一种防治牙龈退缩的制剂及其制备方法与流程

本发明涉及口腔保健领域，具体而言，涉及一种防治牙龈退缩的制剂及其制备方法。

背景技术：

牙龈退缩是牙龈和牙槽骨骨组织的退缩性病变，表现为牙龈退缩、牙颈部或牙根暴露，也是一种临床常见难治之症，有报告指出，50岁以上人群中，几乎100％有着不同程度的牙龈退缩。发生牙龈退缩的主要原因主要包括：牙颈部牙石对牙龈的压迫；该部位牙的长期废用或全身性因素所致；不正确的刷牙方法带来的机械性刺激；修复体压迫牙龈等。牙龈退缩到一定程度后，牙根暴露会导致牙齿松动，而这也是导致牙齿脱落和过敏的一个重要原因。

然而，目前对于牙龈退缩的治疗仍是以手术修复的方法为主，但这不但会给患者带来痛苦，而且恢复期较长，会给患者带来较多生活上的不便。而且，手术修复的方法仅能够起到发病后补救的作用，而无法起到预防的效果。

因而，开发一种牙龈退缩针对性的预防和治疗药物，就成为了目前亟待解决的技术问题。

艾叶提取物、青果提取物、啤酒花提取物均有抑制口腔细菌，特别是口腔厌氧菌的增殖，而联合抑菌效果具有协同作用；硝苯地平是心血管药物，研究发现，具有促进牙龈成纤维细胞增殖的作用，促进牙龈退缩动物模型修复，效果明显。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供一种防治牙龈退缩的制剂，本发明制剂能够起到有效预防和治疗牙龈退缩的作用，并有助于恢复牙龈的正常性能。

本发明的第二目的在于提供一种所述防治牙龈退缩的制剂的制备方法。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种防治牙龈退缩的制剂，所述制剂包括以下有效成分：艾叶提取物、青果提取物、啤酒花提取物，以及硝苯地平。

优选的，本发明所述的防治牙龈退缩的制剂中，所述艾叶提取物为艾叶有效部位或者艾叶单体的水提取物和/或醇提取物；

和/或，所述青果提取物为青果有效部位或者青果单体的水提取物和/或醇提取物；

和/或，所述啤酒花提取物为啤酒花有效部位或者啤酒花单体的水提取物和/或醇提取物。

优选的，本发明所述的防治牙龈退缩的制剂中，所述艾叶提取物的制备方法如下：

艾叶粉碎后加压处理，分别收集浸出液和残渣；

所得残渣加水混合后再次进行加压处理，分别收集压榨水溶液和残渣，并反复加压处理多次；

将多次加压处理所得压榨水溶液与浸出液合并后过滤，所得滤液加乙醇沉淀后再次过滤，所得滤液中加入水和乙酸乙酯进行萃取，收集水相，并浓缩干燥，得到艾叶提取物。

优选的，本发明所述的防治牙龈退缩的制剂中，所述青果提取物的制备方法如下：

将青果种子分离，然后进行粉碎，所得粉碎物提取挥发油，即为青果提取物。

优选的，本发明所述的防治牙龈退缩的制剂中，所述啤酒花提取物的制备方法如下：

啤酒花粉碎后加压处理，分别收集压榨水溶液和残渣；

所得残渣加水混合后再次进行加压处理，分别收集压榨水溶液和残渣，并反复加压处理多次；

将多次加压处理所得压榨水溶液与浸出液合并后过滤，所得滤液加乙醇沉淀后再次过滤，所得滤液浓缩干燥，得到啤酒花提取物。

优选的，本发明所述的防治牙龈退缩的制剂为牙膏剂、水剂、喷雾剂，或者贴剂。

同时，本发明还提供了所述的防治牙龈退缩的制剂的制备方法，其包括如下步骤：

艾叶提取物加水溶解后过滤除菌，得到艾叶提取液；青果提取物与乳化剂混匀，得到青果提取物乳化液；啤酒花提取物加水溶解后过滤除菌，得到啤酒花提取液；

然后，将艾叶提取液、青果提取物乳化液、啤酒花提取液、硝苯地平、氯化钠以及可选的辅料加入水中，并混合均匀，即得到防治牙龈退缩的水剂。

优选的，本发明所述的制备方法中，每升水中，各原料的用量如下：艾叶提取液5～15ml，青果提取物乳化液0.1～0.5g，啤酒花提取液15～25ml，硝苯地平1～2g，氯化钠3～5g。

进一步的，本发明也提供了另一种防治牙龈退缩的制剂的制备方法，其包括如下步骤：

艾叶提取物加水溶解后过滤除菌，得到艾叶提取液；青果提取物与乳化剂混匀，得到青果提取物乳化液；啤酒花提取物加水溶解后过滤除菌，得到啤酒花提取液；

然后，将艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液加入水中搅拌均匀，然后加入硝苯地平，继续搅拌混合，接着加入甜味剂、防腐剂，并在搅拌均匀后加入赋形剂混合；

然后，加入摩擦剂和增稠剂，混匀后加入发泡剂，继续混合，最后加入香精，均质得到防治牙龈退缩的牙膏剂。

优选的，本发明所述制备方法中，按照重量百分数计，各原料用量如下：

艾叶提取液0.01～5％，青果提取物乳化液0.015～7.5％，啤酒花提取液1～5％，硝苯地平0.1～1.5％，摩擦剂40～50％，赋形剂10～30％，增稠剂1～2％，香精0.5～1.5％，发泡剂1.5～2.5％，甜味剂0.1～0.5％，防腐剂0.1～0.5％，以及余量的水。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明中，通过将艾叶提取物、青果提取物，以及啤酒花提取物等多种具有抑菌功效的植物提取物，与具有刺激牙龈成纤细胞增殖的硝苯地平配合使用，不仅能够有效抑制口腔厌氧细菌的增殖，同时还能够对于牙龈退缩起到有效治疗的效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为不同配方、剂型药物对牙龈退缩模型牙龈组织病理评分比较图；

图2为两种制剂对牙龈退缩大鼠治疗情况对比。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

有鉴于牙龈退缩的发病率高，且目前市场上并没有牙龈退缩针对性的治疗药物，因而，本发明特提供了一种牙龈退缩的防治药物制剂，从而实现对于牙龈退缩的有效预防和治疗。

具体的，本发明所提供的防治牙龈退缩的制剂中，有效成分如下：艾叶提取物、青果提取物、啤酒花提取物，以及硝苯地平；

其中，艾叶提取物、青果提取物，以及啤酒花提取物均对于常见厌氧菌牙龈卟啉菌具有良好的抑制能力，而硝苯地平则能够起到刺激牙龈纤维细胞增殖的作用，而将这几种功效物质配合使用，则不仅能够发挥各组分原有的功效，而且还能够通过组分间的协调作用而达到增效的目的，从而实现对于牙龈退缩的有效预防和治疗，并达到口腔细菌抑制和清洁的效果。

优选的，所述艾叶提取物艾叶有效部位或者艾叶单体的水提取物和/或醇提取物；更优选的，所述艾叶提取物为艾叶单体的提取物；

进一步优选的，所述艾叶提取物的制备工艺参考如下：

(a)艾叶在清洗后进行粉碎，然后将粉碎物在4℃条件下持续加压处理，分别收集浸出液和残渣；

(b)所得残渣加水混合后再次进行持续加压处理，分别收集压榨水溶液和残渣；然后，重复此步骤过程2次(即，对于步骤(a)中的残渣提取3次)；

(c)将三次加压处理所得压榨水溶液与浸出液合并，然后以1000目尼龙滤网进行过滤，以除去非溶解性残渣；

所得滤液加60％的乙醇沉淀后再次过滤，收集滤液，然后向所得滤液中加入水和乙酸乙酯进行萃取，收集水相，然后将所得水相进行浓缩，然后进行冷冻干燥，得到艾叶提取物，并将其在低温条件下保存；

经检测，由上述方法所制备的艾叶提取物对牙龈卟啉菌的抑制最低抑菌浓度(mic)能够达到0.0178g/ml。

同时，优选的，所述青果提取物为青果有效部位或者青果单体的水提取物和/或醇提取物；更优选的，所述青果提取物为青果单体的提取物；

而上述青果单体提取物的制备工艺可参考如下：

将青果清洗后，将其种子分离，然后将种子分离后的剩余部分进行粉碎，所得粉碎物在精油提取器中进行挥发油提取，而提取所得挥发油即为青果提取物；

经检测，由上述方法提取得到的青果提取物对牙龈卟啉菌mic能够达到0.0825ml/ml。

同时，优选的，所述啤酒花提取物为啤酒花有效部位或者啤酒花单体的水提取物和/或醇提取物；更优选的，所述啤酒花提取物为啤酒花单体的提取物；

而上述啤酒花提取物的制备工艺可参考如下：

啤酒花粉碎后加压处理，分别收集压榨水溶液和残渣；

所得残渣加水混合后再次进行加压处理，分别收集压榨水溶液和残渣；然后，重复此步骤过程2次

将三次加压处理所得压榨水溶液与浸出液合并后过滤，所得滤液加60％的乙醇沉淀，然后再次进行过滤，所得滤液浓缩后冷冻干燥，得到啤酒花提取物；

经检测，由上述方法所得到的啤酒花提取物对牙龈卟啉菌mic能够达到0.0527g/ml。

同时，还可以通过对于辅料和制备工艺的调整，以得到包含上述艾叶提取物、青果提取物、啤酒花提取物，以及硝苯地平等四种功能组分的不同形态的制剂，例如牙膏剂，水剂(如漱口水)，喷雾剂，或者贴剂(如牙贴)等不同的剂型；

优选的，本发明所述的防治牙龈退缩的制剂为水剂和牙膏剂。

而本发明防治牙龈退缩水剂的制备则可参考如下：

艾叶提取物加水溶解后过滤除菌，得到艾叶提取液，其质量浓度优选的为0.5g/ml；

青果提取物与乳化剂混匀，得到青果提取物乳化液；

其中，优选的，所述乳化剂为月桂醇硫酸钠；同时，优选的，青果提取物的体积毫升数与乳化剂的质量克数比为2:1；

啤酒花提取物加水溶解后过滤除菌，得到啤酒花提取液，其质量浓度优选的为0.5g/ml；

然后，将艾叶提取液、青果提取物乳化液、啤酒花提取液、硝苯地平、氯化钠以及可选的辅料加入水中，并混合均匀，即得到防治牙龈退缩的水剂；

其中，所述辅料包括香精、香味剂、防腐剂等，并且可以根据实际需要对于所用辅料种类及其用量进行调整。

进一步优选的，如上混合步骤中，是向每升水中加入艾叶提取液5～15ml，例如艾叶提取液的用量可以为，但不限于7、10、12，或者14ml等；青果提取物乳化液0.1～0.5g，例如，青果提取物乳化液的用量可以为，但不限于0.2、0.3，或者0.4g等；啤酒花提取液15～25ml，例如，啤酒花提取液的用量可以为，但不限于18、20、22，或者24ml等；硝苯地平1～2g，例如，硝苯地平的用量可以为，但不限于1.2、1.5、1.7，或者1.9g等；氯化钠3～5g，例如，氯化钠的用量可以为，但不限于3.5、4，或者4.5g等；

更优选的，如上混合步骤中，是向每升水中加入艾叶提取液10ml，青果提取物乳化液0.2g，啤酒花提取液20ml，硝苯地平1.5g，氯化钠3.5g。而由如上方法所制备的水剂(漱口水)可以按照如下方法使用：清水漱口后，含一口上述水剂漱口5秒以上后吐出，重复两次，每日1～2次，每周使用1～2次，从而达到牙龈退缩预防的功效。

同时，本发明防治牙龈退缩牙膏剂的制备方法则可参考如下：

艾叶提取物加水溶解后过滤除菌，得到艾叶提取液，其质量浓度优选的为0.5g/ml；

青果提取物与乳化剂混匀，得到青果提取物乳化液；

其中，优选的，所述乳化剂为月桂醇硫酸钠；同时，优选的，青果提取物的体积毫升数与乳化剂的质量克数比为2:1；

啤酒花提取物加水溶解后过滤除菌，得到啤酒花提取液，其质量浓度优选的为0.5g/ml；

然后，将艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液加入水中搅拌均匀，然后加入硝苯地平，继续搅拌混合，接着加入甜味剂、防腐剂，并在搅拌均匀后加入赋形剂混合；

然后，加入摩擦剂和增稠剂，混匀后加入发泡剂，继续混合，最后加入香精，均质得到防治牙龈退缩的牙膏剂；

进一步优选的，如上制备方法中，按照重量百分数计，各原料用量如下：艾叶提取液0.01～5％，例如可以为，但不限于0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4，或者4.5％等；青果提取物乳化液0.015～7.5％，例如可以为，但不限于0.3、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6，或者6.5％等；啤酒花提取液1～5％，例如可以为，但不限于.5、2、2.5、3、3.5、4，或者4.5％等；硝苯地平0.1～1.5％，例如可以为，但不限于0.5、0.7、1、1.2，或者1.4％等；摩擦剂40～50％，例如可以为，但不限于42、45、47，或者49％等；赋形剂10～30％，例如可以为，但不限于12、15、20、22、25，或者27％等；增稠剂1～2％，例如可以为，但不限于1.2、1.5、1.7，或者1.9％等；香精0.5～1.5％，例如可以为，但不限于0.7、1、1.2，或者1.4％等；发泡剂1.5～2.5％，例如可以为，但不限于1.8、2、2.2，或者2.4％等；甜味剂0.1～0.5％，例如可以为，但不限于0.2、0.3，或者0.4％等；防腐剂0.1～0.5％，例如可以为，但不限于0.2、0.3，或者0.4％等；以及余量的水；

而在如上的制备方法中，摩擦剂可以为磷酸氢钙和/或磷酸钙，赋形剂可以为甘油；增稠剂可以为羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素钠、卡拉胶、黄原胶，或者瓜尔胶中的一种或几种；发泡剂可以为十二烷基硫酸钠；甜味剂可以为糖精；防腐剂可以为苯甲酸钠。

实施例1

(a)原料制备：

艾叶提取物制备：新鲜艾叶洗净后进行粉碎，4℃压榨机持续加压，收集浸出液，压榨后残渣加水后混匀后再次压榨，连续3次提取，混合后的压榨水溶液1000目尼龙滤网过滤，除去非溶解性残渣，滤液用60％乙醇进行沉淀，分离沉淀后进行水-乙酸乙酯进行液液萃取，收集水相，旋蒸后浓缩，冷冻干燥后低温保存，即为艾叶提取物；

青果提取物制备：新鲜青果洗净后分离种子，粉碎机进行粉碎，粉碎物放入精油提取器中进行挥发油提取，收取后的挥发油低温保存，即为青果提取物；

啤酒花提取物制备：新鲜啤酒花洗净后进行粉碎，压榨机持续加压，收集浸出液，压榨后残渣加水后混匀后再次压榨，连续3次提取，混合后的压榨液用60％乙醇进行沉淀，分离沉淀后旋蒸仪浓缩，冷冻干燥机干燥，低温保存，即为啤酒花提取物；

(b)防治牙龈退缩漱口水制备：

艾叶提取物以无菌蒸馏水溶解，过滤除菌，得到质量浓度为0.5g/ml的艾叶提取液；

按照10ml青果提取物中加入5g月桂醇硫酸钠的比例，将青果提取物与月桂醇硫酸钠混合，得到青果提取物乳化液；

啤酒花提取物以无菌蒸馏水溶解，过滤除菌，得到质量浓度为0.5g/ml的啤酒花提取液；

向1l水中，加入10ml艾叶提取液，0.2g青果提取物乳化液，20ml啤酒花提取液，1.5g硝苯地平，3.5g氯化钠，以及适量香味剂和防腐剂，均匀混合，即得到实施例1的防治牙龈退缩漱口水。

实施例2

参照实施例1的方法，分别得到艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液；

向1l水中，加入15ml艾叶提取液，0.5g青果提取物乳化液，15ml啤酒花提取液，1.2g硝苯地平，3g氯化钠，以及适量香味剂和防腐剂，均匀混合，即得到实施例2的防治牙龈退缩漱口水。

实施例3

参照实施例1的方法，分别得到艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液；

然后，按照质量百分数：艾叶提取液0.5％，青果提取物乳化液6％，啤酒花提取液1％，硝苯地平1.5％，摩擦剂40％，赋形剂15％，增稠剂1％，香精0.5％，发泡剂1.5％，甜味剂0.2％，防腐剂0.2％，以及余量的水，分别称量适量各原料；

将艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液加入水中搅拌均匀，然后加入硝苯地平，继续搅拌混合，接着加入甜味剂、防腐剂，并在搅拌均匀后加入赋形剂混合；

然后，加入摩擦剂和增稠剂，混匀后加入发泡剂，继续混合，最后加入香精，均质，得到实施例3的防治牙龈退缩的牙膏剂。

实施例4

参照实施例1的方法，分别得到艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液；

然后，按照质量百分数：艾叶提取液5％，青果提取物乳化液0.5％，啤酒花提取液4％，硝苯地平0.3％，摩擦剂50％，赋形剂20％，增稠剂2％，香精1.2％，发泡剂2.5％，甜味剂0.5％，防腐剂0.3％，以及余量的水，分别称取适量各原料；

将艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液加入水中搅拌均匀，然后加入硝苯地平，继续搅拌混合，接着加入甜味剂、防腐剂，并在搅拌均匀后加入赋形剂混合；

然后，加入摩擦剂和增稠剂，混匀后加入发泡剂，继续混合，最后加入香精，均质，得到实施例4的防治牙龈退缩的牙膏剂。

对比例1

参照实施例1的方法，分别得到艾叶提取液、青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液；

向1l水中，加入10ml艾叶提取液，0.2g青果提取物乳化液，20ml啤酒花提取液，3.5g氯化钠，以及适量香味剂和防腐剂，均匀混合，即得到对比例1的防治牙龈退缩漱口水。

对比例2

向1l水中，1.5g硝苯地平，3.5g氯化钠，以及适量香味剂和防腐剂，均匀混合，即得到对比例1的防治牙龈退缩漱口水。

对比例3

参照实施例1的方法，分别得到青果提取物乳化液，以及啤酒花提取液；

向1l水中，加入0.2g青果提取物乳化液，20ml啤酒花提取液，3.5g氯化钠，以及适量香味剂和防腐剂，均匀混合，即得到对比例1的防治牙龈退缩漱口水。

对比例4

参照实施例1的方法，分别得到艾叶提取液，以及啤酒花提取液；

向1l水中，加入10ml艾叶提取液，20ml啤酒花提取液，1.5g硝苯地平，3.5g氯化钠，以及适量香味剂和防腐剂，均匀混合，即得到对比例4的防治牙龈退缩漱口水。

对比例5

参照实施例1的方法，分别得到艾叶提取液，以及青果提取物乳化液；

向1l水中，加入10ml艾叶提取液，0.2g青果提取物乳化液，1.5g硝苯地平，3.5g氯化钠，以及适量香味剂和防腐剂，均匀混合，即得到对比例5的防治牙龈退缩漱口水。

实验例1

成年sd大鼠，体重200±20g，雌性各半，分为正常对照组，模型组，实验药物治疗组1，实验药物治疗组2，对比药物治疗组1，对比药物治疗组2，对比药物治疗组3、对比药物治疗组4，以及对比药物治疗组5，每组10只；

除正常对照组外，其他组大鼠通过结扎双侧上颌第一磨牙，并以高糖高粘性饲料喂养4周后复制牙龈退缩模型；

其中，实验药物治疗组1，实验药物治疗组2大鼠分别在造模后，对大鼠使用实施例3的防治牙龈退缩的牙膏剂和实施例1的防治牙龈退缩漱口水，涂抹于患处，每日使用1次；

对比药物治疗组1-5大鼠别在造模后，对各组大鼠分别对应的使用对比例1-5的防治牙龈退缩漱口水，涂抹于患处，每日使用1次；

以上各组大鼠治疗时间和每次漱口水的用量均相同；

正常对照组和模型组给予生理盐水，其用药方法、用量与实验药物对照组和对比药物对照组均相同。

实验时间为84d，然后，在试验后，分别对各组大鼠进行牙龈情况检测，结果如下表1所示

表1：不同组别处理牙龈退缩大鼠模型牙龈组织病理改变

然后，分别对如上各组大鼠进行牙龈退缩模型牙龈组织病理评分，结果如下图1所示。

由图1结果可知，实施例药物治疗组大鼠的治疗效果评分最优，治疗后与正常组评分接近，由此可见，本发明实施例药物能够对于大鼠牙龈退缩起到有效的治疗效果。

同时，分别在试验造模前，试验开始第7、14、28、56、84d分别对试验药物治疗1组和试验药物治疗2组大鼠的第一磨牙面与近中端牙龈之间的长度进行测量，并计算平均值，结果如下图2所示。

由图2试验结果可知，经过本发明实施例防治牙龈退缩制剂治疗后，大鼠牙龈退缩病症明显得到了有效治疗，而且治疗后能够基本恢复至牙龈的正常水平。

由如上的实验结果可知，本发明防治牙龈退缩退缩制剂具有良好的牙龈退缩治疗效果；

同时，由实验药物和对比例药物对比可知，原料组分对于治疗效果也有着较为明显的影响，而将本发明中各组分配合使用，明显能够取得更为优异的治疗效果。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。