本发明属于兽药技术领域，涉及一种复方布他磷注射液及其制备方法。
背景技术：
当前，全国范围的猪场重大疾病时有暴发，各个猪场几乎都曾受到蓝耳病、霉菌毒素、圆环病毒、伪狂犬病毒、副猪嗜血杆菌等疾病的侵袭，并长期呈现隐性或零星感染趋势，造成新生幼畜患病的机率也日渐上升，再加之因饲养管理失误、预防不及时等原因导致幼畜缺铁性贫血和微量元素缺乏、动物机体抵抗力低下等原因引发机体机能紊乱等综合失调状态。
众所周知，布他磷是由德国bayer公司研制的一种有机磷化合物，为强效抗应激产品。该化合物可解决动物由于营养不平衡和各种应激反应导致的钙镁代谢失调、机体免疫力下降、身体机能紊乱等综合失调状态。其作为一种代谢促进剂和免疫增强剂，对仔猪断奶应激和转群应激、采食量低下、生长发育不良等疾病有良好的防治效果，同时可以加快病情好转，缩短恢复周期。
复方布他磷注射液(compoundbutafosfaninjection，商品名catosal)，是一种有机磷酸化合物和维生素b12组成的复方水溶性注射液，两者配伍应用具有协同作用。其中，布他磷是白色结晶性粉末，无臭的氨基丙磷化合物，极易溶解于水，具有提高能量代谢和增强免疫功能的作用，还具有很强的抗氧化作用，即使在很低浓度下也能有效地抑制脂肪的自身氧化过程(kreuzkamp，1967)。在多次动物实验中发现，布他磷能参与机体的中间代谢过程，能加强能量代谢、加强蛋白质合成和促进动物生长以及在应激状态下能稳定各种生理参数(simon，1990)，又能促进合成和代谢，激发体内的同化作用，还能以单纯的生理刺激模式增进身体各部分的同化作用。同时，能促使各器官的平滑肌功能加强以及健全骨骼系统，在完成刺激同化作用后可将大部分磷酸以原形排出体外。维生素b12则能提高蛋白质、碳水化合物和脂肪的代谢，提高红细胞的合成。二者结合应用可起到提高能量利用率和调节微量元素失衡的作用。布他磷可单独应用或配合专门治疗动物营养不良、管理不善和疾病引起的代谢紊乱，同时还可作能量补充剂和强壮剂用于母畜不孕症和产后疾病、过度使役和疲劳以及肌强直和轻瘫时钙、镁的辅助治疗剂。
大量试验表明，复方布他磷的主要有效成分之一布他磷作为合成代谢促进剂和免疫增强剂，可加快动物体内的同化作用，增强机体的免疫功能；而维生素b12也能影响蛋白质、碳水化合物和脂肪代谢，并能促进红细胞的形成。两者配伍应用能产生协同作用，更好地发挥提高能量利用率和促进代谢紊乱恢复正常的作用，适用于马、牛、羊、猪、犬和禽类等多种动物的各种营养不良、代谢失调、幼畜生长发育受阻以及产后疾病和免疫力下降等。
然而，现有复方布他磷注射液不稳定，使用时打开包装后需要尽快使用，否则颜色会变深，影响疗效。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种用于动物急、慢性代谢紊乱疾病，并可促生长，稳定性好，可提高动物机体免疫力的复方布他磷注射液及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷5-15g、维生素b120.005-0.01g、防腐剂0.05-0.15g、金属络合剂0.05-0.15g，注射用水加至100ml。
作为优选的技术方案，每100ml注射液中还包含有以下组分及质量含量：抑菌剂1-2g、稳定剂1-4g、抗氧化剂0.4-1.2g。
作为进一步优选的技术方案，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷10g、维生素b120.00725g、防腐剂0.1g、金属络合剂0.1g，抑菌剂1g、稳定剂2g、抗氧化剂0.8g，注射用水加至100ml。
所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。
所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
所述的抑菌剂为三氯叔丁醇。
所述的稳定剂为甘氨酸、烟氨酸或辛酸钠中的一种。
所述的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种或几种。
一种复方布他磷注射液的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：取总量50-60％的注射用水，加热到55-70℃，加入处方量的防腐剂，溶解，静置保温15-30min，加入处方量的金属络合剂，溶解，冷却至室温；
步骤(2)：加入处方量的布他磷和维生素b12，加至总量90％的注射用水溶解；
步骤(3)：采用ph调节剂调节ph为4.5-6.5，注射用水加至100ml，充分搅拌，混合均匀；
步骤(4)：用0.22μm孔径滤芯过滤，制得粉红色澄明液体，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，以流通蒸汽100℃灭菌30min，包装，即得。
步骤(2)中在加入布他磷和维生素b12之前，按处方量加入抑菌剂、稳定剂及抗氧化剂，搅拌混合均匀；
步骤(3)所述的ph调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或醋酸钠中的一种。
本发明选用的水性溶剂，金属络合剂、防腐剂、ph调节剂等附加剂对增加注射液的稳定性和安全性具有极其重要的作用。本发明在大量预试验的基础上，以布他磷为主药，按照注射液的制剂原则，进行10％含药量的处方初步筛选。以性状、ph值、可见异物等为考察指标，比较各处方的稳定性，筛选出最优处方。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)通过注射液中各组分的相互配合，提高了注射液的稳定性，流动性好，化学性质稳定，且延长了药效代谢时间，肌肉注射后缓慢释放，血药浓度平稳，一次注射便能够达到同品种常规剂型多次间隔注射的同样效果，减少了用药次数，降低了用药成本及人工成本，避免了应激反应的发生；
2)注射液的制备方法简单，分散性好，即使低温放置也不会发生快速沉降，稳定性好，易于保存，经济实用性好，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷7g、维生素b120.00525g、防腐剂0.05g、金属络合剂0.1g，抑菌剂1g、稳定剂2g、抗氧化剂0.8g，注射用水加至100ml。
其中，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯，金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠，抑菌剂为三氯叔丁醇，稳定剂为辛酸钠，抗氧化剂为亚硫酸氢钠。
本实施例复方布他磷注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)：取总量50％的注射用水，加热到60℃，加入处方量的防腐剂，溶解，静置保温30min，加入处方量的金属络合剂，溶解，冷却至室温；
步骤(2)：加入处方量的布他磷和维生素b12，加至总量90％的注射用水溶解；
步骤(3)：采用ph调节剂调节ph为5.5，注射用水加至100ml，充分搅拌，混合均匀；
步骤(4)：用0.22μm孔径滤芯过滤，制得粉红色澄明液体，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，以流通蒸汽100℃灭菌30min，包装，即得。
步骤(2)中在加入布他磷和维生素b12之前，按处方量加入抑菌剂、稳定剂及抗氧化剂，搅拌混合均匀；
步骤(3)中ph调节剂为氢氧化钠。
实施例2：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷10g、维生素b120.00725g、防腐剂0.1g、金属络合剂0.1g。
其余同实施例1。
实施例3：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷1:3g、维生素b120.00925g、防腐剂0.15g、金属络合剂0.1g。
其余同实施例1。
实施例4：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷7g、维生素b120.00925g、防腐剂0.15g、金属络合剂0.1g。
其余同实施例1。
实施例5：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷13g、维生素b120.00525g、防腐剂0.05g、金属络合剂0.1g。
其余同实施例1。
实施例1-5所得产品的性能测试见表1。
表1产品的性能测试结果
注：加速试验是在条件为温度40士2℃，相对湿度为65士5％的条件下进行的。
由以上结果可以看出实施例2为最佳工艺，加速试验6个月后含量未有明显变化，性质稳定，仍为粉红色澄明液体。
实施例6：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷5g、维生素b120.005g、防腐剂0.05g、金属络合剂0.05g，抑菌剂1g、稳定剂1g、抗氧化剂0.4g，注射用水加至100ml。
其中，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯，金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠，抑菌剂为三氯叔丁醇，稳定剂为甘氨酸，抗氧化剂为焦亚硫酸钠。
本实施例复方布他磷注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)：取总量55％的注射用水，加热到55℃，加入处方量的防腐剂，溶解，静置保温30min，加入处方量的金属络合剂，溶解，冷却至室温；
步骤(2)：加入处方量的布他磷和维生素b12，加至总量90％的注射用水溶解；
步骤(3)：采用ph调节剂调节ph为4.5，注射用水加至100ml，充分搅拌，混合均匀；
步骤(4)：用0.22μm孔径滤芯过滤，制得粉红色澄明液体，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，以流通蒸汽100℃灭菌30min，包装，即得。
步骤(2)中在加入布他磷和维生素b12之前，按处方量加入抑菌剂、稳定剂及抗氧化剂，搅拌混合均匀；
步骤(3)中ph调节剂为碳酸氢钠。
实施例7：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷15g、维生素b120.01g、防腐剂0.15g、金属络合剂0.15g，抑菌剂2g、稳定剂4g、抗氧化剂1.2g，注射用水加至100ml。
其中，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯，金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠，抑菌剂为三氯叔丁醇，稳定剂为烟氨酸，抗氧化剂为硫代硫酸钠。
本实施例复方布他磷注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)：取总量60％的注射用水，加热到70℃，加入处方量的防腐剂，溶解，静置保温15min，加入处方量的金属络合剂，溶解，冷却至室温；
步骤(2)：加入处方量的布他磷和维生素b12，加至总量90％的注射用水溶解；
步骤(3)：采用ph调节剂调节ph为6.5，注射用水加至100ml，充分搅拌，混合均匀；
步骤(4)：用0.22μm孔径滤芯过滤，制得粉红色澄明液体，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，以流通蒸汽100℃灭菌30min，包装，即得。
步骤(2)中在加入布他磷和维生素b12之前，按处方量加入抑菌剂、稳定剂及抗氧化剂，搅拌混合均匀；
步骤(3)中ph调节剂为醋酸钠。
实施例8：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷12g、维生素b120.008g、防腐剂0.12g、金属络合剂0.15g，注射用水加至100ml。
其中，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯，金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
本实施例复方布他磷注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)：取总量60％的注射用水，加热到70℃，加入处方量的防腐剂，溶解，静置保温15min，加入处方量的金属络合剂，溶解，冷却至室温；
步骤(2)：加入处方量的布他磷和维生素b12，加至总量90％的注射用水溶解；
步骤(3)：采用ph调节剂调节ph为6.5，注射用水加至100ml，充分搅拌，混合均匀；
步骤(4)：用0.22μm孔径滤芯过滤，制得粉红色澄明液体，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，以流通蒸汽100℃灭菌30min，包装，即得。
步骤(3)中ph调节剂为醋酸钠。
实施例9：
本实施例复方布他磷注射液，每100ml注射液中包含有以下组分及质量含量：布他磷6g、维生素b120.006g、防腐剂0.08g、金属络合剂0.12g，注射用水加至100ml。
其中，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯，金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
本实施例复方布他磷注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)：取总量58％的注射用水，加热到65℃，加入处方量的防腐剂，溶解，静置保温15min，加入处方量的金属络合剂，溶解，冷却至室温；
步骤(2)：加入处方量的布他磷和维生素b12，加至总量90％的注射用水溶解；
步骤(3)：采用ph调节剂调节ph为6.0，注射用水加至100ml，充分搅拌，混合均匀；
步骤(4)：用0.22μm孔径滤芯过滤，制得粉红色澄明液体，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，以流通蒸汽100℃灭菌30min，包装，即得。
步骤(3)中ph调节剂为醋酸钠。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。