本发明属于医药领域，尤其涉及兽药及其制备方法，具体是一种兽用乙酰甲喹注射液及其制备方法。
背景技术：
：细菌性泻痢是猪、牛、羊极易感染的消化道疾病，能引起猪、牛、羊腹泻、下痢。细菌性泻痢的主要致病菌有痢疾杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌等，能引起猪、牛、羊严重的腹泻，并具有传染性，给养殖业带来极大的损失。目前，治疗家畜细菌性泻痢的药物较多，如硫酸安普霉素、链霉素、乙酰甲喹等。其中乙酰甲喹主要对猪痢疾、仔猪下痢、犊牛腹泻、犊牛副伤寒、仔猪黄痢、白痢有效，尤对密螺旋体所致的猪血痢有独特疗效，且复发率低。猪痢疾是猪的一类肠道常见病，其特征为大肠粘膜发生卡他性出血性炎症进而发展为纤维素性坏死性肠炎，在临床上表现为粘液性或粘液出血性下痢，病原为猪痢疾密螺旋体，病猪和带菌猪是本病的传染源，其带菌率高，带菌时间可长达70天以上，其除可导致猪死亡外，还可降低饲料利用率，使生长发育受阻。乙酰甲喹(c11h10n2o3·218.21)又称痢菌净，是我国特有的一种兽医专用抗菌药，属于合成喹噁啉类药物，为鲜黄色结晶或黄色粉末，无臭、味微苦，遇光色渐变深，在丙酮、氯仿、苯中溶解，在水、甲醇、乙醚、石油醚中微溶。乙酰甲喹具有广谱抗菌作用，对多数细菌具有较强的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对螺旋体也有效，其作用机理是抑制菌体的脱氧核糖核酸合成，达到抗菌效果。乙酰甲喹的剂型主要有片剂和注射液，由于片剂使用受限，乙酰甲喹粉产品取消，乙酰甲喹注射液成为其主要的一种制剂形式。注射液系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不经过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中。乙酰甲喹注射液，为乙酰甲喹的灭菌水溶液，含乙酰甲喹应为标示量的90.0％～110.0％，黄色澄明液体，从上世纪70年代中期开始使用，主要用于治疗动物大肠杆菌等肠杆菌科的细菌引发的肠炎腹泻及痢疾杆菌引发的仔猪黄、白痢疾。乙酰甲喹微溶于水，初上市的注射液含量仅为0.5％(每100ml注射液中含量为0.5g)，为纯水溶剂；后陆续有2％和5％两种含量的注射液由农业部收载入兽药规范中，因其乙酰喹含量高，在水中微溶，而加热溶解后制成的单方制剂，在常温或低温储存过程中，很容易出现结晶析出、浑浊和分层等现象，产品质量和稳定性无法保障，需加入助溶药物。目前市场上存在的大部分乙酰甲喹注射液，实际上都是乙酰甲喹和其他助溶药物的复方制剂。例如，在偏碱性或中性条件下使用水杨酸钠助溶，制备酸性的乙酰甲喹注射液，其优点是成本低、水溶性好、溶液稳定，缺点是复方制剂质量难以检测和控制，存在安全隐患。另一方面，依据农业部颁发的紫外鉴别乙酰甲喹注射液标准，发现在进行水杨酸钠助溶的乙酰甲喹注射液紫外鉴别时，其紫外吸收峰误差较大，不符合《中华人民共和国兽药质量标准(化学药品卷、中药卷)》第4页中对乙酰甲喹注射液质量标准的规定(在241nm、254nm和371nm最大吸收处偏差不大于±1nm)，这是由于水杨酸钠结构中存在的共轭π键和双键结构，其在紫外区存在较强的紫外吸收，影响了乙酰甲喹的紫外吸收图谱，结果偏离2nm以上。据了解，现有兽药标准中乙酰甲喹注射液中不包含水杨酸钠，但不添加此助溶剂则导致乙酰甲喹不能完全溶解，现售产品为保证销售该剂型，采用私下添加未经国家农业部批复的助溶剂(水杨酸钠)，存在极大使用上的风险，且一定程度存在严重违规制药问题。基于上述原因，也有一部分生产厂家使用有机溶剂做溶媒，如含无水乙醇20％、含丙二醇溶液20％或苯甲醇溶液15％等，这些配方虽然符合鉴别项下的吸收峰标准，但在质量检测时很难在水浴锅上蒸干，且注射液成本过高，并在低温环境中保存时易析出结晶等三大缺点。由此可知，现有的乙酰甲喹注射液存在的问题是：1、现售兽用乙酰甲喹注射液使用水杨酸钠作为助溶剂，已在兽药典基础上擅自更改了注射液成分，且未经食药监局批准即上市，质量难以检测和控制，存在安全隐患；2、在乙酰甲喹注射液用水杨酸钠助溶时，其钠离子对吸收波长有影响，导致在最大吸收峰处产生偏离，241nm、254nm、371nm有超过±2nm的吸收(下同)，无法检测注射液质量，不符合兽药质量标准规定；3、在碱性状态中，用naoh、koh溶液助溶时，na+、k+均对吸收峰有影响(同上)，不符合兽药质量标准规定；4、乙醇胺调值助溶时注射液仍处在碱性状态下，吸收峰不受影响，但乙醇胺沸点在170.5℃，在鉴别项中用水浴或低温蒸干时无法在60分钟蒸干(下同)；5、用丙二醇、苯甲醇做助溶剂时，吸收峰不受影响，但丙二醇的沸点在187℃，苯甲醇的沸点在205℃，均在水浴或低温蒸干时很难达到蒸干要求(同上)；注：水浴或低温蒸干是指在一定时间内经过蒸干，肉眼未见明显水份，蒸干物呈黄色块(片)状。综上，现有技术无法提供一种完全符合《中华人民共和国兽药规范》的成分和质量检测标准的兽用乙酰甲喹注射液。技术实现要素：针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种兽用注射液，在水浴或低温蒸干时可达到国家标准，且在241nm、254nm和371nm最大吸收处偏差不大于±1nm。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种兽用注射液，每100ml注射液包含以下组分：乙酰甲喹、助溶剂和余量的注射用水；其中，所述助溶剂为无机酸或有机酸，所述兽用注射液ph值为4.6～6.0。值得一提的是，所述助溶剂还可用于调节所述兽用注射液的ph值。优选地，所述无机酸包括但不限于碘酸hio3、硅酸h2sio3、钴酸hcoo2、钒酸h3vo4、磷酸h3po4、硫酸h2so4、氯酸hclo3、硼酸h3bo3、碳酸h2co3、钨酸h2wo4、硝酸hno3、硒酸h2seo4、溴酸hbro3、原硅酸h4sio4、原磷酸h5po5、原硫酸h6so6、原碳酸h4co4、偏硅酸h2sio3、偏铁酸hfeo2、偏磷酸(hpo3)n、偏亚磷酸hpo2、偏铝酸halo2、偏高碘酸hio4、亚硫酸h2so3、亚磷酸h3po3、亚氯酸hclo2、亚硝酸hno2、次碘酸hio、次氯酸hclo、次溴酸hbro、次磷酸h3po2、次硫酸h2so2、高氯酸hclo4、高锰酸hmno4、高铁酸h2feo4、高碘酸h5io6、高溴酸hbro4、连二亚硫酸h2s2o4、连四硫酸h2s4o6、连二磷酸h4p2o6、过一硫酸h2so5、过二硫酸h2s2o8、过二碳酸h2c2o6、过硼酸hbo3、过碳酸h2co4、二偏硅酸h2si2o5、三硅酸h4si3o8、焦硅酸h6si2o7、焦磷酸h4p2o7、三磷酸h5p3o10、焦亚磷酸h4p2o5、焦硫酸h2s2o7、焦亚硫酸h2s2o5、焦高碘酸h4i2o9、过硫代碳酸h2cs4、硫代硫酸h2s2o3、硫代碳酸h2cs3、氯磺酸hso3cl、氟磺酸hso3f、单氟磷酸h2po3f、氢碘酸hi、氢叠氮酸hn3、氢氟酸hf、氢硫酸h2s、氢氯酸hcl、氢溴酸hbr、氟硼酸hbf4、氟硅酸h2sif6、氟磷酸hpf6、过氧酸h2o2、超氧酸ho2、臭氧酸ho3、过氧水h2o5、硼酸h3bo3、偏硼酸(hbo2)n、四硼酸h2b4o7、氟硼酸hbf4、过硼酸hbo3、溴酸hbro3、亚溴酸hbro2、次溴酸hbro、高溴酸hbro4、氢溴酸hbr、碳酸h2co3、原碳酸h4co4、过硫代碳酸h2cs4、硫代碳酸h2cs3、过二碳酸h2c2o6、过碳酸h2co4、氯酸hclo3、高氯酸hclo4、亚氯酸hclo2、次氯酸hclo、铬酸h2cro4、氢氟酸hf、铁酸h3feo3、偏铁酸hfeo2、亚铁酸h4fe(oh)6、高铁酸h2feo4、碘酸hio3、次碘酸hio、偏高碘酸hio4、氢碘酸hi、高锰酸hmno4、亚硝酸hno2、氢叠氮酸hn3。优选地，所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、软脂酸、丙烯酸、酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、柠檬酸。优选地，所述兽用注射液还包括助剂；较佳地，所述助剂为抗氧剂、络合剂(即稳定剂)和防冻剂。更优选地，所述抗氧剂用量为0.01～1g。更优选地，抗氧剂选自焦亚硫酸纳(即na2s2o5)。更优选地，所述络合剂用量为0.01～1g。更优选地，络合剂选自乙二胺四乙酸二纳(即edta-2na)，与制剂中的金属离子络合，使注射液得以稳定。更优选地，防冻剂选自无水乙醇，可以防止注射液在储存过程中结冰，且能助溶；进一步，所述防冻剂用量为10～30ml。作为一种优选实施方案，每100ml兽用注射液包含以下组分：2g乙酰甲喹、1～10ml的无水冰乙酸、1～10ml的18％盐酸溶液、0.1g抗氧剂、0.05g络合剂、20ml防冻剂和余量的注射用水。作为另一种优选实施方案，每100ml兽用注射液包含以下组分：5g乙酰甲喹、1～10ml的无水冰乙酸、1～10ml的18％盐酸溶液、0.1g抗氧剂、0.05g络合剂、20ml防冻剂和余量的注射用水。作为另一种优选实施方案，每100ml兽用注射液包含以下组分：5g乙酰甲喹、1～10ml的无水冰乙酸、0.1g抗氧剂、0.05g络合剂、20ml防冻剂和余量的注射用水。本发明的另一目的是提供上述兽用注射液的制备方法，所述方法是通过在注射用水中加入本发明提供的兽用注射液原料，加热溶解，再经活性炭过滤后滤液除炭，调ph值后定容。优选地，所述制备方法包括如下步骤：步骤a)在注射用水中依次加入乙酰甲喹和无机酸或有机酸，加热搅拌至溶液澄明；步骤b)向步骤a所得溶液加入活性炭，加热保温后过滤除炭，滤液加注射用水至全量的90～95％，调ph值至4.6～6.0；步骤c)向步骤b所得溶液加注射用水至全量，得兽用注射液。优选地，所述制备方法包括如下步骤：步骤a)在注射用水中依次加入乙酰甲喹、无机酸或有机酸和助剂，加热搅拌至溶液澄明；步骤b)向步骤a所得溶液加入活性炭，加热保温后过滤除炭，滤液加注射用水至全量的90～95％，调ph值至4.6～6.0；步骤c)向步骤b所得溶液加注射用水至全量，得兽用注射液。优选地，所述步骤b活性炭过滤前后还包括加入防冻剂。优选地，所述步骤c所得溶液分装于10ml安瓿瓶内，100℃热压灭菌30min。优选地，活性炭主要用于吸附兽用注射液中的杂质。与现有技术相比，本发明首创性地提出在兽用乙酰甲喹注射液中加入常规有机酸或无机酸，意外发现仅使用该酸下，不仅可用于乙酰甲喹的助溶，又可用于调节注射液的ph值；从而实现在不添加水杨酸钠助溶剂时也符合《中华人民共和国兽药规范》的成分和质量检测标准；同时可避免因使用碱性助溶时试剂对紫外吸收的影响及水浴或低温蒸干达不到质量检测标准的缺陷，又减少了兽用乙酰甲喹注射液的制备环节和原料种类，降低了生产成本。本发明制备的兽用注射液溶解性好，稳定性高，且原料简单易得，环境友好，属常规安全试剂，不存在安全隐患，符合国家标准规定。附图说明图1为本发明实施例及对比例的对照组最大吸收紫外光谱图；图2为本发明实施例1紫外光谱图；图3为本发明实施例2紫外光谱图；图4为本发明实施例3紫外光谱图；图5为本发明对比例1紫外光谱图；图6为本发明对比例2紫外光谱图；图7为本发明对比例3紫外光谱图。具体实施方式下面结合实施例和对比例对本发明作进一步详细、完整地说明，但不应视为对本发明的限定。以下所用试剂或设备均为市售品种，如无特殊说明，均按照说明书操作，在此不做赘述。含量为98.5％的乙酰甲喹，药用级；无水冰乙酸，分析纯；18％hcl溶液(由36％的盐酸溶液稀释成含量为18％的盐酸溶液)，化学纯；20％naoh溶液(每100ml去离子水中含naoh20g)，分析纯；苯甲醇，分析纯；丙二醇，药用级；无水乙醇，药用级；亚硫酸氢钠，化学纯；含量为96％焦亚硫酸纳(na2s2o5)，化学纯；99％乙二胺四乙酸二纳(edta-2na)，分析纯；药用级活性炭，碘吸附值≥800mg/g，比表面积为750m2/g，主要用于脱色和吸附杂质；注射用水。实施例12％乙酰甲喹注射液100ml中试剂及用量：冰乙酸4ml、hcl溶液2ml、焦亚硫酸钠0.1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、无水乙醇20ml、乙酰甲喹2.0g、活性炭0.2g，余量注射用水。在40ml注射用水中依次加入冰乙酸4ml、18％hcl溶液2ml、na2s2o50.1g、无水乙醇20ml，edta-2na0.05g，加热以溶解，加入2.5g乙酰甲喹搅拌10min，加热至80℃搅拌至液体澄明，加入活性炭0.2g加热至100℃保温5min后过滤除炭，滤液加注射用水至90ml，调ph值为4.6～4.8，加注射用水至100ml，分装于10ml安瓿瓶内，100℃热压灭菌30min，得2％乙酰甲喹注射液。将实施例1所得乙酰甲喹注射液按国家兽药质量标准检测鉴别项中进行水浴和低温蒸干检测，均能在60min内蒸干；紫外光谱分析所得图谱见图3，由图3可知，实施例1所得乙酰甲喹注射液在241nm、254nm和371nm三个吸收峰处偏差不超过±1nm，符合国家质量标准。实施例25％乙酰甲喹注射液100ml中试剂及用量：冰乙酸5ml、hcl溶液5ml、焦亚硫酸钠0.1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、无水乙醇20ml、乙酰甲喹5g、活性炭0.2g，余量注射用水。在30ml注射用水中依次加入冰乙酸5ml、18％hcl溶液5ml、na2s2o50.1g、无水乙醇20ml、edta-2na0.05g，加热以溶解，加入乙酰甲喹5g搅拌5min，稍加热搅拌至液体澄明，加入活性炭0.2g并加热至80℃保温10min后过滤除炭，滤液加注射用水至90ml，调ph值为4.6～4.8，加注射用水至100ml，分装于10ml安瓿瓶内，100℃热压灭菌30min，得5％乙酰甲喹注射液。将实施例2所得乙酰甲喹注射液按国家兽药质量标准检测鉴别项中进行水浴和低温蒸干检测，均能在60min内蒸干；紫外光谱分析所得图谱见图4，由图4可知，实施例2所得乙酰甲喹注射液在241nm、254nm和371nm三个吸收峰处偏差不超过±1nm，符合国家质量标准。实施例35％乙酰甲喹注射液100ml中试剂及用量：冰乙酸10ml、焦亚硫酸钠0.1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、无水乙醇20ml、乙酰甲喹5g、活性炭0.2g，余量注射用水。60ml注射用水中依次加入冰乙酸10ml、na2s2o50.1g、edta-2na0.05g和乙酰甲喹5g，加热至80℃，搅拌至液体澄明，加入活性炭0.2g，80℃保温10min后过滤除炭，滤液加无水乙醇20ml拌匀，再加注射用水至90ml，调ph值为4.6～4.8，加注射用水至100ml，分装于10ml安瓿瓶内，100℃热压灭菌30min，得5％乙酰甲喹注射液。将实施例3所得乙酰甲喹注射液按国家兽药质量标准检测鉴别项中进行水浴和低温蒸干检测，均能在60min内蒸干；紫外光谱分析所得图谱见图5，由图5可知，实施例3所得乙酰甲喹注射液在241nm、254nm和371nm三个吸收峰处偏差不超过±1nm，符合国家质量标准。对比例15％乙酰甲喹注射液100ml中试剂及用量：乙酰甲喹5g、亚硫酸氢钠0.1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、水杨酸钠10g、丙二醇50ml、活性炭0.2g，余量注射用水。40ml注射用水中依次加入0.1gnahso3、edta-2na0.05g、10g水杨酸钠分别搅拌至溶解，加入50ml丙二醇溶液搅拌均匀，加入5g乙酰甲喹搅拌10min后加热搅拌至液体澄明，加入活性炭0.2g，80℃保温10min后过滤除炭，滤液加注射用水至90ml，调ph值为4.6～6.0，加注射用水至100ml，分装于10ml安瓿瓶内，100℃热压灭菌30min，得5％乙酰甲喹注射液。将实施例1所得乙酰甲喹注射液按国家兽药质量标准检测鉴别项中进行水浴和低温蒸干检测，无法在60min内蒸干；紫外光谱分析所得图谱见图6，由图6可知，对比例1所得乙酰甲喹注射液在241nm、254nm和371nm三个吸收峰处偏差超过±3nm，不符合国家质量标准。对比例25％乙酰甲喹注射液100ml中试剂及用量：乙酰甲喹5g、氢氧化钠溶液2ml、苯甲醇18ml、丙二醇50ml、无水乙醇20ml、活性炭0.2g，余量注射用水。30ml注射用水中加入乙酰甲喹5g搅拌均匀，加入20％naoh溶液2ml溶液搅拌至溶解，依次加入苯甲醇18ml、丙二醇50ml分别搅拌均匀，加入活性炭0.2g并加热至沸腾，过滤除炭，滤液加无水乙醇20ml拌匀并加注射用水至90ml，调ph值为4.6～6.0，加注射用水至100ml，分装于10ml安瓿瓶内，100℃热压灭菌30min，得5％乙酰甲喹注射液。将对比例2所得乙酰甲喹注射液按国家兽药质量标准检测鉴别项中进行水浴和低温蒸干检测，无法在60min内蒸干；紫外光谱分析所得图谱见图7，由图7可知，对比例2所得乙酰甲喹注射液在241nm、254nm和371nm三个吸收峰处偏差超过±3nm，不符合国家质量标准。对比例35％乙酰甲喹注射液100ml中试剂及用量：乙酰甲喹5g、亚硫酸氢钠0.1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、苯甲醇18ml、丙二醇50ml、无水乙醇20ml、活性炭0.2g，余量注射用水。20ml注射用水中依次加入0.1g亚硫酸氢钠、edta-2na0.05g分别搅拌至溶解，依次加入18ml苯甲醇溶液、20ml丙二醇溶液搅拌均匀，加入乙酰甲喹5g搅拌至溶解，加入活性炭0.2g并加热至沸腾，关闭热源搅拌10分钟后过滤除炭，滤液加无水乙醇20ml拌匀并加注射用水至90ml，调ph值为4.6～6.0，加注射用水至100ml，分装于10ml安瓿瓶内，100℃热压灭菌30min，得5％乙酰甲喹注射液。将对比例3所得乙酰甲喹注射液按国家兽药质量标准检测鉴别项中进行水浴和低温蒸干检测，无法在60min内蒸干；紫外光谱分析所得图谱见图7，由图7可知，对比例4所得乙酰甲喹注射液在241nm、254nm和371nm三个吸收峰处偏差超过±3nm，不符合国家质量标准。溶液稳定性下面对实施例1～3所得乙酰甲喹溶液进行稳定性实验，乙酰甲喹含量检测结果见表1。表1样品0个月1个月3个月6个月12个月实施例199.5％99.6％99.5％99.5％99.4％实施例299.8％99.7％99.8％99.8％99.6％实施例399.4％99.5％99.5％99.4％99.5％由表1与图1～4可知，本发明提供的乙酰甲喹注射液，含量稳定，检测质量高，符合国家兽药标准，是一种质量稳定的兽用注射液。最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。当前第1页12