一种可吸收血管内假体及其制备方法与流程

本发明涉及医疗器械领域，具体地涉及一种血管内假体及其制备方法。

背景技术：

在心血管介入治疗领域，从最初的球囊扩张成形术、金属裸支架置入到药物洗脱支架(des)置入的3次创新性变革，极大地提高了经皮冠状动脉介入治疗的安全性和有效性，使得这项治疗手段成为更多心血管病患者的理想选择。

目前临床上广泛应用的金属药物支架，其疗效得到血运重建指南的认可，但是其置入后永久性的金属支架存留影响了血管的舒缩功能，阻碍了患者在同一病变处再次进行血运重建，且存在晚期金属支架断裂和形成血栓等风险，这些问题使得金属药物支架进行改良的方向陷入瓶颈。然而，血管修复疗法认为，理想的冠脉支架应在支架置入早期能支撑血管，随后支架逐渐降解被完全吸收，最终恢复血管的自然形态和舒缩功能，这被认为可以有效减少支架内再狭窄和支架内血栓等不良事件。为了实现“血管正常化”的追求，科学家们对支架材料进行了革命性的创新。发展出了生物可吸收血管支架，成为心血管病患者的一大福音。

采用球囊扩张的生物可吸收血管支架，由于支架在血管内扩张后可支撑血管狭窄病变，能有效治疗血管动脉粥样硬化、再狭窄等血管阻塞病变。且支架材料在支架内皮化后可自行降解吸收，支架材料具有良好生物相容性。然而，用于可吸收支架的材料如左旋聚乳酸、镁及其合金、锌及其合金等，在x光下不可显影，导致支架在植入和释放过程中无法准确定位，给手术植入过程及术后随访带来不便。因此，为了在手术过程中通过x光显影确定支架位置，增加可吸收支架的x光可见性是非常必要的。

现有的可吸收支架显影技术是在可吸收支架的连接杆或波杆上增加显影孔，在显影孔内镶嵌球形显影点，但由于显影孔的尺寸太小，导致镶嵌的显影点在x光下无法被清晰观测到。人的肉眼分辨率为200μm，即显影点的尺寸至少要200μm才能被观察到，但由于x射线投影带来的观测障碍，200μm的显影点通常会被屏幕显示的其它斑点杂质所干扰混淆，导致无法进行顺利观测。

解决上述问题，普遍的作法是增加显影点的数量，如雅培的absorbtm可吸收支架，在连接杆上设置了连续两个显影孔，安装两个直径200μm显影点，两个显影点在x光下观察时视觉上成一条线，提高了观测灵敏度。也有的解决方案提出在支架波杆上设置两个显影孔，通过增加显影点的数量弥补显影点的显影质量。

上述解决方案虽然能解决支架显影的问题，但是带来了其它问题，首先是增加了安装难度，支架两端需要各自安装两个显影点，则一枚支架需要安装4个显影点，且显影点尺寸很小，直径只有200～300μm，安装耗时耗力；其次是增加了支架连接杆或波杆的宽度，由于在支架波杆或连接杆上增加显影孔，且显影孔点的尺寸达到了200μm以上，加上显影孔环的宽度，使得显影孔的直径至少达到了400μm以上，远大于支架连接杆或波杆的宽度(150～200μm)，导致带有显影孔的波杆或连接杆在压握时无法被压缩，影响了支架的推送性能；同时，为增加显影点镶嵌在显影孔的牢固度，通常的做法是安装的显影点直径会稍大于显影孔的内径，以便显影点安装时被显影孔挤压固定。这个做法使显影孔和显影点互相挤压，导致显影孔环在存储老化或扩张过程中容易发生开裂或疲劳开裂或断裂，如图1和图2所示。

因此，需要针对可吸收支架的显影问题提出更有效的设计，以便能提高可吸收支架的x光显影性，同时不影响支架的关键性能。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种具有优异显影可吸收性能的血管内假体(支架)及其制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种血管内假体，所述血管内假体包含：

1)基体，所述基体由可吸收材料制成；和

2)显影材料，所述显影材料涂覆于所述基体的局部或填充结合于所述基体上的显影孔或显影槽中；

并且，单个所述显影材料的长度≥400μm，较佳地≥450μm，更佳地≥500μm。

在另一优选例中，单个所述显影材料的长度为400-1500μm，较佳地450-1200μm，更佳地500-1000μm。

在另一优选例中，所述可吸收材料为在体内不显影且能够完全降解吸收的聚合物或金属。

在另一优选例中，所述聚合物选自下组：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二氧六环酮、或其共聚物或共混物、或其组合。

在另一优选例中，所述金属选自下组：镁、锌、或其合金。

在另一优选例中，所述基体包含连接杆和波杆。

在另一优选例中，所述显影材料包含显影金属材料和任选的可降解材料。

在另一优选例中，所述显影金属材料的莫氏硬度≤8，较佳地≤6。

在另一优选例中，所述显影金属材料选自下组：金、铂、钽、钯、铱、钨、或其合金、或其组合。

在另一优选例中，所述合金选自下组：铂铱合金、铂钨合金。

在另一优选例中，所述显影金属材料为粉末状。

在另一优选例中，所述显影金属材料的粒径为3nm-5μm，较佳地5nm-2μm，更佳地5nm-500nm。

在另一优选例中，所述可降解材料的降解速度大于所述可吸收材料的降解速度。

在另一优选例中，所述可降解材料选自下组：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚二氧六环酮(ppdo)、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯、聚乳酸-己内酯共聚物、或其组合。

在另一优选例中，所述显影材料包含显影金属材料和可降解材料。

在另一优选例中，按所述显影材料的总重量计，所述显影金属材料的含量为30-90wt％，较佳地50-80wt％，更佳地60-80wt％。

在另一优选例中，所述涂覆于所述基体的局部的显影材料的涂层厚度≥3μm，较佳地≥5μm，更佳地≥10μm。

在另一优选例中，所述涂覆于所述基体的局部的显影材料的涂层厚度为5－100μm，较佳地8-50μm，更佳地10－30μm。

在另一优选例中，所述涂覆于所述基体的局部的显影材料的涂层设置于所述基体的一端或两端，优选两端，优选地，当涂覆于两端时，两端的涂层相对于所述基体的中心是对称分布的。

在另一优选例中，所述涂层涂覆于所述基体的连接杆上，优选地，所述基体一端的涂层的个数为1-10个，较佳地2-6个，更佳地3-5个。

在另一优选例中，所述涂层涂覆于所述基体的波杆上。

在另一优选例中，所述显影孔或所述显影槽的长度≥400μm，优选为400-1000μm，更优选为500-800μm。

在另一优选例中，所述显影孔或所述显影槽位于延长的连接杆和/或延长的波杆上。

在另一优选例中，单个所述“延长的波杆”的长度≥500μm，较佳地≥700μm，更佳地≥1000μm。

在另一优选例中，所述显影材料同时位于所述显影槽和所述波杆的表面。

在另一优选例中，所述显影孔或所述显影槽位于所述基体的所述连接杆和/或所述波杆上。

在另一优选例中，所述显影材料为凸台型，凸台的凸起部分位于显影槽或显影孔中，凸台的底座(未凸起部分)位于显影槽或显影孔外，凸台的底座(未凸起部分)长度或直径≥400μm，优选为400-1000μm，更优选为500-800μm。

本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述血管内假体的制备方法，所述血管内假体是如下制备的：

1)提供血管内假体基体和显影材料，任选地对所述基体的波杆进行合并和/或延长；

2)组装所述血管内假体基体和所述显影材料，得到本发明第一方面所述血管内假体。

在另一优选例中，所述基体和所述显影材料如本发明第一方面所述。

在另一优选例中，所述显影材料选自下组：含显影金属材料和可降解材料的显影浆料、使用显影金属材料制备的棒材或片材、使用显影金属材料和可降解材料制备的棒材或片材。

在另一优选例中，当所述显影材料为含显影金属材料和可降解材料的显影浆料时，步骤2)所述组装指将所述显影材料涂覆于所述血管内假体基体的局部(如外表面、显影孔或显影槽内表面)。

在另一优选例中，当所述显影材料为使用显影金属材料制备的棒材或片材或使用显影金属材料和可降解材料制备的棒材或片材时，步骤2)所述组装指将所述棒材或片材安装于所述基体的波杆或连接杆上的显影孔或显影槽内。

在另一优选例中，当所述棒材或片材的宽度大于所述显影孔或所述显影槽的厚度时，在完成上述安装后，将所述棒材或片材的突出部分折叠以贴在所述基体上。

本发明的第三方面，提供了一种制品，所述制品包含本发明第一方面所述血管内假体。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是现有技术中圆形显影孔在连接杆(图1(a))或波杆(图1(b))上的血管内假体。

图2是现有技术中显影孔环发生开裂示意图。

图3是实施例1中在可吸收血管内假体上具有显影涂层的血管内假体，其中，图3(b)为连接杆上具有显影涂层的血管内假体，图3(a)为波杆上具有显影涂层的血管内假体。

图4是实施例2中波杆合并的血管内假体。

图5是实施例3中波杆延长的血管内假体。

图6是实施例6中与具有长条形显影槽匹配的具有折角的显影片材的形状示意图。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，通过增大可吸收血管内假体上单个显影材料的尺寸制备得到一种具有优异显影和可吸收性能的血管内假体。在此基础上，发明人完成了本发明。

血管内假体及其制备方法

本发明提供了一种血管内假体，所述血管内假体包含：

1)基体，所述基体由可吸收材料制成；和

2)显影材料，所述显影材料涂覆于所述基体的局部或填充结合于所述基体上的显影孔或显影槽中；

并且，单个所述显影材料的长度≥400μm，较佳地≥450μm，更佳地≥500μm。

应理解，本发明所述血管内假体，参考yy/t0663-2008的定义，可以为支架移植物，可以为血管支架，用于部分或全部置于血管管腔内形成内部通道或血管系统之间形成分流通路。

在本发明中，所述血管内假体的显影效果主要通过以下技术手段/技术特征实现：

1)血管内假体显影材料从血管内假体显影孔中凸出；增大显影面积；

2)血管内假体相邻的波杆沿周向局部合并，或波杆加强环角度减小，从而延长血管内假体波杆长度，以延长显影孔长度；

血管内假体具有上述一个或两个特征时，优选血管内假体一圈波环或连接杆上具有3个显影孔，并安装显影材料；

3)血管内假体显影材料局部覆盖血管内假体表面。

在本发明中，显影孔位置优选在血管内假体两端的非应力集中点位置，可选的位置为：血管内假体连接杆、血管内假体波杆直段部分；

显影孔的形状优选圆形和长条形等易于加工的孔形状；孔的边缘距离血管内假体连接杆或波杆的边缘至少30μm，优选至少60μm；

显影孔为圆形时，直径可选择为100～500μm；

当显影孔为长条形时，长条形显影孔的长度不低于400μm，宽度不低于100μm；显影孔可贯穿血管内假体波杆/连接杆内外表面，或不贯穿血管内假体波杆/连接杆内外表面，成显影槽形式。

显影孔的数量为两端各有1～3个；两端各至少一个，以判断血管内假体在病变血管的相对位置，两端各选择3个时，显影孔均匀分布在血管内假体波杆的圆周方向上。此时可根据显影点的相对位置，判断血管内假体的扩张贴壁性。

对于技术特征2)的说明如下：

一般而言，血管内假体的一个波环在圆周方向会均匀分布10～30段波杆和5～15个波杆加强环。对于可吸收血管内假体，为了使血管内假体在径向方向具有较强的支撑力，血管内假体的波杆加强环角度通常被设置成较大的角度，波杆加强环角度是指在波峰或波谷处相邻的两段波杆所形成的角度，超过了90°。因而血管内假体波杆长度较短。当显影孔设置在中间波杆直段时，较短的波杆不利于设置足够大或足够长的显影孔。

此时优选将血管内假体两端，沿周向相邻的4段波杆和3个加强环合并成2段波杆和1个加强环。使每段波杆的长度至少400μm，达到500μm以上为宜，以便设置长度400μm以上的显影孔。或选择将其中一个波杆加强环角度减小，延长波杆的长度，以便在波杆上安装足够大或足够长的显影孔。

当血管内假体的显影方式为显影材料涂层时，血管内假体的两端应至少有一段血管内假体显影涂层；血管内假体每端的显影涂层覆盖血管内假体波杆或连接杆的长度应至少大于400μm，优选长度在500～1500μm，且显影涂层的厚度不低于10μm，以保证具有较好的显影效果。

显影材料可选择为显影复合材料或显影金属材料；

显影金属材料可为具有良好x射线显影性的金属材料，显影材料的硬度较低，容易发生压缩变形；方便将显影材料安装在显影孔中。优选莫氏硬度低于8的金属及其合金材料，如金、铂、钽、钯、铱等贵金属元素及其相关合金。如铂铱合金、铂钨合金。更进一步，优选莫氏硬度低于6的金、铂铱合金等。

显影复合材料可以选择为上述显影金属材料和可降解材料的复合材料，可降解材料可以选择为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯等。可降解材料的降解速度应快于血管内假体主体材料。优选具有良好延展性的聚己内酯、聚乳酸-己内酯共聚物、聚二氧六环酮(ppdo)等材料，以便进行显影复合材料的加工变形。

显影复合材料中，显影金属材料为粉末形状，金属材料优选莫氏硬度低于8的金属及其合金材料，如金、铂、钽、钯、铱等贵金属元素及其相关合金。如铂铱合金、铂钨合金。粉末尺寸选择为5nm～5μm，显影复合材料中金属材料的质量比不低于30％，优选50～80％。

显影复合材料可以通过将可降解材料和显影金属材料进行熔融混合或溶液混合制备而成。

溶液共混可以选用对可降解材料具有良好溶解性且易于挥发的有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸丙酯、四氢呋喃等。将可降解材料和显影金属材料在有机溶剂中超声分散并均匀搅拌，使可降解材料溶解于溶剂中，并使显影金属材料均匀分散在溶液中形成稳定悬浮液；

显影孔加载显影材料的方法有两种：

方法一：

1.当显影材料为显影金属材料时，或显影复合材料为通过熔融加工冷却制备的复合材料、或显影复合材料为通过溶液加工并挥发溶剂制备的固体复合材料时，将该显影材料进行加工成一定形状(如采用激光切割成型)，安装在显影孔中；

1.1将显影材料加工成长条形片材，采用长条形显影孔进行加载，将片材一端塞入显影孔，另一端折叠贴在血管内假体波杆或连接杆表面(如图6(b)和(d))；也可以将两个片材塞入显影孔，两个片材凸出显影孔的一端各自左右折叠贴在血管内假体波杆或连接杆的左右表面(如图6(a)和(c))；

1.2将显影材料加工成圆柱型棒材或长条形片材，采用长条形显影孔进行加载，将棒材塞入显影孔，并进行挤压使棒材嵌入显影孔中；

1.3将显影材料加工为球形或凸形圆台，采用圆柱型显影孔进行加载；将球形或圆台凸起部分塞入圆柱型显影孔中，并将圆台或球形显影材料未塞入部分进行挤压贴在血管内假体波杆或连接杆表面。

方法二：

2.显影材料为通过溶液加工制备的显影复合材料时；

2.1通过针头将显影复合材料溶液注射或点涂在显影槽/显影孔中，溶液可以少量溢出至血管内假体内表面，大量溢出在血管内假体外表面，待溶剂挥发后，即在血管内假体显影槽/显影孔内及其表面形成显影层；

2.2将显影复合材料的溶液通过针头或刷头将溶液喷涂或刷涂在血管内假体的一段连接杆或波杆上。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)增大显影材料在x光下的显影可视长度至400μm以上，甚至达到了1000μm，具有很好的显影效果，其显影效果不亚于球囊输送系统上的显影环，方便医生在手术植入和随访的过程中观测血管内假体在血管中的位置；

(2)由于特殊的结构设计和显影材料加载方式，显影材料可以固定在血管内假体的显影孔及显影孔旁边的血管内假体连接杆或波杆表面，在血管内假体生产、运输、手术中推送和扩张过程不发生显影材料脱落；

(3)由于显影材料为软质金属或复合材料，显影材料的柔韧性很好，不会对血管内假体连接杆或波杆产生挤压或拉伸变形等，不影响血管内假体的受力变形，不会增加血管内假体的扩张和疲劳断裂风险；

(4)所述血管内假体具有制备方法简单、成本低，但是改性效果显著的特点。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1血管内假体两端各有3个均匀分布的显影涂层

如图3(a)所示，血管内假体的一圈波环上均匀分布了12段波杆101，此时选择在不与连接杆103连接的6个波杆101上涂覆3段显影涂层12，每段涂层覆盖两个波杆，血管内假体扩张后，涂层纵向的长度不低于1000μm。

或如图3(b)所示，选择在血管内假体两端的一圈波环上的三个连接杆103上进行显影涂层11，显影涂层11完全覆盖连接杆103，涂层轴向长度，即连接杆103长度不低于400μm。

血管内假体主体为不显影的可吸收材料(如聚乳酸)制备而成，显影材料为显影复合材料，称取粒径为5～100nm的黄金粉末15mg与5mg的聚己内酯(分子量3万)振荡超声，均匀混合在1ml丙酮溶液中，聚己内酯溶解于丙酮溶液中，金粉悬浮在丙酮溶液中，制备成金粉/聚己内酯的悬浮液。

将上述悬浮液通过点涂或喷涂在图3所示的血管内假体连接杆103或波杆101上，涂层的厚度不低于10μm；由于显影涂层较长，最长的超过了1000μm，甚至长于血管内假体输送系统上球囊的显影环长度(一般为500或1000μm)，因此可以看见血管内假体显影涂层在x光下形成的清晰显影黑点，方便在血管内假体植入和随访的过程中观察血管内假体的位置，更进一步，由于血管内假体两端的一圈波环上各均匀分布了3段显影涂层，可以根据3段显影涂层的相互距离位置，分析血管内假体的扩张贴壁性，以判断血管内假体是否被顺利扩张。

该方法通过在血管内假体表面增加显影涂层，无需改变血管内假体的波杆结构，对血管内假体的物理性能没有任何影响。

实施例2血管内假体周向相邻的4段波杆和3个加强环合并成2段波杆和1个加强环

如图4所示，用于安装显影孔的血管内假体波杆为长波杆18，将血管内假体周向相邻的4段波杆101(中间无连接杆103连接的4段波杆)和3个加强环102合并成2段波杆18和1个加强环19。合并后波杆18的长度不低于1000μm，显影孔一端的血管内假体可选择波峰105和波峰105对齐，此时连接杆的连接位置为波峰105到波峰105；另一端可以选择波峰105对波谷104形式，此时连接杆的连接位置为波峰105到波谷104。

在波杆的中间直段部分设置长条形显影孔15，显影孔的长度不低于500μm，宽度不低于100μm。本实施例中，显影孔长度700μm，宽度100μm，显影孔厚度，即血管内假体的波杆厚度100μm。

选择的显影材料为铂铱合金，通过激光切割将显影材料切割为长700μm，直径100μm的圆柱型长条棒材，将长条棒材显影材料安装在图4所示的显影孔中。

由于长条棒材显影材料长度足够长，达到了700μm，因此可以看见血管内假体的显影材料在x光下形成的清晰显影黑点，方便医生在血管内假体手术植入和随访的过程中观察血管内假体的位置。

实施例3将血管内假体纵向相邻的两段波杆长度延长，波杆加强环角度变小

如图5所示，将血管内假体纵向相邻的两段波杆16长度延长，加强环17角度变小；从而延长血管内假体的波杆长度至不低于1000μm，此时选择在波杆的中间直段部分设置长条形显影孔14，显影孔的长度不低于500μm，宽度不低于100μm。显影材料的安装同实施例2。

显影效果同实施例2，由于显影材料长度足够长，不低于500μm，因此可以看见血管内假体的显影材料在x光下形成的清晰显影黑点，方便在血管内假体植入和随访的过程中观察血管内假体的位置。

实施例4显影材料为复合材料，复合材料通过溶液共混而成

血管内假体的结构同实施例2或实施例3，不同点在于显影材料，此时的显影材料为可降解材料和显影金属材料的复合材料，将1mg分子量4万的聚二氧六环酮溶解于1ml四氢呋喃溶液中，加入3mg粒径50～500nm的铂铱合金粉末，振荡超声混合均匀后，蒸发掉四氢呋喃溶剂，得到薄膜状的显影复合材料，将显影复合材料进行裁剪成长条形片材，长条形片材的尺寸为长度700μm，宽度100μm，厚度100μm。将长条形片材安装在实施例2或实施例3的长条形显影孔14或15中。

由于显影复合材料中，金属显影材料的质量分数为75％，因此显影效果略低于实施例2或3。但优点是，血管内假体主体在降解的过程中，显影复合材料中的可降解材料ppdo将随同血管内假体主体一并发生降解吸收，不可吸收的显影金属材料则嵌入血管内皮组织中。且由于显影材料中含有柔韧性极好的可降解材料，显影材料在安装过程中不会对显影孔产生明显的挤压。

实施例5显影材料为复合材料，复合材料通过熔融共混制备而成

血管内假体结构和显影复合材料同实施例4，不同点在于显影复合材料为熔融共混制备而成。铂铱合金粉末和ppdo(聚二氧六环酮)进行熔融共混制备成厚度等同于血管内假体显影孔深度的薄片，将薄片裁剪成长条形片材，长条形片材尺寸同实施例4。将长条形片材安装在实施例2或实施例3的长条形显影孔14或15中。显影效果同实施例4。

实施例6两片显影片材并排置于长条形显影孔中，凸出部分折叠贴在血管内假体波杆上

血管内假体显影孔为如图4或图5所示的长条形显影孔14或15，所不同的是血管内假体的显影孔不贯穿血管内假体内表面，为显影槽形式，显影槽的深度/厚度为100μm，而血管内假体波杆的厚度为150μm。

显影材料同实施例2，所不同的是显影材料片材的尺寸，显影材料片材的长度700μm，宽度200μm，厚度50μm，将两份片材沿厚度方向合并并排，安装在长度700μm，宽度100μm，厚度100μm的长条形显影孔中，此时片材在宽度方向伸出显影孔表面100μm，将片材突出部分折叠贴在血管内假体波杆外表面或侧面，如图6(a)所示。

同实施例2相比，由于显影片材的宽度增加至200μm，因此显影效果优于实施例2，可以看见血管内假体的显影材料在x光下形成的清晰显影黑点，方便在血管内假体植入和随访的过程中观察血管内假体的位置。

实施例7显影悬浮液点涂在显影槽内

本实施例中，显影悬浮液的制备方法同实施例1，显影槽的结构同实施例6，通过针头将显影悬浮液注射或点涂在显影槽中，悬浮液可以溢出在血管内假体外表面，待溶剂挥发后，即在血管内假体显影槽及其槽外表面形成显影层；此时可以看见该显影槽在x光下形成的清晰显影黑点，方便在血管内假体植入和随访的过程中观察血管内假体的位置。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。