本发明涉及具有防止误用特性的贴剂。
背景技术：
误用包括非处方药(otc)以及处方药在内的药物是全世界多年来儿童中毒的主要原因。特别是在贴剂中，通常即便是在使用后(患者使用后剥离的)的制剂中也存在一定量的药物。像这样的使用后的制剂也可能会无意或有意地附着在第三者(特别是儿童)的皮肤上，从而引起中毒甚至死亡。为了防止这样的不注意的误用和/或有意乱用，提出了一种对使用后的贴剂可靠地废弃的技术(例如，专利文献1)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2003/103673号技术实现要素：发明要解决的技术问题本发明的目的在于提供一种贴剂,从皮肤剥离后,患者无需进行复杂操作而即可发现防止误用功能。用于解决上述技术问题的方案本发明人锐意研究的结果，发现通过在膏体中含有示出特定的蒸气压的溶剂的贴剂能够解决上述问题，从而完成了本发明。即,本发明提供了如下(1)～(20)。(1)一种贴剂，由在支承体上设置膏体而成，所述膏体包含在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂，该溶剂的含量为膏体重量的约2～35重量％。(2)如上述(1)所述的贴剂，溶剂的含量为膏体重量的约5～25重量％。(3)如上述(1)或者(2)所述的贴剂，溶剂选自非环式或环式脂肪族烃、脂肪族醇、酯、酮、醚、芳香族烃、水或者它们的组合。(4)如上述(3)所述的贴剂，溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁醇、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、二甲苯、水以及它们的组合。(5)如上述(1)～(4)的任一项所述的贴剂，膏体还包含药物。(6)如上述(5)所述的贴剂，药物选自催眠镇静剂、兴奋刺激剂、精神神经作用剂、局部麻醉剂、骨骼肌松弛剂、抗帕金森病药、抗偏头痛剂、辅助戒烟药、抗过敏剂、抗阿尔茨海默病药、麻醉类镇痛剂以及它们的组合。(7)如上述(6)所述贴剂，药物是选自吗啡、可待因、芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮或者它们的组合的一种或者两种以上的阿片类镇痛剂。(8)如上述(1)～(7)的任一项所述的贴剂，膏体还包含基质。(9)如上述(8)所述的贴剂，基质由具有橡胶弹性的聚合物构成。(10)如上述(9)所述的贴剂，具有橡胶弹性的聚合物选自丙烯酸类聚合物、橡胶类聚合物、硅氧烷类聚合物。(11)如上述(1)～(10)的任一项所述的贴剂，膏体还包括1种或者2种以上的添加剂。(12)如上述(1)～(11)的任一项所述的贴剂，支承体是溶剂渗透性支承体。(13)如上述(1)～(11)的任一项所述的贴剂，支承体是溶剂非渗透性支承体。(14)一种贴剂，由溶剂渗透性支承体、第一膏体、溶剂非渗透性支承体、第二膏体构成，第一膏体设置在溶剂渗透性支承体上；溶剂非渗透性支承体设置在第一膏体上；第二膏体设置在溶剂非渗透性支承体上，第二膏体包含药物；第一膏体的面积比溶剂非渗透性支承体的面积大，溶剂非渗透性支承体的面积大于等于第二膏体的面积。(15)如上述(14)所述的贴剂，第一膏体不包含药物。(16)一种贴剂的制造方法，包括以下工序：供给支承体的工序；制备包含溶剂以及聚合物的涂布液的工序；在支承体上配置涂布液并形成膏体的工序；以及对膏体进行干燥，使溶剂的量成为膏体重量的约2～35重量％的工序。(17)如上述(16)所述的贴剂的制造方法，在制备涂布液的工序中，在溶剂中还添加药物。(18)如上述(16)或者(17)所述的贴剂的制造方法，溶剂在20℃时蒸气压为1kpa以上。(19)如上述(1)～(13)的任一项所述的贴剂，用于对药物进行经皮递送，贴剂的膏体直接地或者经由溶剂渗透性支承体暴露在空气中，在膏体中溶剂的浓度降低了50％以上时，失去粘接特性。(20)如上述(1)～(13)的任一项所述的贴剂，用于对药物进行经皮递送，若膏体在空气中暴露至少约10分钟，则其粘接力丧失。附图说明图1是表示层叠型的贴剂的一例的概略剖视图。图2是表示在各取样点(1小时后、2小时后、6小时后以及8小时后)使用弗朗茨扩散池进行了评价的贴剂6的羟考酮的皮肤渗透性。图3是表示在各取样点(2小时后、4小时后、6小时后、8小时后以及24小时后)使用弗朗茨扩散池进行了评价的贴剂7的芬太尼的皮肤渗透性。图4是表示在各取样点(1小时后、2小时后、4小时后、8小时后、11小时后、21小时后以及24小时后)使用弗朗茨扩散池进行了评价的贴剂8的氢吗啡酮的皮肤渗透性。具体实施方式本发明的贴剂具有支承体和膏体。膏体包含溶剂以及基质。在一实施方式中，膏体能够包含活性成分或者药物、溶剂以及基质。在一实施方式中，膏体还能够包含1种或者2种以上的添加剂。[溶剂]膏体中包含在20℃下蒸气压为1kpa以上的溶剂。膏体中溶剂的量约为2～35wt％。作为这样的溶剂能够例示：正己烷、正庚烷、环己烷等的非环式或环式脂肪族烃；乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁醇等的脂肪族一元醇；乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸乙酯等的酯类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等的酮类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的醚类；苯、二甲苯等的芳香族烃；水等的无机溶剂。这些溶剂能够使用1种或者组合2种以上进行使用。在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂，在室温(约25℃)或者皮肤表面温度(约32℃)下迅速地从膏体脱离。由此，膏体的粘接力降低或者丧失，能够防止因无意识的将贴剂再次附着而引起的事故。此外，在一实施方式中，在膏体包含药物的情况下，溶解药物的溶剂减少，由此皮肤渗透性降低或者消失。在一实施方式中，在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂，能够从干燥后的膏体的总重量约2～35重量％、约3～20重量％、约4～12重量％的范围进行选择。在一实施方式中，在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂，能够从干燥后的膏体的总重量约5～35重量％、约10～35重量％、约12～30重量％或者15～28重量％的范围进行选择。在一实施方式中，膏体不含有药物以及/或者基质是丙烯酸类聚合物的情况下，溶剂的含量能够从约2～35重量％、约4～30重量％、约5～25重量％或者5～12重量％的范围进行选择。如果在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂的含量过低，则可能无法获得期望的粘接性降低效果，如果超出上述范围则可能会发生制剂不良，从而不优选。在一实施方式中，从贴剂制造后包装时直到对剥离薄膜进行剥离之间，实质上溶剂的量保持恒定。在一实施方式中，溶剂的减少量约不足5％、约不足3％、约不足2％或约不足1％。在此，制造包装后的贴剂中的溶剂量是在涂布膏体以及干燥后测量的，这并不是指在制备膏体时添加的溶剂的量(加入量)。为了使贴剂中溶剂的含量保持恒定，能够提出用包装材料包装贴剂、用密封的打包材料包裹贴剂等适当的方法。在应用贴剂之前，通常通过实施了剥离处理的剥离膜(衬里)保护膏体的表面(与支承体相反一侧的表面)。在一实施方式中，剥离薄膜可以是溶剂非渗透性的剥离薄膜。[基质]基质可以由聚合物构成。在一实施方式中，基质有具有橡胶弹性的聚合物构成。作为具有橡胶弹性的聚合物，能够例示丙烯酸类聚合物、橡胶类聚合物、硅氧烷类聚合物等。在本发明中，可以优选地使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等的橡胶类聚合物。在使用橡胶类聚合物的情况下，具有橡胶弹性的聚合物的含量，能够从膏体的约3～40重量％、约4～30重量％、约5～20重量％、5～12重量％的范围进行选择。在使用丙烯酸类聚合物的情况下，聚合物的含量，能够从膏体的约15～80重量％、约20～70重量％、约30～60重量％的范围进行选择。[药物]本发明的贴剂，能够在膏体中包含药物。作为药物，可以使用适合于贴剂的任何活性成分，其种类不受限制。例如，药物能够从催眠镇静剂、兴奋刺激剂、精神神经作用剂、局部麻醉剂、骨骼肌松弛剂、抗帕金森病药、抗偏头痛剂、辅助戒烟药、抗过敏剂、抗阿尔茨海默病药、麻醉镇痛剂等进行选择。药物包括吗啡、可待因、芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮等的麻醉镇痛药(阿片类镇痛药)或者它们的组合。由于这些药物容易被误用，因此对防止误用的要求特别高。[添加剂]在一实施方式中，贴剂还可以包含1种或者2种以上的添加剂。例如，膏体中还能够包含误食防止剂。作为误食防止剂，可以例示苦精等的具有强烈的苦味的物质。发现如果作为误食防止剂而含有苯甲地那铵的情况下，则在口中含有相对于膏体重量的约0.001～0.1％左右、约0.001～0.1％左右的贴剂时，会感觉到强烈的苦味，从而具有防止人(包括儿童)、动物的误食的效果。[增粘剂]在一实施方式中，优选膏体还包含增粘剂。作为增粘剂能够举出例如松香酯、氢化松香酯、马来松香、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂、聚烯烃树脂等。相对于膏体的总重量，增粘剂能够从例如约10～40重量％、约20～30重量％、约22～28重量％的范围中进行选择。[经皮吸收促进剂]在一实施方式中，膏体还可以含有具有经皮吸收促进效果的有机溶剂。有机溶剂中含有例如脂肪酸、酯类、有机胺。作为适当的脂肪酸，包含癸酸、山梨酸、乙酰丙酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸。适当的醇类包含辛醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇等一元醇；丙二醇、聚乙二醇、甘油等的多元醇。适当的酯类包含例如碳酸丙烯酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸肉豆蔻酯、硬脂酸十八醇酯、c5-12中链脂肪酸甘油三酯。合适的有机胺化合物包含例如单乙醇胺、单异丙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺。在一实施方式中，作为本公开的膏药中的溶剂，优选具有经皮吸收促进效果且在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂。例如，在贴剂中含有羟考酮作为活性成分的情况下，能够使用乙酸乙酯以及/或者正庚烷作为溶剂。在组合使用乙酸乙酯与正庚烷的情况下，其比例例如能够从乙酸乙酯：正庚烷＝1：2～10：1的范围进行选择。在一实施方式中，在包含芬太尼作为药物的情况下，能够使用乙醇、异丙醇或乙酸乙酯作为溶剂。[其他添加剂]膏体中还可以添加例如填充剂、软化剂、抗氧化剂、ph调节剂、香料等公知惯用的添加剂。[支承体]在贴剂中，在支承体的一面涂布膏体。支承体能够是使在20℃下蒸气压为1kpa以上的溶剂渗透的支承体(以下，有时称为“溶剂渗透性支承体”)，或者不使在20℃下蒸气压为1kpa以上的溶剂渗透的支承体(以下，有时称为“溶剂非渗透性支承体”)。作为溶剂渗透性支承体能够例示由聚酯、聚丙烯、聚氨酯、氯乙烯等的树脂、纸浆等构成的纺织布或无纺布、多孔片等。作为溶剂非渗透性支承体能够例示在由pet(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、氯乙烯等树脂构成的薄膜、或者在纺织布或无纺布等上实施了pet等树脂涂层的薄膜等。在支承体是溶剂渗透性的情况下，直到应用于皮肤之前，通过利用适当的包装体进行包装等，防止溶剂挥发而从膏体脱离。膏体中的20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂的含量在对剥离薄膜进行剥离之前，都被保持在规定的量。在该状态下，膏体具有充分的粘接力，如果应用于皮肤则粘附在皮肤上并维持粘附状态。在与皮肤的粘附中，在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂通过溶剂渗透性支承体而蒸发，从而从膏体脱离。在一实施方式中，即使失去了20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂，贴剂也维持与皮肤的粘附状态。然而，如果在溶剂从膏体脱离的状态下将贴剂从皮肤剥离，则膏体的粘接力丧失或者降低，即使再次接触皮肤也不会粘附在皮肤上。在此，“溶剂从膏体脱离的状态”是指在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂，小于剥离薄膜剥离前的规定的含量的约50％、约60％、约70％、约75％的状态。换而言之,一旦约50％以上、约60％以上、约70％以上或者75％以上的溶剂从膏体蒸发,则贴剂早已不粘在皮肤表面上。然而,在一实施方式中,在贴剂已经粘在皮肤表面的情况下,例如即使溶剂通过溶剂渗透性支承体而蒸发后,贴剂也依然粘在皮肤上。在这样的实施方式中,贴剂从皮肤剥离后立即或者在剥离后经一段时间后粘接力降低或者消失。在一实施方式中,如果膏体与空气接触至少约5分钟、约10分钟、约15分钟或者约30分钟，则贴剂的粘接力降低或者消失。在一实施方式中,在支承体是溶剂非渗透性支承体的情况下,直到应用于皮肤之前通过利用适当的包装体等进行包装，防止溶剂挥发而从膏体脱离。在对于剥离薄膜进行剥离之前，膏体中的含量都被保持为规定的量。即使是应用于皮肤后,膏体的一面被溶剂非渗透性支承体覆盖，另一面通过与皮肤粘附而被覆盖，因此膏体几乎不会改变。但是,由于被体温加热而使膏体的温度接近皮肤表面温度(约32℃)，因此如果从皮肤剥离，则溶剂迅速地从膏体脱离。由此,剥离后膏体的粘接力降低或者消失,即使再次接触皮肤也不会粘附。此外，在一实施方式中,在膏体含有处于溶解在溶剂中的状态的药物的情况下，即使是剥离贴剂并使已经溶剂脱离的膏体与皮肤接触，药物也几乎不会渗透皮肤。在一实施方式中,能够组合溶剂渗透性支承体与溶剂非渗透性支承体，以形成具有第一膏体以及第二膏体、第一支承体以及第二支承体的层叠体。第一支承体是溶剂非可渗透性支承体，第二支承体是溶剂渗透性支承体。在一实施方式中,第一膏体不含药物，第二膏体含有药物。在一实施方式中,按照第一支承体、第一膏体、第二支承体以及第二膏体的顺序进行层叠，且它们的面积满足下述公式。第一膏体＞第二支承体≥第二膏体在一实施方式中,它们的面积满足下述公式。第一支承体≥第一膏体＞第二支承体≥第二膏体参考图1并对这样的层叠体的一例进行说明。图1是示意性地表示层叠型贴剂的一例的剖视图。图1中，1表示溶剂渗透性支承体，3表示溶剂非渗透性支承体，2以及4分别表示第一膏体以及第二膏体。如图1所示，第一膏体2设置在溶剂渗透性支承体1上，溶剂非渗透性支承体3设置在第一膏体2上，第二膏体4设置在溶剂非渗透性支承体3上。第二膏体4含有药物。第一膏体起到将贴剂粘附到皮肤上的作用，第二膏体起到储存药物并在应用于皮肤后释放药物的作用。因此，优选是第一膏体与第二支承体以及第二膏体相比具有足够的面积。具体而言，第二支承体的面积不足第一膏体的约75％、约60％、约50％或者30％。第二膏体不特别需要具有粘接力。在一实施方式中,第二膏体不具有能够保持膏体与皮肤的粘附状态的粘接力。第一膏体如上所述在应用于皮肤前具有粘接力，在粘附在皮肤后维持粘附状态。第一膏体的一面接触皮肤，但另一面被溶剂渗透性支承体覆盖。在应用于皮肤中在20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂，通过溶剂渗透性支承体而从膏体脱离。因为在应用于皮肤后约5分钟、约10分钟、约15分钟或者约30分钟溶剂快速地脱离，所以一旦从皮肤剥离，就不存在粘接力，即使接触皮肤也不会粘附在皮肤上。然而，即使在应用于皮肤后经过约30分钟以上、8小时以上、12小时以上、24小时以上，溶剂从膏体中丢失，除非从皮肤上剥离，否则会维持对皮肤的粘附状态。第二膏体的一面由溶剂非渗透性支承体覆盖，因此在应用于皮肤时几乎不会发生溶剂从第二膏体的蒸发脱离。因此，在应用于皮肤时，药物溶解于20℃时蒸气压为1kpa以上的溶剂中从而包含药物，因此示出药物的皮肤渗透性，但是一旦从皮肤剥离则溶剂迅速地脱离，因此再次接触皮肤时的皮肤渗透性显著降低。[贴剂的制造方法]贴剂将涂布液或者涂布溶液配置在支承体上进行干燥而作为膏体。在一实施方式中,干燥后的膏体表面具有粘附力或者粘接力。通过将1种或者2种聚合物溶解于溶剂而制备含有基质的溶剂。在一实施方式中,含有基质的溶剂用作涂布液。在一实施方式中,将活性成分的溶液与包含基质的溶液进行混合作为涂布液。通过将活性成分添加混合到溶剂中并溶解以制备活性成分/药物溶液。溶剂可以使用本说明书记载的溶剂，在一实施方式中,也可以是包含用作经皮吸收促进剂的溶剂。在一实施方式中,药物溶液也可以含有1种或者2种以上添加剂。将涂布溶液配置或者涂布在支承体上形成膏体。对膏体进行干燥，直到膏体中的溶剂量处于上述的规定的范围内。例如，对膏体进行干燥，直到溶剂的含量为约2～30重量％。如果溶剂的含量达到希望的值，则在露出的膏体表面配置剥离膜。贴剂也可以被包装。实施例列举以下实施例，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。[包含羟考酮的贴剂1-a以及1-b]以表1所示的组分进行了称量，并制造包含羟考酮的贴剂。将氧化钾、乙酰丙酸、甘油加热混合并溶解后，加入亚硫酸氢钠加热混合后，从而制备了混合物。在此，加入油酸、苯甲地那铵、二异丙醇胺、碳酸丙烯酯、没食子酸丙酯进行加热混合，再加入盐酸羟考酮进行加热混合，从而制备了羟考酮溶液。另外，将萜烯树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、轻质无水硅酸、乙酸乙酯、庚烷进行混合，并制备了粘稠的弹性体溶液。将羟考酮溶液和弹性体溶液混合以制备涂布液。将该涂布液涂布在实施了硅氧烷处理后的pet的内衬并干燥，分别使乙酸乙酯以及庚烷的含量相对于膏体(粘附剂层)的总重量为约10重量％。将其层压在pet制的衬垫薄膜(溶剂非渗透性支承体)上，从而得到具有剥离内衬的贴剂。对1-b制剂的剥离内衬进行剥离从而露出膏体并在室温下放置1小时，乙酸乙酯以及庚烷从膏体脱离。如果用戴橡胶手套的手接触1-a制剂，则感觉到粘接力，1-b没有感觉到粘接力。[包含羟考酮的贴剂2-a以及2-b]除了对组分进行变更，并使干燥后的乙酸乙酯以及庚烷的含量分别为5％之外，进行与贴剂1-a以及1-b的制造相同的操作，得到贴剂2-a以及2-b。对2-b制剂的剥离内衬进行剥离从而露出膏体并放置在室温下，乙酸乙酯以及庚烷从膏体脱离。1小时后，如果用戴橡胶手套的手接触2-a制剂，则感觉到粘接力，2-b没有感觉到粘接力。[体外皮肤渗透性试验]通过使用了弗朗茨扩散池的皮肤渗透性试验对贴剂1-a～2-b的羟考酮的皮肤渗透性进行了评价。在试验中使用了猪皮。在表1中示出各采样点(2小时后、4小时后、6小时后以及8小时后)的累积皮肤渗透量。从表1中可以明显看出，在各采样点中，贴剂1-b以及2-b与贴剂1-a以及2-a相比，累积皮肤渗透量显著变少。[表1]○：若以戴了橡胶手套的手接触，则感受到了粘接力×：在以戴了橡胶手套的手接触时，来感觉到粘接力sis共聚物：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物[包含羟考酮的贴剂3以及4]除了如表2所示变更处方，并将涂布液涂布在pet制的内衬以及溶剂渗透性的纺织布上以外，进行与包含羟考酮的贴剂1-a同样的操作得到贴剂3以及4。在室温下，将贴剂3以及4粘贴在皮肤表面30分钟后，从皮肤剥离。剥离后立即将贴剂3以及4再次应用于皮肤表面。然而，贴剂3以及4不再粘附于皮肤表面。这意味着发挥了期望的贴剂的安全性能。[包含羟考酮的贴剂5]除了将处方变更为如表2所示以外，进行与贴剂1-a同样的操作得到贴剂5。在室温下，将贴剂5粘贴在皮肤表面30分钟。贴剂5的膏体中的溶剂含量在粘贴于皮肤的过程中保持恒定。将贴剂5从皮肤剥离后30分钟后，将贴剂5再次应用于皮肤表面。然而，一旦将贴剂5从皮肤表面剥离，溶剂就会迅速地从膏体中消失，因此贴剂5不会再粘附到皮肤上。[表2][包含羟考酮的贴剂6]除了将处方变更为如表3所示以外，进行与贴剂1-a同样的操作得到贴剂6。使用弗朗茨扩散池对贴剂6的羟考酮的皮肤渗透性进行了评价。在试验中使用猪皮。各采样点(1小时后、2小时后、4小时后、6小时后以及8小时后)的累积皮肤渗透量如表4以及图3所示。独立于上述评价，剥离贴剂6的剥离内衬，将膏体的一面在室温下在空气中暴露10分钟或者30分钟，使乙酸乙酯以及庚烷从膏体脱离。然后，使用猪皮通过弗朗茨扩散池对贴剂6的羟考酮的皮肤渗透性进行了评价。各采样点(1小时后、2小时后、4小时后、6小时后以及8小时后)的累积皮肤渗透量如表4以及图2所示。从图2中可以明显看出，在空气中暴露了10分钟或者30分钟的贴剂6的皮肤渗透量，与立即应用于皮肤的贴剂6相比显著变少。[表3]贴剂6膏体中浓度盐酸羟考酮·3h2o3.016乙酸乙酯16.0庚烷7.0甘油2.178油酸3.485乙酰丙酸0.871二异丙醇胺0.610碳酸丙烯酯4.357聚异丁烯1.743sis共聚物47.923萜烯树脂9.585氢氧化钾0.497轻质无水硅酸2.614苯甲地那铵0.009亚硫酸氢钠0.087没食子酸丙酯0.044合计100.02[表4][包含羟考酮的贴剂7]除了使用芬太尼代替羟考酮并使用表5中所示的处方以外，进行与贴剂1-a同样的操作，得到贴剂7。在表5中，“加入量”表示涂布液中各成分的量，“干燥后”表示将涂布液涂布在pet内衬上干燥后的各成分的量。使用弗朗茨扩散池对贴剂7的芬太尼的皮肤渗透性进行了评价。在试验中使用猪皮。各采样点(2小时后、4小时后、6小时后、8小时后以及24小时后)的累积皮肤渗透量如表6以及图3所示。独立于上述评价，剥离贴剂7的剥离内衬，将膏体的一面在室温下在空气中暴露30分钟，使乙酸乙酯以及庚烷从膏体脱离。然后，使用猪皮通过弗朗茨扩散池对贴剂7的芬太尼的皮肤渗透性进行了评价。各采样点(2小时后、4小时后、6小时后、8小时后以及24小时后)的累积皮肤渗透量如表5以及图3所示。从图3中可以明显看出，在空气中暴露了30分钟的贴剂7的皮肤渗透量与立即应用于皮肤的贴剂7相比显著变少。[表5]贴剂7加入量(wt)干燥后(wt)芬太尼8.008.09乙酸乙酯91.6214.09庚烷36.009.05聚异丁烯1.982.000sis共聚物55.0055.600萜烯树脂11.0011.120没食子酸丙酯0.050.050合计203.65100.00[表6][包含羟考酮的贴剂8]除了使用氢吗啡酮代替羟考酮并使用表7中所示的处方以外，进行与贴剂1-a同样的操作，得到贴剂8。在表8中，“加入量”表示涂布液中各成分的量，“干燥后”表示将涂布液涂布在pet内衬上干燥后的各成分的量，“30分后”表示在空气中暴露了30分钟后的各成分的量。使用弗朗茨扩散池对贴剂8的氢吗啡酮的皮肤渗透性进行了评价。在试验中使用猪皮。各采样点(1小时后、2小时后、4小时后、8小时后、11小时后、21小时后以及24小时后)的累积皮肤渗透量如表8以及图4所示。独立于上述评价，剥离贴剂8的剥离内衬，将膏体的一面在室温下在空气中暴露30分钟，使乙酸乙酯以及庚烷从膏体脱离。然后，使用猪皮通过弗朗茨扩散池对贴剂8的氢吗啡酮的皮肤渗透性进行了评价。各采样点(2小时后、4小时后、6小时后、8小时后以及24小时后)的累积皮肤渗透量如表8以及图4所示。从图4中可以明显看出，在空气中暴露了30分钟的贴剂8的皮肤渗透量与立即施用于皮肤的贴剂8相比显著变少。[表7]贴剂8加入量(wt)干燥后(wt)30分钟后(wt)盐酸氢吗啡酮3.002.832.59乙酸乙酯75.0017.890.52庚烷5.000.980.27油酸2.001.891.73二异丙醇胺1.000.940.86甘油单硬脂酰0.500.470.43hco-401.501.421.29mct2.001.891.73肉豆蔻酸异丙酯1.000.940.86癸二酸二乙酯1.000.940.86甘油4.003.783.451，3丁二醇4.003.783.45油醇6.005.665.18萜烯树脂10.009.448.63sis共聚物44.0041.5337.95聚异丁烯2.001.891.73轻质无水硅酸3.002.832.59苯甲地那铵0.010.010.14亚硫酸氢钠0.200.190.17没食子酸丙酯0.500.470.43bht0.250.240.21合计165.96100.0175.07[表8][不含有活性成分的贴剂9]在6重量份的苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯共聚物与1重量份的萜烯树脂中加入适量乙酸乙酯作为涂布溶液，并对其进行调节，以使其具有适当的粘度，从而得到涂布液。将该涂布液涂布在实施了硅氧烷处理的pet内衬上并干燥，使膏体中的乙酸乙酯的含量为10％。接着，将膏体层压在纺织物衬垫(溶剂渗透性支承体)上，从而得到贴剂9。将得到的贴剂9粘帖在人的皮肤上，30分钟后剥离。虽然此时剥离应力较大，但剥离后的膏体上没有粘接力，不能再粘帖于皮肤表面。[不含有活性成分的贴剂10]将乙酸乙酯以及庚烷加入丙烯酸树脂(durotak)和萜烯树脂的1：1(重量)的混合物中，得到涂布液。将该涂布溶液涂布在实施了硅氧烷处理的pet内衬上并干燥，使膏体中的各成分的量为表9所示的比例。接着，将膏体层叠在纺织物衬垫(溶剂渗透性支承体)上，从而得到贴剂10-1。除了进一步添加苯甲地那铵以外，进行与贴剂10-1同样的操作，从而得到贴剂10-2。将得到的贴剂10-1以及10-2粘帖在人的皮肤上，30分钟后剥离。虽然此时剥离应力较大，但剥离后的膏体上没有粘接力，不能再粘帖在皮肤表面上。[表9]10-110-2丙烯酸树脂4747乙酸乙酯4747庚烷33萜烯树脂32.99苯甲地那铵0.01合计100100当前第1页12