一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法与流程

本发明涉及材料科学与生物医用领域，尤其涉及一种基于甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化mos2的t1-t2双模式磁共振引导光热诊疗剂及其微波辅助制备方法。

背景技术：

磁共振成像(mri)是一种非侵入实时造影技术，分辨率高并且可以对软组织成像，已成为当代临床诊断中最有力的检测手段之一。临床上通过注射mri造影剂来提高不同组织的对比度，突显各组织之间的差异，提供更准确的诊断信息。造影剂可以分为纵向弛豫造影剂(t1)和横向弛豫造影剂(t2)。通常t1用来观察解剖结构，t2用来观察组织病变。临床上用含钆化合物作t1造影剂，用fe3o4纳米粒子作t2造影剂。近年来，研究发现由于¹⁹f在各组织中含量极低，几乎没有背景信号干扰，可作为一种潜在的t2造影剂。¹⁹fmri示踪的药物可以反映药物在体内的聚集情况，而含钆的t1造影剂可以提供解剖学、生理学和生物化学的信号；两种信号可以在同一台设备上采集，因此将两种造影剂结合的双模式成像的研究具有重要意义。

光热治疗(ptt)指的是利用具有较高光热转换效率的材料，在肿瘤部位聚集后，用近红外光照射产生过高热来杀死肿瘤细胞的治疗方法。将医学成像手段与ptt结合，通过影像来判断药物是否到达病灶部位，适时对病灶部位进行近红外光照，从而达到最好的治疗效果，构建这样的诊疗一体化平台的研究具有重要意义。

为此，我们提出了一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法来解决上述问题。

技术实现要素：

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法。

本发明提出的一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取1g甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2ggd(aa)3phen超声分散在15ml溶剂中，再加入0.06g引发剂，通氮气的同时搅拌20-40min，然后升温至65-85℃反应12-36h，冷却至室温用四氢呋喃/正己烷重沉淀法洗涤3次，30-50℃真空烘干备用。

(2)称取0.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gmos2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中进行微波辅助热分解。待溶液冷却后用乙醇/水离心洗涤后重新分散在水溶液中；即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化mos2的t1-t2双模式磁共振光热诊疗剂。

优选地，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为(甲基)丙烯酸羧酸甜菜碱和(甲基)丙烯酸磺酸甜菜碱、(甲基)丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体gd(aa)3phen。所述三类单体按质量比为(1-5)：5：1。

优选地，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。

优选地，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。

优选地，所述步骤2中mos2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。

优选地，所述步骤2中mos2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1：(1-3)。

优选地，所述步骤2中溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八烯中的一种或几种混合液。

优选地，所述步骤2中微波辅助热分解温度在140-220℃，反应时间2-8小时。使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。

本发明的有益效果如下：

相比于现有技术本发明的积极效果如下：

(1)制备工艺简单、重复性高。

(2)制备的杂化纳米粒子粒径小并且均一，在水溶液中分散性好、稳定性高、有良好的生物相容性。

(3)构建了诊疗一体化平台，具有良好的t1-t2双模式mri成像效果和光热治疗效果。

附图说明

图1为本发明的实施例1中杂化二硫化钼纳米粒子的扫描电子显微镜图；

图2为本发明的实施例1中杂化二硫化钼纳米粒子分散液的t1-t2双模式mri体外成像图；

图3为本发明的本实例1中杂化二硫化钼纳米粒子在不同浓度下，用波长为808nm，能量密度为1w/cm²激光照射，温度随照射时间变化曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。

实施例1

(1)称取1g甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2ggd(aa)3phen超声分散在15ml甲醇中，再加入0.06g偶氮二异丁腈，通氮气的同时搅拌20min，然后升温至65℃反应12h，冷却至室温用四氢呋喃重沉淀法洗涤3次，30℃真空烘干备用。

(2)称取0.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gmos2前驱体溶解；然后将混合液放入微波反应器中，于600w140℃反应2h。待溶液冷却后用乙醇离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化mos2的t1-t2双模式磁共振光热诊疗剂。

其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为(甲基)丙烯酸羧酸甜菜碱和(甲基)丙烯酸磺酸甜菜碱、(甲基)丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体gd(aa)3phen。所述三类单体按质量比为1：5：1。

其中，所述步骤2中mos2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1：1。

其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八烯中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。

实施例2

(1)称取1g甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2ggd(aa)3phen超声分散在15ml溶剂中，再加入0.06g引发剂，通氮气的同时搅拌25min，然后升温至70℃反应18h，冷却至室温用四氢呋喃重沉淀法洗涤3次，35℃真空烘干备用。

(2)称取0.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gmos2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于700w160℃反应4h。待溶液冷却后用水离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化mos2的t1-t2双模式磁共振光热诊疗剂。

其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为(甲基)丙烯酸羧酸甜菜碱和(甲基)丙烯酸磺酸甜菜碱、(甲基)丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体gd(aa)3phen。所述三类单体按质量比为2：5：1。

其中，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1：1。

其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八烯中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。

实施例3

(1)称取1g甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2ggd(aa)3phen超声分散在15ml溶剂中，再加入0.06g引发剂，通氮气的同时搅拌30min，然后升温至75℃反应24h，冷却至室温用四氢呋喃重沉淀法洗涤3次，40℃真空烘干备用。

(2)称取0.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gmos2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于800w180℃反应4h。待溶液冷却后用乙醇/水离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化mos2的t1-t2双模式磁共振光热诊疗剂。

其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为(甲基)丙烯酸羧酸甜菜碱和(甲基)丙烯酸磺酸甜菜碱、(甲基)丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体gd(aa)3phen。所述三类单体按质量比为3：5：1。

其中，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1：2。

其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八烯中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。

实施例4

(1)称取1g甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2ggd(aa)3phen超声分散在15ml溶剂中，再加入0.06g引发剂，通氮气的同时搅拌35min，然后升温至80℃反应30h，冷却至室温用四氢呋喃/正己烷重沉淀法洗涤3次，45℃真空烘干备用。

(2)称取0.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gmos2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于900w200℃反应6h。待溶液冷却后用乙醇/水离心洗涤后重新分散在水溶液中，即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化mos2的t1-t2双模式磁共振光热诊疗剂。

其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为(甲基)丙烯酸羧酸甜菜碱和(甲基)丙烯酸磺酸甜菜碱、(甲基)丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体gd(aa)3phen。所述三类单体按质量比为4：5：1。

其中，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1：3。

其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八烯中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。

实施例5

(1)称取1g甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2ggd(aa)3phen超声分散在15ml溶剂中，再加入0.06g引发剂，通氮气的同时搅拌40min，然后升温至85℃反应36h，冷却至室温用正己烷重沉淀法洗涤3次，50℃真空烘干备用。

(2)称取0.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gmos2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于800w220℃反应8h。待溶液冷却后用水离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化mos2的t1-t2双模式磁共振光热诊疗剂。

其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为(甲基)丙烯酸羧酸甜菜碱和(甲基)丙烯酸磺酸甜菜碱、(甲基)丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体gd(aa)3phen。所述三类单体按质量比为5：5：1。

其中，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。

其中，所述步骤2中mos2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1：3。

其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八烯中的一种或几种混合液。

其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。