本发明涉及用于治疗痤疮皮肤的方法，所述方法使用包含节活性素的混合物的组合物。
寻常痤疮是多因子疾病(面部、肩部区域、手臂和擦烂区域)。它是皮肤病的最常见形式的主要原因。重要的是不要轻视这种疾病并正确对待它，因为它可能会(特别是因为形成疤痕)导致使人衰弱的心理社会后果。
以最温和的形式，它几乎影响到每个人。在青春期时它的频率最大，但可以在从7岁到9岁第一次出现，并可能延续到超过40岁。在25岁以后仍然患有痤疮是常见的。此外，痤疮影响男性以及女性。
痤疮是毛囊的皮脂腺的一种疾病。以下致病因子在痤疮形成中起决定作用：
-遗传素质。
-雄激素。
-毛囊的漏斗部分中的异常角质化增加(角质化障碍)。实际上，注意到了在漏斗部的最深部分存在角质形成细胞的大于正常量的形成。这些细胞分化成角质细胞，这些角质细胞逐渐阻塞毛囊管的腔。从漏斗端部(acro-infundibulum)到表面的连续脱屑的生理过程被产生的角质细胞的增加的粘附所破坏。过度角化栓塞构成粉刺，痤疮的初始病变形成。
-细菌感染导致游离脂肪酸的水解和炎性现象(丘疹和脓疱)。
主要的三种局部微生物，表皮葡萄球菌(staphyloccusepidermidis)、糠秕马拉色菌(malasseziafurfur)和痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)在皮脂毛囊中找到理想的营养环境。
临床表现的特征在于多态性图片。本文目的集中在痤疮的最常见形式，即粉刺性痤疮(青少年痤疮)、丘疹脓疱性痤疮和/或结节性痤疮。
保留病变可以是开放或闭合性粉刺类型(微囊肿、微粉刺、白头)。源自保留病变的炎性病变可以是如丘疹、脓疱、具有硬结节、脓肿、瘘管或瘢痕形式的类型。
使用ecla量表进行评估
使用半定量评分量表ecla[痤疮病变临床评估量表]来确定痤疮的临床严重性。
这个量表由三个因子构成：
表i.-ecla量表的介绍
因此ecla分数在0至36之间
出于本发明的目的，术语“皮肤”旨在表示人体的整个表皮。更特别地，本发明中考虑的皮肤优选是面部、颈部、背部或头皮的皮肤，并且优选是面部皮肤。
表述“与痤疮丙酸杆菌有关的瑕疵”应理解为意指开放和/或闭合性粉刺、微囊肿、丘疹、脓疱以及炎性结节和囊肿。
出于本发明的目的，术语“治疗”应理解为意指治愈性和/或预防性治疗，并且优选治愈性治疗。
出于本发明的目的，术语“痤疮皮肤”旨在意指表现出具有ecla评分为1至36的痤疮的皮肤。
为了对抗痤疮，已经提出了各种化合物，这些化合物通过局部施用于皮肤，能够减少痤疮丙酸杆菌的增殖。
不幸的是，目前可用的治疗方法并不完全令人满意，特别是从经常与之相关的副作用(如伴随某些局部药剂(例如类维生素a和过氧化苯甲酰)的刺激性副作用)的观点来看。此外，经常观察到痤疮丙酸杆菌对某些局部抗细菌疗法的抗性。
因此，仍然需要局部施用的活性剂，这些活性剂对与丙酸杆菌属的微生物(并且特别是痤疮丙酸杆菌)有关的病理具有作用，同时不具有已知用于该用途的化合物的缺点。
此外，对现有的活性剂有抗性的痤疮丙酸杆菌的发展揭示需要鉴定新分子，以便随着时间的推移保持关于痤疮丙酸杆菌生长的抑制的有效作用。
此外，另外的目的为获得具有美容活性的生物技术来源的生物分子。然而，迄今为止已经提出了很少这种类型的生物分子，特别是用于治疗痤疮皮肤。
本申请人已经证明，通过使用包括向痤疮皮肤(并且特别是具有与微生物痤疮丙酸杆菌有关的瑕疵的痤疮皮肤)施用包含节活性素的混合物的组合物的治疗方法，这种治疗方法展现出对参与痤疮发展的微生物(尤其是痤疮丙酸杆菌)的减少或抑制的活性。
本申请人确实观察到，根据本发明的节活性素的混合物对痤疮丙酸杆菌的生长具有强烈的抑制活性，并且因此可以在用于治疗痤疮皮肤的皮肤病学组合物中使用。
因此，本发明的一个主题是用于治疗痤疮皮肤(并且特别是具有与痤疮丙酸杆菌有关的瑕疵的痤疮皮肤)的方法，该方法包括向痤疮皮肤施用皮肤病学组合物，该皮肤病学组合物在生理学上可接受的介质中包含节活性素的至少一种混合物。
本发明的一个主题是节活性素的混合物或含有节活性素的至少一种混合物的皮肤病学组合物的混合物，用于治疗痤疮皮肤(并且特别是具有与丙酸杆菌属的微生物(并且特别是痤疮丙酸杆菌)有关的瑕疵的痤疮皮肤)。
本发明产生于本发明人意外地发现：节活性素(一种lange等人((2012)chembiochem[化学生物化学]13：2671-2675)描述并且由假单胞菌属物种mis38(morikawa等人((1993)j.bacteriol.[细菌学杂志]175：6459-6466))产生的生物表面活性剂家族的部分环脂肽)，并且更特别地由假单胞菌属物种mis38产生的节活性素的混合物)抑制痤疮丙酸杆菌的增殖，这证明了对痤疮皮肤的作用。
如下所述的由假单胞菌属物种mis38产生的节活性素的混合物使得尤其可以提供(同时具有治疗痤疮皮肤的作用)具有良好稳定性和/或让消费者保持满意(即，略微发粘、具有令人愉快的感觉、和/或没有不适感(如紧绷))的组合物。
诸位发明人发现，通过如下所述的假单胞菌属物种mis38产生的节活性素的混合物是用于治疗痤疮皮肤(并且特别是具有与痤疮丙酸杆菌有关的瑕疵的痤疮皮肤)的良好的药剂，该混合物具有抑制痤疮丙酸杆菌的生长的作用。
专利fr2898049描述了一种化妆品唇部护理方法，该方法包括向唇部施用包含极性相油的乳液的组合物，所述乳液包含至少一种能够由原核生物发酵获得的环脂肽，该环脂肽充当用于稳定乳液的乳化剂。然而，在该文献中没有描述节活性素的抗痤疮特性。
国际申请wo9962482本身描述了一种用于在皮肤外用制剂中使用的表面活性剂，该皮肤外用制剂包含源自原核生物并具有低皮肤渗透性和低皮肤过敏性的脂肽。然而，在该文献中没有描述节活性素的抗痤疮特性。
因此，本发明的一个主题是用于治疗痤疮皮肤(并且特别是具有与痤疮丙酸杆菌微生物有关的瑕疵的痤疮皮肤)的方法，该方法包括向痤疮皮肤施用皮肤病学组合物，该皮肤病学组合物在生理学上可接受的介质中包含节活性素的至少一种混合物，所述节活性素的混合物包含：
(i)具有下式(i)的节活性素a：
r1-d-leu1-d-asp2-d-别-thr3-d-leu4-d-leu5-d-ser6-l-leu7-d-ser8-l-ile9-l-ile10-l-asp11(i)，
其中
-d-别-thr3氨基酸残基的羟基基团与l-asp11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r1代表具有下式(i′)的基团：
其中r1’是5至8个碳原子的饱和烷基链；并且
(ii)节活性素a的至少一种衍生物，所述衍生物具有下式(ii)：
r-xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(ii)
其中
-xaa1、xaa4、xaa5、xaa7、xaa9和xaa10各自独立地代表d-leu、l-leu、d-ile或l-ile，
-xaa2和xaa11各自独立地代表d-asp、l-asp、d-glu或l-glu，
-xaa3代表d-thr、l-thr、d-别-thr或l-别-thr，
-xaa6和xaa8各自独立地代表d-ser、l-ser、d-gln或l-gln，
-xaa3氨基酸残基的羟基基团与xaa11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r代表具有下式(ii′)的基团：
其中r′是任选地包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度的5至9个碳原子的烃链；
所述节活性素混合物用于治疗痤疮皮肤。
本发明的另一个主题是用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌有关的皮肤障碍的方法，该方法包括向痤疮皮肤施用皮肤病学组合物，该皮肤病学组合物在生理学上可接受的介质中包含节活性素的至少一种混合物，所述节活性素的混合物包含(i)具有下式(i)的节活性素a：
r1-d-leu1-d-asp2-d-别-thr3-d-leu4-d-leu5-d-ser6-l-leu7-d-ser8-l-ile9-l-ile10-l-asp11(i)，
其中
-d-别-thr3氨基酸残基的羟基基团与l-asp11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r1代表具有下式(i′)的基团：
其中r1’是5至8个碳原子的饱和烷基链；并且
(ii)节活性素a的至少一种衍生物，所述衍生物具有下式(ii)：
r-xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(ii)
其中
-xaa1、xaa4、xaa5、xaa7、xaa9和xaa10各自独立地代表d-leu、l-leu、d-ile或l-ile，
-xaa2和xaa11各自独立地代表d-asp、l-asp、d-glu或l-glu，
-xaa3代表d-thr、l-thr、d-别-thr或l-别-thr，
-xaa6和xaa8各自独立地代表d-ser、l-ser、d-gln或l-gln，
-xaa3氨基酸残基的羟基基团与xaa11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r代表具有下式(ii′)的基团：
其中r′是任选地包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度的5至9个碳原子的烃链；
所述节活性素混合物用于治疗痤疮皮肤。
包含所述节活性素混合物的组合物旨在用于局部施用于皮肤，并且特别是面部皮肤。
根据本发明的一个特定变体，用于治疗痤疮皮肤(并且特别是具有与痤疮丙酸杆菌有关的瑕疵的痤疮皮肤)的组合物另外包含生理学上可接受的介质和选自以下的至少一种化合物：增稠剂、防腐剂、芳香剂、杀细菌剂、颜料、着色剂、有机溶剂(特别包括c1-c6醇和c2-c10羧酸酯)、基于碳的油和/或硅油(无论它们是矿物、动物和/或植物来源)、蜡、填料、乳化剂、共乳化剂、在uv-a和/或uv-b区域具有活性的光保护剂(也称为防紫外线剂)、聚合物、以及亲水或亲脂胶凝剂。
根据一个具体的实施例，本发明的一个主题是用于治疗痤疮皮肤(并且特别是具有与痤疮丙酸杆菌有关的瑕疵的痤疮皮肤)的方法，该方法包括向痤疮皮肤施用皮肤病学组合物，该皮肤病学组合物在生理学上可接受的介质中包含节活性素的至少一种混合物，所述节活性素的混合物包含(i)如上所述的具有式(i)的节活性素a：
和
(ii)节活性素a的至少一种衍生物，所述衍生物具有如上所述的式(ii)，
该组合物另外包含生理学上可接受的介质和选自以下的至少一种化合物：增稠剂、防腐剂、芳香剂、杀细菌剂、有机溶剂(特别包括c1-c6醇和c2-c10羧酸酯)、和基于碳的油和/或硅油(无论它们是矿物、动物和/或植物来源)。
如下定义的节活性素的混合物或包含该节活性素的组合物可以一次或重复使用，例如优选在至少一周的时间段内，并且更特别是在至少四周的时间段内，如每天一至两次。
具体实施方式
具有本文所述的抗痤疮特性的根据本发明的节活性素的混合物是包含以下的节活性素的混合物：
(i)具有下式(i)的节活性素a：
r1-d-leu1-d-asp2-d-别-thr3-d-leu4-d-leu5-d-ser6-l-leu7-d-ser8-l-ile9-l-ile10-l-asp11(i)，
其中
-d-别-thr3氨基酸残基的羟基基团与l-asp11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r1代表具有下式(i′)的基团：
其中r1’是5至8个碳原子(特别是7个碳原子)的饱和烷基链；和
(ii)节活性素a的至少一种衍生物，所述衍生物具有下式(ii)：
r-xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(ii)
其中
-xaa1、xaa4、xaa5、xaa7、xaa9和xaa10各自独立地代表d-leu、l-leu、d-ile或l-ile，
-xaa2和xaa11各自独立地代表d-asp、l-asp、d-glu或l-glu，
-xaa3代表d-thr、l-thr、d-别-thr或l-别-thr，
-xaa6和xaa8各自独立地代表d-ser、l-ser、d-gln或l-gln，
-xaa3氨基酸残基的羟基基团与xaa11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r代表具有下式(ii′)的基团：
其中r′是任选地包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度的5至9个碳原子的烃链。
在本发明的上下文中，前面带有符号“d-”的氨基酸是d构型的氨基酸，而前面带有符号“l-”的氨基酸是l构型的氨基酸。
术语“d-别-thr”表示(2r，3r)构型的苏氨酸的立体异构体，而术语“l-别-thr”表示(2s，3s)构型的苏氨酸的立体异构体。
“烷基链”本文应理解为意指饱和烃链。
在一个具体的实施例中，如上所定义的r1′基团是5、6、7或8个碳原子的烷基链，并且优选是7个碳原子的烷基链。
在一个具体的实施例中，r′基团是任选地包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度的5、6、7、8或9个碳原子的烃链。在一个具体的实施例中，如上所定义的r′基团是5、6、7、8或9个碳原子的饱和烷基链。在另一个实施例中，r′基团是包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度(优选精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度)的5、6、7、8或9个碳原子的烃链。
在一个具体的实施例中，r′基团是任选地包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度的7或9个碳原子的烃基链。在一个具体的实施例中，r′基团是7或9个碳原子的饱和烷基链。在另一个实施例中，r′基团是包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度(优选精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度)的7或9个碳原子的烃基链。
在一个具体的实施例中，r′基团是7个碳原子的饱和烷基链。在另一个具体的实施例中，r′基团是包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度(优选精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度)的7个碳原子的烃链。
在另一个具体的实施例中，r′基团是9个碳原子的饱和烷基链。在另一个具体的实施例中，r′基团是包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度(优选精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度)的9个碳原子的烃链。
在一个具体的实施例中，如上所定义的xaa1、xaa4、xaa5、xaa7、xaa9和xaa10氨基酸各自独立地代表d-leu或l-leu。在另一个具体的实施例中，xaa1、xaa4、xaa5、xaa7、xaa9和xaa10氨基酸各自独立地代表d-ile或l-ile。
在另一个实施例中，xaa1、xaa4和xaa5氨基酸各自独立地代表d-leu或d-ile。在另一个具体的实施例中，xaa7、xaa9和xaa10氨基酸各自独立地代表l-leu或l-ile。
在优选的实施例中，xaa1、xaa4和xaa5氨基酸各自代表d-leu。在另一个优选的实施例中，xaa7氨基酸代表l-leu。在另一个优选的实施例中，xaa9和xaa10氨基酸各自代表l-ile。
在一个特别优选的实施例中，xaa1、xaa4和xaa5氨基酸各自代表d-leu，xaa7氨基酸代表l-leu，并且xaa9和xaa10氨基酸各自代表l-ile。
在一个具体的实施例中，xaa2和xaa11氨基酸各自独立地代表d-asp或l-asp。在另一个具体的实施例中，xaa2和xaa11氨基酸各自独立地代表d-glu或l-glu。在另一个具体的实施例中，xaa2和xaa11氨基酸各自独立地代表d-asp或d-glu。在优选的实施例中，xaa2氨基酸代表d-asp。在一个优选的实施例中，xaa11氨基酸代表l-asp或-l-glu。在更优选的实施例中，xaa2氨基酸代表d-asp，并且xaa11氨基酸代表l-asp或l-glu。
在一个具体的实施例中，xaa3氨基酸代表d-thr或l-thr。在另一个具体的实施例中，xaa3氨基酸代表d-别-thr或l-别-thr。在另一个具体的实施例中，xaa3氨基酸代表d-thr或d-别-thr。在优选的实施例中，xaa3氨基酸代表d-别-thr。
在另一个具体的实施例中，xaa6和xaa8氨基酸各自独立地代表d-glu或l-glu。在另一个具体的实施例中，xaa6和xaa8氨基酸各自独立地代表d-gln或l-gln。在另一个实施例中，xaa6和xaa8氨基酸各自独立地代表d-ser或d-gln。在优选的实施例中，xaa6和xaa8氨基酸各自代表d-ser。
因此，在一个具体的实施例中，节活性素a的至少一种衍生物具有下式(ii)：r-xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(ii)
其中
-xaa1、xaa4、xaa5、xaa7、xaa9和xaa10各自独立地代表d-leu、l-leu、d-ile或l-ile，
-xaa2和xaa11各自独立地代表d-asp、l-asp、d-glu或l-glu，
-xaa3代表d-thr、l-thr、d-别-thr或l-别-thr，
-xaa6和xaaa各自独立地代表d-ser、l-ser、d-gln或l-gln，
-xaa3氨基酸残基的羟基基团与xaa11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r代表具有下式(ii′)的基团：
其中r′是7个碳原子的饱和烷基链、精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度的7个碳原子的烃链、9个碳原子的饱和烷基链、或精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度的9个碳原子的烃链。
在另一个具体的实施例中，节活性素a的至少一种衍生物具有下式(ii)：
r-xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(ii)
其中
-xaa1、xaa4、xaa5、xaa7、xaa9和xaa10各自独立地代表d-leu、l-leu、d-ile或l-ile，
-xaa2和xaa11各自独立地代表d-asp、l-asp、d-glu或l-glu，
-xaa3代表d-thr、l-thr、d-别-thr或l-别-thr，
-xaa6和xaaa各自独立地代表d-ser、l-ser、d-gln或l-gln，
-xaa3氨基酸残基的羟基基团与xaa11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r代表具有下式(ii′)的基团：
其中r′是7个碳原子的饱和烷基链、9个碳原子的饱和烷基链、或精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度的9个碳原子的烃链。
在另一个具体的实施例中，节活性素a的至少一种衍生物具有下式(ii)：r-xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(ii)
其中
-xaa1、xaa4和xaa5各自代表d-leu，xaa7代表l-leu，并且xaa9和xaa10各自代表l-ile，
-xaa2代表d-asp，并且xaa11代表l-asp或l-glu，
-xaa3代表d-别-thr，
-xaa6和xaa8各自代表d-ser
-xaa3氨基酸残基的羟基基团与xaa11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r代表具有下式(ii′)的基团：
其中r′是任选地包含顺式或反式构型的至少一个烯键式不饱和度的5至9个碳原子的烃基链。
在另一个具体的实施例中，节活性素a的至少一种衍生物具有下式(ii)：
r-xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(ii)
其中
-xaa1、xaa4和xaa5各自代表d-leu，xaa7代表l-leu，并且xaa9和xaa10各自代表l-ile，
-xaa2代表d-asp，并且xaa11代表l-asp或l-glu，
-xaa3代表d-别-thr，
-xaa6和xaa8各自代表d-ser
-xaa3氨基酸残基的羟基基团与xaa11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r代表具有下式(ii′)的基团：
其中r′是7个碳原子的饱和烷基链、9个碳原子的饱和烷基链、或精确地包含顺式或反式构型的一个烯键式不饱和度的9个碳原子的烃链。
在一个具体的实施例中，所述节活性素a的至少一种衍生物选自由以下组成的组：节活性素b、节活性素c、节活性素d及其混合物，
o节活性素b具有下式(iii)：
r1-d-leu1-d-asp2-d-别-thr3-d-leu4-d-leu5-d-ser6-l-leu7-d-ser8-l-ile9-l-ile10-l-glu11(iii)，
其中
-d-别-thr3氨基酸残基的羟基基团与l-glu11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r1是如权利要求1中所定义的；
o节活性素c具有下式(iv)：
r2-d-leu1-d-asp2-d-别-thr3-d-leu4-d-leu5-d-ser6-l-leu7-d-ser8-l-ile9-l-ile10-l-asp11(iv)，
其中
-d-别-thr3氨基酸残基的羟基基团与l-asp11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r2代表具有下式(iv′)的基团：
其中r2′是精确地包含一个不饱和度的9个碳原子的烃基链；
o节活性素d具有下式(v)：
r3-d-leu1-d-asp2-d-别-thr3-d-leu4-d-leu5-d-ser6-l-leu7-d-ser8-l-ile9-l-ile10-l-asp11(v)，
其中
-d-别-thr3氨基酸残基的羟基基团与l-asp11氨基酸残基的c-末端羧基基团形成酯键，并且
-r3代表具有下式(v′)的基团：
其中r3’是9个碳原子的饱和烷基链。
根据本发明的一个具体的实施例，本文所述的具有抗痤疮特性的节活性素的混合物是包含以下的节活性素的混合物：
(i)具有下式(ia)的节活性素a：
(ii)节活性素a的至少一种衍生物，所述衍生物具有下式(iia)和/或(iib)和/或(iic)：
根据本发明的一个具体的实施例，具有本文所述的特性(尤其是抗痤疮特性)的根据本发明的组合物的活性成分是包含以下的节活性素的混合物：
(i)具有式(ia)的节活性素a
(ii)具有式(iia)的节活性素a的衍生物
(iii)具有式(iib)的节活性素a的衍生物
(iv)具有式(iic)的节活性素a的衍生物
如上所定义的r、r1、r2和r3基团键合到上文所定义的肽序列的第1个氨基酸(d-leu1或xaa1)的n-末端。
在本发明的特别优选的实施例中，根据本发明的节活性素混合物主要包含节活性素a。
表述“主要包含节活性素a”本文应理解为意指节活性素a代表按重量计至少50％、优选至少60％、优选至少70％的如上定义的节活性素的混合物，特别是由节活性素a和节活性素a的衍生物组成的组件。
诸位发明人已经表明，如上所定义的节活性素的混合物典型地通过用假单胞菌属物种mis38菌株发酵而获得。
因此，在一个具体的实施例中，根据本发明的节活性素的混合物能够通过用假单胞菌属物种mis38菌株发酵而获得。
假单胞菌属物种mis38菌株是本领域技术人员熟知的，并且例如描述于morikawa等人(1993)j.bacteriol.[细菌学杂志]175：6459-6466。
根据本发明的节活性素的混合物可以通过用假单胞菌属物种mis38菌株发酵、通过本领域技术人员熟知的任何发酵技术(例如通过washio等人(2010)biosci.biotechnol.biochem.[生物科学、生物技术和生物化学]74：992-999描述的发酵技术)而获得。典型地，假单胞菌属物种mis38菌株可以在lb培养基(1％胰化蛋白胨(bacto-tryptone)、0.5％酵母提取物、0.5％nacl、ph7.2)中于30℃下生长48h。然后可以将培养物离心，并且将回收上清液并例如通过超滤浓缩。然后可以通过固相萃取或液-液萃取从该上清液中纯化出节活性素的混合物。
根据本发明的节活性素的混合物可以特别地根据chembiochem[化学生物化学]，2012，13，2671-2675中描述的方法获得。
组合物
根据本发明的一个具体的实施例，化妆品和/或药物组合物，特别是如上所述的包含至少一种节活性素或节活性素的混合物的皮肤病学组合物旨在用于局部给予至皮肤，并且更特别是给予至面部皮肤。
根据本发明的节活性素的混合物可以按一定量存在于根据本发明的皮肤病学组合物中，该量可以是相对于该组合物的总重量，按重量计在0.01％与10％之间，优选按重量计在0.1％与5％之间，优选按重量计在0.5％与3％之间，更优选按重量计在1％与2％之间。
该组合物另外包含生理学上可接受的介质，即没有令人不快的气味、颜色或外观，并且不会引起使用者任何不适(如不可接受的刺痛或紧绷)的介质。特别地，该组合物适合局部施用于皮肤。
因此，“生理学上可接受的介质”应理解为意指与人角蛋白材料、并且特别是与身体或面部皮肤相容的介质。
根据本发明的组合物可以包含通常用于所设想的施用领域的任何化妆品辅助剂。
本发明还涉及一种组合物，该组合物在生理学上可接受的介质中包含如上所定义的节活性素的混合物，以及除具有式(i)的节活性素和具有式(ii)的节活性素衍生物以外的一种或多种另外的活性剂。
盖仑制剂形式
其中可以实施根据本发明使用的化合物的这些组合物特别适用于皮肤护理，并且特别适用于治疗痤疮皮肤。
根据本发明使用的组合物有利地适合局部施用于皮肤。
对于局部施用于皮肤，根据本发明的组合物可以是常规旨在用于这种类型施用的任何盖伦制剂形式，并且尤其是含水凝胶、或水溶液或水-醇溶液形式。通过添加脂肪相或油相，它们还可以处于以下形式：洗液型的分散体，液体或半液体稠度的乳型的乳液(通过在水相中分散脂肪相(o/w)或反之亦然(w/o)获得)，或柔软的、半固体或固体稠度的乳膏或凝胶型的悬浮液或乳液，或者可替代地多重乳液(w/o/w或o/w/o)，微乳液，离子和/或非离子型的泡状分散体，或蜡/水相分散体。这些组合物根据通常方法制备。
水相
根据本发明的旨在用于化妆品用途的组合物可以包含至少一个水相。它们特别地配制成水性洗液或油包水或水包油乳液或多重乳液(油包水包油或水包油包水三重乳液)(此类乳液是已知的并且例如由c.fox在“cosmeticsandtoiletries[化妆品和化妆用具]”-十一月1986年-第101卷-第101-112页中进行了描述)。
所述组合物的水相含有水和总体上其他的水溶性或水混溶性溶剂。水溶性或水混溶性溶剂包括短链一元醇，例如c1-c4一元醇，如乙醇和异丙醇；二醇或多元醇。
根据本发明的组合物优选取决于所选择的支持物具有范围为从3至9的ph。
当所述一种或多种组合物处于乳液形式时，取决于乳液的性质，它们总体上含有一种或多种乳化表面活性剂。
乳化剂在根据本发明的一种或多种组合物中的总量将优选地相对于该组合物的总重量，按活性材料含量是按重量计范围为从1％至8％并且更特别是按重量计范围为从2％至6％。
脂肪相
根据本发明的组合物可以含有至少一个与水不混溶的有机液体相，称为脂肪相。该相总体上包含一种或多种疏水化合物，这些化合物导致所述相与水不混溶。所述相在环境温度(20℃-25℃)下是液体(在不存在结构化剂的情况下)。优选地，根据本发明的与水不混溶的有机液体相总体上包含至少一种挥发性油和/或非挥发性油以及任选地至少一种结构化剂。
术语“油”意指在室温(25℃)和大气压(760mmhg，即1.05×105pa)下为液体的“脂肪物质”。油可以是挥发性或非挥发性的。
出于本发明的目的，术语“挥发性油”意指是在室温和大气压下能够在与角蛋白材料(如皮肤)接触的不到一小时内挥发的油。本发明的挥发性油是在室温下为液体、在室温和大气压下具有非零蒸气压的挥发性化妆品油，该蒸气压特别是范围为从0.13pa至40000pa(10-3至300mmhg)、特别是范围为从1.3pa至13000pa(0.01至100mmhg)并且更特别是范围为从1.3pa至1300pa(0.01至10mmhg)。
术语“非挥发性油”意指在室温和大气压下保留在角蛋白材料(如皮肤)上至少若干个小时、并且尤其具有小于10-3mmhg(0.13pa)的蒸气压的油。
油可选自任何生理上可接受的油，以及特别是化妆品上可接受的油，尤其是矿物油、动物油、植物油或合成油；特别是挥发性或非挥发性基于烃的油和/或硅油和/或氟油，及其混合物。
更确切地说，术语“基于烃的油”意指主要包含碳和氢原子和任选地选自羟基、酯、醚和羧酸官能团的一个或多个官能团的油。总体上，该油具有从0.5至100000mpa.s、优选从50至50000mpa.s并且更优选从100至300000mpa.s的粘度。
作为可以用于本发明的挥发性油的实例，可以提及的是：
-选自含有从8至16个碳原子的基于烃(并且尤其是石油来源的c8-c16异烷烃(也称为异链烷烃))的油的基于挥发性烃的油。
作为可以用于本发明的非挥发性油的实例，可以提及的是：
-基于烃的植物油，如4至24个碳原子的脂肪酸的液体甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯，如由迪博斯特林公司(stéarineriesdubois)销售的那些或由诺贝尔公司(dynamitnobel)以名称miglyol810、812和818销售的那些，以及霍霍巴油，
-矿物或合成来源的直链或支链烃，如液体石蜡及其衍生物、凡士林、聚癸烯、聚丁烯、氢化聚异丁烯如parleam、或角鲨烷；
-具有从10至40个碳原子的合成醚类；
-合成酯类，如异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或苯甲酸c12至c15烷基酯；
-硅油，如直链(聚二甲基硅氧烷)或环状(环聚二甲基硅氧烷)非挥发性聚二甲基硅氧烷(pdms)。
根据本发明的组合物还可以包含一种或多种辅助剂。
本领域的技术人员将会谨慎选择这种或这些任选的另外的化合物，这样使得与根据本发明的组合物固有相关的有利特性不会受到或者不会实质上受到该一种或多种所设想的添加的不利影响。
这些任选的辅助剂可以相对于该组合物的总重量，按重量计从0.001％至80％并且特别地按重量计从0.1％至40％的比例存在于该组合物中。
取决于它们的性质，可以将这些辅助剂引入组合物的脂肪相或引入水相中或引入脂质囊泡中。在任何情况下，这些辅助剂及其比例将由本领域技术人员选择，这样使得根据本发明的混合物的有利特性不会受到或不会实质上受到所设想的添加不利影响。
可提及的亲水胶凝剂或增稠剂包括羧乙烯基聚合物，如卡波姆、丙烯酸共聚物(如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物)、聚丙烯酰胺(如聚丙烯酰胺、c13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7(以名称sepigel305e通过seppic公司出售)的混合物)，多糖类(如纤维素衍生物(例如羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素和羟乙基纤维素))、天然树胶(如瓜尔豆胶、槐豆胶和黄原胶)、以及粘土；可提及的亲脂胶凝剂或增稠剂包括改性粘土(如膨润土)、脂肪酸的金属盐、疏水二氧化硅、乙基纤维素和聚乙烯。
当组合物是乳液时，脂肪相的比例可以为相对于该组合物的总重量，按重量计从5％至80％，并且优选地按重量计从8％至50％。乳化剂和辅助乳化剂可以相对于该组合物的总重量，按重量计范围为从0.3％至30％并且优选按重量计范围为从0.5％至20％的比例存在。
根据本发明的组合物可以大体上是流体并且可以具有呈白色或着色的乳膏、软膏、乳剂、洗液、精华液、糊剂、凝胶或泡沫的外观。它可以任选地以气溶胶形式施用。它还可以处于固体形式，并且特别是处于棒状物形式。它还可以在支持物上，例如在擦拭物(如卸妆擦拭物)上。
除非另外说明，否则表述“在...与...之间”和“范围为从...至...”或“中的至少”应理解为意指包括极限值。
除非另外提及，否则在下文中贯穿本文，百分比在重量基础上给出。
以下实例说明了本发明，并且仅作为非限制性说明给出。
实例
实例1：根据本发明的节活性素的混合物的制备
mis38菌株在金氏b培养基(king′bmedium)中于28℃、120rpm和4vvm下生长。在发酵结束时，通过离心使培养基澄清，并通过超滤(mwco10kda)浓缩所得上清液。在适当浓度范围内控制跨膜压力，使得可以测量比上清液中浓度高7倍的浓度，然后将该上清液渗滤两次以消除培养基的残留污染物。然后将该级分浓缩至干燥，直至获得干燥粉末。
该级分含有节活性素的混合物，特别是它含有具有下式(ia)的节活性素a：
具有下式(iia)、(iib)、(iic)的+3节活性素a衍生物：
实例2：根据本发明的节活性素混合物具有抗痤疮特性。
该实例表明，实例1中描述的根据本发明的节活性素混合物对痤疮丙酸杆菌(痤疮的原因)具有抑制活性。
将痤疮丙酸杆菌atcc6919的菌株(最初保持在-20℃，在含有培养液的甘油中)在lb培养基中在30℃下伴随搅拌(160rpm)进行预培养。孵育16小时后，将培养物以10000rpm离心5min，并且将细胞沉淀用pbs洗涤两次、然后以5×109cfu/板的浓度在含有20m的增强培养基(rcm)的100mm直径培养皿(补充有1.5％琼脂糖)中在过冷温度下接种。凝固后，将至少三个6mm的滤纸盘置于琼脂层的表面上。在1，3-丙二醇/pbs(1/1，v/v)媒介物中制备节活性素的混合物的对照溶液和0.5％和1％的溶液。将10μl待测试的每种样品沉积在盘上。最后，将板在37℃下厌氧孵育72h。
在培养期结束时，测量拮抗剂活性作为生长抑制的透明区的直径，并记录为以mm为单位的抑制区的直径。使用0.01％三氯生作为抗细菌活性的阳性对照，并将媒介物用作阴性对照。将测试一式三份进行。
观察到节活性素混合物在0.5％和1％下对痤疮丙酸杆菌菌株的抑制活性。
实例3：用于局部施用的组合物
这种乳膏以每天一次或两次施用于痤疮皮肤上。
所施用的示例性配制品显示出对痤疮皮肤具有良好作用。