本发明涉及一种注射剂及其制备方法，尤其涉及一种新的注射用头孢美唑钠及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：头孢美唑钠(cefmetazolesodium)，其化学名称为(6r，7r)-7-[2-[(氰甲基)硫]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-四唑-5-基)硫烷基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为cl5h16n7nao5s3，分子量为493.52。其性状为白色至微黄色粉末；极具引湿性；在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚或二氯甲烷中几乎不溶。头孢美唑钠是一种半合成的头霉素衍生物，与其它头孢菌素类药相似，通过影响细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头霉素和其它头孢菌素的差别在于β-内酰胺环的第7位置上存在甲基，这使得头霉素能够抵抗革兰阳性菌和革兰阴性菌β-内酰胺酶的灭活，并能够杀灭对头孢菌素产生耐药性的菌株。头孢美唑钠对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性。大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性。金葡菌、a组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感，用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。注射用头孢美唑钠的主要成份为头孢美唑钠，无辅料，其性状为白色至微黄色粉末。该产品在存放过程中容易发生降解和聚合反应，从而导致出现药物活性成分含量降低，杂质增多等影响其产品质量和稳定性的重要问题，这也是导致临床应用中出现较多过敏现象的主要诱因。临床应用中还发现，国产注射用头孢美唑钠配置成溶液后更不稳定，在室温下放置不宜超过12小时。因此应用本品须新鲜配制，这给临床使用带来诸多不便。因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更安全的注射用头孢美唑钠产品。微囊(microcapsule)是采用成膜材料(通称囊材)将固体、液体或气体等活性物质(通称囊心)包合成的微小粒子。微囊的粒径一般在微米范围，较大的在毫米范围，较小的在纳米范围(称为毫微囊)。微囊是近年发展较快的新型技术，目前市场上已有抗生素、维生素、抗癌药、避孕药和解热镇痛药等30多类药物的微囊制剂。药物微囊化(microcapsulation)后，可制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂等不同的剂型。微囊技术是20世纪40年代由美国威斯康星大学的渥斯特教授最先发明的，他采用空气悬浮法制备了微囊，并成功地运用于药物的包衣。我国医药行业已有一些微囊产品，但为数不多，食品行业也有少量产品，但还处于起步阶段，多数微囊技术还停留在实验室研究和专利文献上，没有转化为商品。药物微囊化后有诸多优点，如可提高其稳定性，减轻不良气味，防止药物在胃肠道内失活，减少对胃肠道的刺激，缓释或控释药物的释放等。技术实现要素：本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的注射用头孢美唑钠及其制备方法，该注射用头孢美唑钠是一种微囊，通过实验证实，该注射用头孢美唑钠的稳定性得到明显提高，临床使用更方便，从而保证了用药的安全性。为实现本发明目的，采用以下技术方案：一种新的注射用头孢美唑钠，由头孢美唑钠和辅料组成，其由以下重量份的各成分组成：头孢美唑钠1份、明胶1.13-1.18份、阿拉伯胶1.36-1.38份、增塑剂0.4-0.5份、稳定剂0.8-1.2份、抗粘剂0.9-1份。所述的增塑剂为聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000或两者组合；所述的稳定剂为对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)；所述的抗粘剂为滑石粉和硬脂酸镁中的一种；根据前述的新的注射用头孢美唑钠，其制备方法包括以下步骤：称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的增塑剂溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠和稳定剂，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度160-180℃，进料功率为3-5％。相对于现有技术，本发明提供的注射用头孢美唑钠及其制备方法，通过囊材的包裹使得头孢美唑钠被保护起来，不易受外界环境侵扰破坏，里面添加的稳定剂对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)，是一种特定比例的共聚物，对该制剂的稳定性起到至关重要作用。本发明制备出的微囊注射剂经注射使用，通过微囊的缓释效果，使每天2-4次给药用法改为一次给药即可，缩短用药间隔，方便使用，提高生物利用度而减少药物用量，使血药浓度平稳而提高疗效，降低不良反应。本发明提供的注射用头孢美唑钠制备工艺简单，成本低，适合于大规模生产，是一种很有市场前景的产品。具体实施方式下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。实施例1制备本发明所述的对二氧环己酮-丙交酯共聚物将对二氧环己酮与丙交酯按照重量比例放入三口烧瓶中，在氮气的保护下加入催化剂辛酸亚锡(丙交酯单体质量的3.56％)和引发剂月桂醇(丙交酯单体质量的2.72％)，抽真空至10pa，在搅拌条件下加热至185℃，反应1.5h，停止搅拌，维持真空度保温4h，然后自然冷却到室温。用少量二氯甲烷溶解产品，再用溶液体积3倍量的石油醚进行沉降，抽滤，反复进行3次，最后所得共聚物产品在真空干燥箱中40℃减压干燥3h，得不同配比的对二氧环己酮-丙交酯共聚物成品。实施例2制备本发明所述的注射用头孢美唑钠，规格：1.0g处方：头孢美唑钠1000g明胶1135g阿拉伯胶1365g聚乙二醇-4000300g聚乙二醇-6000100g对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)1000g滑石粉900g具体步骤为：称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠和稳定剂对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂滑石粉，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度160℃，进料功率为3％。实施例3制备本发明所述的注射用头孢美唑钠，规格：0.5g处方：具体步骤为：称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的聚乙二醇-4000溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠和稳定剂对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂硬脂酸镁，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度170℃，进料功率为4％。实施例4制备本发明所述的注射用头孢美唑钠，规格：2.0g处方：头孢美唑钠2000g明胶2350g阿拉伯胶2750g聚乙二醇-60001000g对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)2400g滑石粉1800g具体步骤为：称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的聚乙二醇-6000溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠和稳定剂对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂滑石粉，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度180℃，进料功率为5％。对比实施例1制备未添加稳定剂的注射用头孢美唑钠，规格：1.0g处方：具体步骤为：称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂滑石粉，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度160℃，进料功率为3％。对比实施例2制备未添加稳定剂的注射用头孢美唑钠，规格：0.5g处方：头孢美唑钠500g明胶580g阿拉伯胶680g聚乙二醇-4000250g硬脂酸镁500g具体步骤为：称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的聚乙二醇-4000溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂硬脂酸镁，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度170℃，进料功率为4％。对比实施例3制备未添加稳定剂的注射用头孢美唑钠，规格：2.0g处方：头孢美唑钠2000g明胶2350g阿拉伯胶2750g聚乙二醇-60001000g滑石粉1800g具体步骤为：称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的聚乙二醇-6000溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂滑石粉，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度180℃，进料功率为5％。对比实施例4现有技术中通过直接分装制备的注射用头孢美唑钠，规格：2.0g处方：制备方法：在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将头孢美唑钠无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。试验例1稳定剂辅料筛选以不同重量配比的对二氧环己酮-丙交酯共聚物作为稳定剂辅料，制备注射用头孢美唑钠。制备方法：按实施例2中处方量，称取明胶，加入蒸馏水，在50～60℃加热高速搅拌使之溶解，然后加入处方量的阿拉伯胶继续搅拌溶解，最后加入处方量的聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000溶解，继续水浴加热搅拌20分钟，冷却至30℃，搅拌中加入处方量头孢美唑钠和稳定剂不同重量配比的对二氧环己酮-丙交酯共聚物，用高速分散均质机乳化，得到乳化液，待其稳定后进行喷雾干燥，得白色粉状微囊；将微囊加入抗粘剂滑石粉，混匀，分装，充氮气并封口灭菌。所述的喷雾干燥条件为：进口温度160℃，进料功率为3％。然后对制备的注射用氨苄西林钠进行3个月的加速试验，加速试验条件为温度40±2℃、相对湿度75±5％，试验结束后进行质量检测分析，溶液的澄清度与颜色、含量、有关物和头孢美唑聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表1。表1稳定剂辅料筛选试验由表1可见，通过加速3个月试验数据比较，稳定剂辅料对二氧环己酮-丙交酯共聚物最佳的配比为29.3：70.7，由其所制备的注射用头孢美唑钠的稳定性最佳。试验例2稳定性考察本发明实施例2、实施例3和实施例4所制备的样品与对比实施例1、对比实施例2和对比实施例3所制备的样品及现有技术中通过直接分装制备的注射用头孢美唑钠对比实施例4所制备的样品进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。溶液的澄清度与颜色、含量、有关物和头孢美唑聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表2。中国药典2015年版二部中明确记载了注射用头孢美唑钠的质量标准，要求含量为90.0％-110.0％；有关物(与1-甲基-5-巯基四氮唑保留时间一致的色谱峰)a不得过1.0％，有关物(其他最大单杂)b不得大于2.0％，有关物(单杂)不得大于0.5％，有关物(总杂)不得大于3.5％；聚合物不得过0.1％。表2加速试验由表2可见：与现有技术通过直接分装制备出的注射用头孢美唑钠相比，本发明实施例2-4所制备的样品含量较高，有关物较低，并且稳定性更佳。通过3个月加速试验后，实施例2-4所制备的样品含量降低得更慢，含量均在107％以上，有关物增加得更慢，有关物a均在0.60％以下，有关物b均在1.20％以下，有关物单杂均在0.30％以下，有关物总杂均在2.5％以下，聚合物均在0.05％以下，“溶液澄清度与颜色”项检查合格，溶液未出现浑浊、沉淀等现象；而对比实施例4在加速3个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为83.4％，有关物a为1.15％，有关物b2.29％为，有关物单杂为0.65％，有关物总杂为4.78％，聚合物为0.15％，“溶液澄清度”项检查不合格，溶液出现浑浊和沉淀；此外，未添加稳定剂的注射用头孢美唑钠对比实施例1-3所制备样品的稳定性优于现有技术通过直接分装制备出的注射用头孢美唑钠，但不及添加了稳定剂的注射用头孢美唑钠实施例2-4所制备的样品，由此说明稳定剂对二氧环己酮-丙交酯共聚物(29.3：70.7)对该微囊注射剂具有显著的稳定作用。以上结果显示，本发明实施例2-4所制备的样品的稳定性更好。以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12