治疗真菌感染的组合物的制作方法

本发明涉及包含可聚合的和/或可固化的成分的经包装的治疗组合物，特别地用于治疗人类或动物甲的真菌感染。
背景技术：
：处于明显良好状况的健康甲是很重要的并且是人外观的高度珍视的方面。甲的外观、强度以及健康经常可能会不利地受到病原真菌生物体(典型地是毛癣菌属)感染的影响，并且对于通过消除感染性真菌感染而改善受影响的甲的外观的疗法存在强烈需求。甲癣(也称为皮肤寄生性甲癣或灰指甲(tineaunguium))是与甲相关的真菌感染。它是甲的最常见疾病并且占所有甲异常的大约一半。这种病症影响趾甲和指甲，但是趾甲感染特别常见并且占全部报告的感染的大约90％。据估计，该病症发生在约10％的成年人群中，尽管在某些患者群体中报道过更高的发生率，特别是在糖尿病患者(报道的患病率为约33％)、牛皮癣患者(报道的患病率为约18％)和免疫受损的hiv患者(报道的患病率为15％-40％)中。甲癣的总体患病率通过若干因素来确定，这些因素包括年龄、易感因素、社会阶级、职业、气候、生活环境和旅行频率。众所周知，在英国，患者通常不会寻求治疗，因为甲癣大部分是无症状的；当患者真正寻求治疗时，通常是为了美观的原因，而不是因为任何身体不适，尽管报道过丧失自尊和缺乏社会交往的情况。然而越来越多的人认为甲癣不仅仅是一种美观上的问题。尽管个人卫生和生活环境都有所改善，但甲癣继续传播并且持续存在；而且它是一种不会自发解决的感染。事实上，感染会恶化，传播到其他未被感染的部位(例如，其他的甲或至周围的皮肤)并且感染其他的个体。因此趾甲的感染有可能影响患者的生活质量。在高风险的患者中它尤其重要，例如具有受损免疫系统或患有糖尿病的那些患者，例如在上述情况下它可以增加其他的足部障碍和截肢的风险。特别是在一些严重的情况下，由甲癣产生的发病包括阻碍站立、行走和运动。此外，受感染的人可报道出感觉异常、疼痛、不适和灵活性丧失。甲癣是由3种主要类型的真菌造成的：皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌霉菌。皮肤癣菌被认为是目前为止最常见的甲癣成因。两种主要病原体被认为是欧洲全部甲癣病例中的约90％的病因。红色毛癣菌(trichophytonrubrum)占所有病例的70％并且须毛癣菌(trichophytonmentagrophytes)占所有病例的20％。由非皮肤癣菌霉菌(镰孢菌属物种、短尾帚霉(scopulariopsisbrevicaulis)、曲霉属物种)引起的甲癣正在世界各地变得更加常见，占病例的高达10％。由假丝酵母属造成的甲癣通常被认为较罕见。在巴西的研究鉴别出了占阳性培养物52％的酵母菌(白色假丝酵母菌(candidaalbicans)18.3％、近平滑假丝酵母菌(candidaparapsilosis)13.8％、假丝酵母属的其他物种15.4％和其他的酵母菌4.6％)，然后是占阳性培养物40.6％的皮肤癣菌(最常见的已分离的生物体是占33.2％的红色毛癣菌，然后是占6.3％的须毛癣菌和占1.2％的其他皮肤癣菌)。分离出了占阳性培养物7.4％的非皮肤癣菌霉菌(镰包菌属物种4.5％、芒果那特斯拉菌(nattrassiamangiferae)2.3％和曲霉属物种0.6％)。尽管市面上有许多治疗方法，但是人们对可用技术和产品普遍不满，因为活性成分不容易渗透甲，并且很少(如果有的话)的应用到顶部表面的材料能到达深层结构，而真菌细胞能够相对安全地驻留在这些深层结构中。全身性递送的药剂可以通过血流到达甲区域，但是从循环进入甲区域的差的渗透以及严重的负作用限制了该方法的有用性。在侵入性真菌的作用下，常常致使真菌感染的甲是多孔的或开放的。因此，通常甲是被细菌共定植的，这些细菌通过释放额外的破坏性酶和局部活性毒素能够使真菌的损伤效应加剧。普遍公认的是，即使真菌性甲感染通过一种已知疗法被减轻了，但是它很少完全被消除并且通常在治疗停止之后不久感染会复发。wo2010/125358披露了一种两部分治疗方法，其中首先将含水液体应用到甲上，随后应用能够递送过氧化氢的敷料。us2009/0232876披露了一种用于形成伤口原位阻断以控制流血的组合物并且包含过氧化氢、成聚合物组分和过氧化氢的分解剂。因此，在此领域迫切需要改进。技术实现要素：本发明涉及包含可聚合的和/或可固化的成分的经包装的治疗组合物，该治疗组合物包含(1)包含过氧化氢源的经包装的第一可流动组分，和(2)经独立包装的第二可流动组分；该组合物包含可聚合的单体或寡聚体、聚合物和/或固化剂，其中该组合物包含光引发剂并且其中该第一可流动组分基本上不含光引发剂，该组合物通过混合第一和第二可流动组分后uv引发的聚合和/或固化能够形成固体组合物。此类组合物可以分配到需要治疗真菌感染的甲表面。该组合物以两种分离的组分(要么在应用至甲上之前立即混合在一起，要么在甲表面上原位混合)的形式呈现。在递送至甲表面上之后以及在混合这两种组分之后，发生了组合物的聚合、固化或二者，以提供固体组合物，该固体组合物将在进行治疗时原位保持在甲上。在一个实施例中，该组合物包含可聚合的成分，该成分包含可聚合的单体或寡聚体。然后该单体或寡聚体可以聚合以形成固体组合物。由于过氧化氢可与多种单体或寡聚体反应，所以可优选的是该第一可流动组分基本上不含可聚合的单体或寡聚体。然而，可优选的是，出于配制的原因，该第二可流动组分基本上不含可聚合的单体或寡聚体。在另一个实施例中，该组合物包含可固化的成分，该成分包含聚合物和固化剂。在此实施例中，该组合物已经包含聚合物并且该固体组合物在该聚合物固化时形成。通常，该固化剂是交联剂，以提供聚合物链之间的交联，因为这有助于提供固体结构。由于过氧化氢可与多种固化剂反应，所以可优选的是该第一可流动成分基本上不含固化剂。当然，该组合物可以包含可聚合的成分、可固化的成分或既可聚合又可固化的成分。该聚合反应和/或固化通过应用紫外线(uv)而发生并且由光引发剂引发。该两种可流动组分可不经任何固化或聚合的发生而混合并放置在甲表面。当将uv源引入混合的组合物中时，只要一旦就位并混合好，就引发聚合。由于过氧化氢可与多种光引发剂反应，所以可优选的是该第一可流动成分基本上不含光引发剂。因此，优选地，该经包装的组合物伴有uv源。该过氧化氢源优选地是预成型的过氧化氢。该过氧化氢源可以包括过氧化氢本身或过氧化氢与另一种实体的组合或复合。可替代地，该过氧化氢源可以是一种过氧化氢产生手段。优选地，该聚合和/或固化反应产生了水合水凝胶，该水合水凝胶是由交联在一起以形成水凝胶的聚合链形成的。在wo03/090800中披露了合适的水合水凝胶。该水合水凝胶合宜地包含亲水聚合物材料。合适的亲水聚合物材料包括聚丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯，例如，如由第一沃特有限公司(firstwaterltd)提供的处于薄片水凝胶的形式，包括聚2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸(聚amps)或其盐(例如，在wo01/96422中所描述的)；多糖，例如多糖胶，特别是黄原胶(例如，在商标keltrol下可获得的)；各种糖类；多元羧酸(例如，在来自isp欧洲的商标gantrezan-169bf下可获得的)；聚(甲基乙烯醚马来酸酐共聚物)(例如在商标gantrezan139下可获得的，具有在20,000至40,000范围的分子量)；聚乙烯吡咯烷酮(例如处于可商购的被称为pvpk-30和pvpk-90的等级形式)；聚环氧乙烷(例如，在商标polyoxwsr-301下可获得的)；聚乙烯醇(例如，在商标elvanol下可获得的)；交联聚丙烯酸聚合物(例如，在商标carbopolez-1下获得的)；纤维素以及改性纤维素，包括羟丙基纤维素(例如，在商标kluceleef下可获得的)、羧甲基纤维素钠(例如，在商标cellulosegum7lf下可获得的)以及羟乙基纤维素(例如，在商标natrosol250lr下可获得的)。可以在凝胶中使用亲水聚合物材料的混合物。在亲水聚合物材料的水合水凝胶中，该亲水聚合物材料令人希望地以基于该凝胶的总重量的按重量计至少0.1％、优选至少0.5％、优选至少1％、优选至少2％、更优选至少5％、还更优选至少10％、或至少20％、令人希望地至少25％并且甚至更令人希望地至少30％的浓度存在。可以使用甚至更高的量，高达基于该水凝胶总重量按重量计大约40％。一种优选的水合水凝胶包含聚2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸(聚amps)或其盐，优选以该凝胶总重量的按重量计大约20％的量。通常，该两种成分均是水溶液。在优选的安排中，一种或优选地两种组分呈凝胶形式。优选地，这些组分具有预定的黏度，因此，在使用中，它们具有“增厚的”稠度，允许它们从包装中流动出来但是在甲表面停滞。优选地，该第一和第二可流动组分具有基本上相同的黏度，因为这有助于二者的混合。“基本上相同的黏度”是指这两种组分在0.1s-1的剪切率下在20℃的温度下的黏度比率是小于2:1。实现所希望的相似黏度的一种便利的方法是将增稠剂包括在所述一种或两种可流动组分中。优选地，该增稠剂是聚合增稠剂。在便利的安排中，安排该包装以分配预定量的第一和第二组分中的每一者。这些预定量将通常根据该聚合反应中涉及的各组分的相对量来决定，从而使该聚合反应以所希望的速率和程度进行。然而，优选地，这些预定的量是其中分配了约相等量的这两种组分。“约相等量”是指分配的这两种组分的量的比率是小于2:1。当安排该包装以分配预定量的该第一和第二组分中的每一者并且过氧化氢以预成型的过氧化氢存在时，可以控制预成型的过氧化氢在组合的混合物中的浓度。因此，优选地，过氧化氢以预定量的该第一和第二成分的总量的0.2至1.5wt％的浓度存在。此类水平克服了先前阻挡过氧化氢成功用于治疗真菌甲感染的目的的两个基本问题，即，在若干小时中实现持续有效剂量并控制剂量比率使得其足够高以杀死真菌但是不足以高至在甲床和甲板之间形成氧气泡。过氧化氢在某些催化作用的杂质存在下放热分解以形成氧气和水。过氧化氢溶液的稳定性因此主要受到温度、ph值和最重要地，有分解作用的杂质的存在的影响。温度的上升促进分解，更高的ph值也是一样。针对最佳稳定性，纯过氧化氢的ph范围典型地低于4.5。高于ph5，分解急剧增加。因此，商用溶液通常调节至ph值低于5。为进一步有助于稳定性，添加稳定剂至以ppm的量计的商品级。在一个优选的实施例中，该包装在分配之前提供了预定量的该第一和第二成分的混合。该混合可以例如通过在包装中提供混合室或允许两个室进入流体窜槽，这允许了在分配之前的混合。有若干种方法来实现各单体或寡聚体配制品的实际递送。可以将它们包装在独立的注射器或一次性双通道注射器中。此类注射器可实现在分配之前对这两种组分凝胶的同质混合并且同时有助于个体使用者应用到甲上。该包装的另一优选的形式包含储存在各自第一和第二柔性隔室中的该第一和第二组分，这些隔室通过可断裂的密封件连接在一起。该包装的一个优选的形式使用弹性袋，例如，双隔室层压箔袋。在此实施例中，该第一组分包含在第一隔室中并且该第二组分包含在邻近的第二隔室中。这两个隔室通过密封件彼此分离(例如，通过密封带，例如密封胶带，其一个区域可以被改良以产生一个相对较弱的区域)，该密封件在使用时是可断裂的从而使得第一隔室内的压力(例如由手工挤压产生)迫使其中含有的第一组分与第二隔室中的第二组分混合。通过交替地挤压一个隔室然后挤压另一个隔室数次(例如10次)来迫使组合的组分凝胶从一个隔室到另一个隔室往返多次从而容易地实现了混合。作为一种在狭窄和便利的容器内的混合方式，这种动作是非常有效的。通过撕开或剪掉袋的一角并轻轻挤出所需要量的凝胶至一个或多个目的甲的中央，该混合的组合物可以轻易地应用到甲上，准备进行通过uv照射的原位聚合。因此该聚合的组合物(例如水凝胶)变成了固体块，锁定为与应用其的甲匹配的形状，并且在甲的微表面形貌和聚合的组合物(例如水凝胶)的相对面之间准确匹配，在应用过程中塑型并固化。这提供了所需的粘性握力并也实现了溶解的过氧化氢从凝胶到甲板上的最有效的分子转移。各成分的相对浓度和交联的程度用来赋予该块所希望的物理性能和过氧化氢递送速率。以这种方法递送的过氧化氢能够杀死感染的真菌和细菌而不给使用者带来痛苦的副作用。这一新颖技术为感染的甲提供了局部过氧化氢的受控持续递送。本质上，本发明改变了过氧化氢的药代动力学特征，使得该新特征在8小时(过夜)的一系列治疗中被完美地调整，用于递送最优剂量的活性治疗剂，在此过程中该块原位处于靶标甲上。并入交联块的过氧化氢有效地成为了用于从甲上清除皮肤癣菌感染的完美化学治疗剂。游离过氧化氢本身是广谱抗真菌剂，能够杀死被鉴别为感染人类甲的生物体的任何真菌以及也栖息在真菌分解的甲中的共感染细菌。将通过举例的方式并参考以下附图来说明本发明，其中：图1示出了合适的主要容器。一次性双重注射器，其被预先加载了过氧化氢“活性”凝胶和“光引发剂凝胶”。通过将混合尖端装配至注射器的末端来实现混合。图2是示出过氧化氢在甲下面的释放的图表，如碘化淀粉板中的颜色变化所证明。图3是示出在三次应用25μl和125μl的0.5％w/w的根据本发明的凝胶后，对通过甲扩散的过氧化氢进行的碘化淀粉琼脂感测的结果的表。图4是实例5的实验技术的示意图(未按比例绘制)。在这种装置中，红色毛癣菌的体积大大减少，仅为0.25ml(或按重量计0.25克)。这意味着当攻击凝胶中含有的靶标红色毛癣菌时，由0.05g凝胶释放的过氧化氢只能被稀释5倍。然后可以通过去除0.25g接种的琼脂靶标并将其置于无菌营养琼脂上，从而允许任何存活的红色毛癣菌生长并变得可检测来确定杀灭效率。图5是示出由应用到完整甲片上的双凝胶(0.05g)释放的过氧化氢的杀真菌活性的表。在此实验中，将通过完整甲片与凝胶分离的靶标红色毛癣菌保持在少量(0.25g)营养琼脂中。过氧化氢只能穿过甲才能到达靶标。实例如图1a至1c所示的双通道注射器形式的使用者能够通过压下所提供的双通道注射器上的柱塞来混合一种“活性”凝胶和一种“光引发剂”凝胶的内容物，以将最终配制品施用到甲上，根据一剂量的例如0.15ml/cm2的混合产物而递送。这将提供约1.5mm厚的凝胶厚度。随后使用标准化的uv光源将应用的凝胶暴露于uv光1-2min。这一动作使活性聚合物聚合(固化)到甲上并使其牢固地粘附到甲表面上，从而使其保持在原位过夜(即持续8-10小时)。虽然固化到甲上，但聚合的凝胶(由于存在甘油)保持柔软和橡胶状，并且被设计成允许患者在适当的时间后从甲上剥离掉该凝胶。如果需要获得甲感染的痊愈，该过程可以每天重复，重复若干周。实例配制品根据本发明的两种组分溶液的配制品如下：-表1：含有活性成分、过氧化氢但缺乏光引发剂的第一组分的配制品的实例。该配制品的余量是去离子水。表2：含有光引发剂但缺少过氧化氢的第二组分的配制品的实例。该配制品的余量是去离子水。在本发明的此实施例中，过氧化氢以0.5w/w的标示浓度使用，但由于它作为化学治疗剂存在，因此在大多数司法管辖区中，必须仅使用被证明为药物级的材料。合适的可商购的过氧化氢制剂称为(赢创股份有限公司(evonikgmbh))，其为高纯度过氧化氢的形式，其被理解为已经优化用于食品处理、精细化学合成以及化妆品工业和制药行业；此材料符合欧洲药典7(浓度除外)和endin902的要求。赢创公司提供的信息表明persynt是根据蒽醌-自动氧化(ao)方法制造的。在此ao方法中，过氧化氢由氢气和大气氧产生，并利用循环的蒽醌衍生物作为“反应载体”。然后将通过ao方法得到的粗过氧化氢纯化并浓缩。在适当稳定化后，其作为水溶液以按重量计范围为20％-35％的浓度销售。根据本发明的两种组分溶液的另一配制品如下：-表3：含有活性成分、过氧化氢和增稠剂的第一组分的配制品的实例。成分功能量过氧化氢pheur*活性成分1.0％w/w羟乙基纤维素pheur增稠剂1.5％w/w该配制品的余量是去离子水。表4：含有光引发剂、单体和交联剂的第二组分的配制品的实例。该配制品的余量是去离子水。实例1：体外过氧化氢释放特征如表1中的配制品那样以0.5、1.0和2.0wt％的活性成分的水平制备三种配制品。已经在体外研究了双相配制品释放过氧化氢的能力。在初始研究中，将2％w/w活性成分和光引发剂凝胶的样品混合，并且然后应用到平板“接收”凝胶上，并使用标准化uv灯进行原位聚合。然后将样品孵育过夜并持续3天，然后除去测试凝胶。然后使用凝胶提取测定法测试接收凝胶中过氧化氢的存在，得到以下结果。·过夜，在接收凝胶中检测到聚合凝胶中的超过70％的过氧化氢含量·孵育3天后，接收凝胶含有聚合凝胶中的50％-60％的过氧化氢含量，这表明在更长的暴露时间内建立了平衡。实例2：从凝胶经过甲的体外过氧化氢传递建立实例1实验的变形以探索过氧化氢在预期有效杀死皮肤癣菌真菌细胞的浓度下穿透甲的能力。将完整的人类甲片胶粘于在皮氏培养皿中心钻的孔(直径3.2mm)的外面，然后将培养皿加载淀粉/碘化物琼脂，注意保证碘化淀粉凝胶与甲片直接接触。将双相配制品以1:1的比例混合20-30秒，然后将0.05-0.06g单次局部应用到固定在每个皮氏培养皿中的孔上的健康甲片的外表面上。然后使用uv光持续30秒将混合的凝胶固化到甲表面。监测板的显色，其表明在9小时内释放的过氧化氢和淀粉/碘化物指示剂之间的反应。总结在图2中的结果表明，当对0.1-0.3mm厚的健康甲应用2％w/w过氧化氢时，显色(即通过甲进行的过氧化氢释放和渗透)是最快和最强烈的。较低浓度(0.5％w/w和1.0％w/w)过氧化氢)也示出显著的颜色变化的迹象，尽管染色强度较低。然而，与体外功效一致，当在测定中使用最厚的健康甲(>0.5mm)时，无论过氧化氢浓度如何，都没有观察到颜色变化，这表明在甲床上来自单次应用的过氧化氢的有效性很可能取决于健康甲的厚度(并且因此取决于渗透性)。实例3：来自重复应用的体外过氧化氢传递此发明的目的是在甲床上具有足够的过氧化氢以提供抗真菌作用，同时避免在甲下方显著的氧气聚集，因为气体的压力可引起甲与甲床分离，导致患者疼痛。因此，理想的产品可以在几次应用中将过氧化氢缓慢释放到甲中，尽管甲厚度会影响传递。在此实例中，使用厚度范围为0.1-0.5mm的健康完整甲，在碘淀粉试验中使用最低剂量的过氧化氢(0.5％w/v凝胶)的重复应用。将25μl(相当于0.03ml/cm2)或125μl(相当于0.15ml/cm2)的最终0.5％w/v配制品固化到甲片的顶部，并将样品在25℃孵育过夜。在孵育后，检查碘化淀粉琼脂的颜色变化迹象。在第一次应用后没有观察到颜色的情况下，从甲除去凝胶并重新应用新的凝胶。然后将样品再次在25℃孵育并保持水合，同时再监测碘化淀粉琼脂48小时。三次应用后的结果表明，在最薄的甲(0.1-0.3mm厚)中，在单次应用25μl或125μl的0.5％w/w凝胶后观察到颜色变化。另外地，当向甲添加125μl(0.15ml/cm2)时，在最厚的甲(0.5mm)中在单次应用后观察到一些颜色变化。当使用125μl时，0.5％w/w凝胶的第二次应用进一步增强了观察到的颜色变化，并且此外，在第二次仅应用25μl之后观察到0.4mm厚的甲的颜色变化。在最厚(0.5mm)的甲中三次应用25μl的0.5％w/w凝胶后，观察到最小的变化(表5)。实例4：从根据本发明的凝胶经过甲传递的过氧化氢的体外杀真菌作用为了证实经过甲递送的过氧化氢具有相关的杀真菌活性，进行了类似的实验，以真菌杀灭作为结果，而不是简单地检测过氧化氢。在此实验中，将琼脂用红色毛癣菌接种。在应用到甲片的最终凝胶(使用标准化uv灯原位聚合)中使用2％w/w浓度的过氧化氢。为了比较从凝胶中释放过氧化氢的效率，将阳性对照以0.35％、3.5％和35％的过氧化氢简单水溶液的形式包括在内，作为液体应用于甲表面。还包括缺乏过氧化氢的水和凝胶形式的阴性对照。结果汇总于下表4中。概括地说，这些数据表明，包含2％w/w过氧化氢的此发明的双相配制品能够穿透健康的完整甲片并在下面的琼脂中产生真菌杀灭区域，尽管具有可变的响应。进一步的研究表明，抑制区域的大小在很大程度上与使用的健康甲片的厚度有关；较厚的甲片导致较小的抑制区域，可能是由于较慢的扩散和/或经过甲的渗透受阻。通过证实，当在没有甲片的情况下重复测试时，配制品实现与3.5％过氧化氢溶液相当的抑制区域，这表明聚合的凝胶本身不会阻止过氧化氢的释放。表4：过氧化氢从2％w/w凝胶经过甲扩散的杀真菌活性的结果实例5：在更接近于体内情况的模型中，从根据本发明的凝胶经过甲传递的过氧化氢的体外杀真菌作用实例的测试模型有显著的缺点，该缺点在于：当过氧化氢通过接种有红色毛癣菌的琼脂凝胶扩散时，过氧化氢大幅度地被稀释。任何空隙区域都受到这种稀释效应的限制。在体内情况下，杀真菌作用不受稀释到大体积真菌感染的液体或组织中的限制。在甲癣中，真菌极大地受限于甲板中并且也可能受限于甲板和甲床之间的界面上。为了更好地模拟甲癣的临床病情，如图4所示修改实例4的测试模型。根据标准模型，使用uv光将少量(0.05-0.06g)不同浓度(0.5％、1.0％和2.0％w/w)的双相凝胶固化至剪下的甲的顶部；该标准模型与标准r-snipp模型相比的主要差异在于，允许0.25ml熔化的yepd琼脂(±104个红色毛癣菌孢子)液滴直接接触甲的下侧，而不是依赖于通过琼脂的扩散。将板在25℃孵育过夜；还将1ml无菌水添加至皮氏培养皿中以防止琼脂干燥。为了使板显色，将琼脂液滴转移到新鲜的yepd琼脂板上并在25℃孵育4天。此实验的结果显示在图5中，其中在暴露于经过甲的过氧化氢而孵育后，每个结果以文字以及以0.25g靶标凝胶的照片记录。在此实验中，当将含有0.5-2.0％w/v的过氧化氢的双相onyxmyco凝胶用于深度为0.1-0.2mm厚的剪下的甲上时，没有观察到甲下面的红色毛癣菌的生长(表4)。然而，记录了超过0.4mm厚的剪下的健康甲的生长，这表明在单次应用后过氧化氢经过更厚的完整健康甲的渗透可能不足以达到完全的杀真菌浓度。即使如此，在0.4mm厚的甲片中，当配制品中包含过氧化氢时的生长程度明显小于零过氧化氢对照中的生长程度。重要的是要认识到此模型仅评估本发明对甲片的单次应用。在临床实践中，意图是在数周的过程中每天重复本发明的应用以实现完全的真菌杀灭。在实例3中，显然的是重复应用增强了可检测的过氧化氢的渗透，即使经过较厚的甲也是如此。根据本发明的两种组分溶液的另一配制品如下：-表5：含有活性成分、过氧化氢但缺乏光引发剂的第一组分的配制品的实例。如果需要，可以通过以下各项来消除水：按除去的水的比例增加甘油的量，以及-用amps的钠盐代替酸型amps，-消除edta，-消除natrosol-用等量的尿素-过氧化氢复合物代替persynt如果需要可以省略edta二钠。瓜尔胶可用作替代增稠剂。表6：含有光引发剂、单体和交联剂的第二组分的配制品的实例。成分功能量2-羟基-2-甲基苯丙酮光引发剂1.0％w/w8-羟基喹啉防腐剂0.4％w/wnatrosol250m(羟乙基纤维素)增稠剂1.25％w/w甘油pheur保湿剂10.0％w/wph4的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液，0.1m稀释剂87.35w/w如果需要，可以替代性地使用以下防腐剂：-硼酸/硼酸钠缓冲液-溴硝丙二醇0.02％-海克替啶0.2％-山梨酸钾0.2％如果需要，hmpp能以范围为0.2％至0.8％的包含水平使用，这取决于可用的uv照射强度。当前第1页12