚和次大麻二酚而言，无论是单独使用还是组合使用，对于由电刺激(30ma，200msec)诱导的后肢伸长均具有一定的抑制作用，但程度上仍稍弱于阳性对照苯妥英。但是，申请人意外地发现，当将大麻二酚和次大麻二酚以200:20-1000(即10:1-50)的特定的重量配比组合使用时，与阳性对照苯妥英以及单独使用的大麻二酚、次大麻二酚以及以其它比例组合的大麻二酚和次大麻二酚相比，具有显著更好的对于由电刺激(30ma，200msec)诱导的后肢伸长的抑制作用。实验例3大麻二酚和次大麻二酚的组合对药物副作用影响的临床实验实验对象：部分性癫痫发作志愿者90人，男女不限，随机平均分为6组，每组15人，分别为对照组1-3和实验组1-3。对照组1：200mg大麻二酚/天；对照组2：200mg大麻二酚+10mg次大麻二酚/天；对照组3：200mg大麻二酚+1200mg次大麻二酚/天；实验组1：200mg大麻二酚+20mg次大麻二酚/天；实验组2：200mg大麻二酚+100mg次大麻二酚/天；实验组3：200mg大麻二酚+1000mg次大麻二酚/天。实验方法：按照上述给药方案对实验对象给药，每日一次，连续给药12个月；观察记录第2、4、6、8、10、12个月期间的发作频率、副作用，以治疗前2个月发作频率为基础对照。副作用：化验血常规、电解质并监测血药浓度，记录每个观察点2个月内所发生的副作用；所述的副作用包括嗜睡、腹泻、疲劳、惊厥、呕吐、食欲下降和体重下降等。实验结果如表4所示。表4副作用及再发率实验结果由表4结果可知，当将大麻二酚和次大麻二酚以10:1-50的特定的重量配比组合使用时，可同时显著减少患者的副作用主诉发生率和停药后半年再发生率，从而显著提高患者的顺应性，达到更好的治疗效果。以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。当前第1页12