本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
溶致液晶主要是由一种或多种双亲化合物和溶剂形成的有序的体系，其内部有一个个晶格组成，晶格间的有序排列以及两亲分子间的强烈相互作用力使其外观上是凝胶状。溶致液晶由于其自身结构的特点吸引了众多科学家的关注，并逐渐用于多种药物的载体，在体内可以达到长效缓释各种极性药物的效果。
阿霉素是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，可抑制rna和dna的合成，从而阻止肿瘤细胞的生长，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。对急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其它各种癌症都有疗效。目前临床给药多为静脉滴注，但阿霉素不能透过血脑屏障，且静注后该药迅速分布全身，有强烈的毒副作用，主要表现在：心脏毒性，轻者表现为心律失常，重者出现进行性心肌病变而发生充血性心力衰竭；致白细胞和血小板减少，骨髓抑制；毛发脱落；消化道反应，恶心、食欲减退；药物溢出血管外可引起组织溃疡及坏死。这些毒副作用限制了阿霉素在临床化疗中的广泛应用，尽管用药剂量很大，能达到病灶部位发挥疗效的比例却很低。
中国cn101234205a号专利申请公开了一种“具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊”，该纳米胶囊由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，其中一种嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素，在纳米胶囊中的摩尔比例为98-70％；另一种嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖，在纳米胶囊中的摩尔比例为2-30％。所述专利申请方案中，连接在聚乳酸链段上的阿霉素处于胶囊内核，受聚乳酸和聚乙二醇的双重保护，具有缓释功能；连接在聚乙二醇链端的乳糖处于胶囊外层，具有靶向功能，使纳米胶囊优先进入携带乳糖受体的细胞。但是，由于所述的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物不仅分子量较大而且是一种链状结构，因此绝大部分的链段是，一头缠绕包埋在纳米颗粒的内部，另一头显露在纳米颗粒的表面。那么，当阿霉素显露在纳米颗粒的表面时就失去了缓释作用，当乳糖基团被缠绕包埋在纳米颗粒的内部时就不具有靶向功能。此外，由于聚乳酸的乳酸分子间是由一个分子-oh与另一个分子的-cooh脱水缩合而成的，而这种酯键相连相对于阿霉素与聚乳酸之间的酰胺键连接来说比较脆弱，在生物降解的过程中容易出现断链，此时的阿霉素分子上往往会连着一段聚乳酸而影响药效。
通过改变给药途径提高药物对瘤组织的靶向性是避免化疗药物在体内向非瘤组织分布、提高其疗效、安全性的方法之一。国内已报道水飞蓟宾、蛇床子素等中药中含有对阿霉素心肌毒性具有保护作用的活性成分。但是迄今为止，尚缺乏理想的药物能够降低阿霉素毒性，同时维持或增强其疗效，并且做到根据病人的情况，按需释放药物。因此，急需提供一种具有光控的具有缓释作用的盐酸阿霉素液晶凝胶制剂。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种生物利用度高、毒副作用小且可光控释放的长效缓释作用的可注射的液晶凝胶制剂。
本发明的另一个目的是提供所述盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂的制备方法，此制备方法简单，生产及原料成本低，且容易产业化生产。
为实现所述目的，本发明采用的技术方案是：
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～40％、甘油酯50～70％、助溶剂10～30％、盐酸阿霉素0.01～2％、光敏剂0.001～0.2％；
所述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂中至少一种；
所述甘油酯包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯肉豆蔻油酸甘油酯、月桂酸甘油酯中至少一种；
所述助溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、甲醇、中长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种；
所述光敏剂包括金纳米笼、金纳米棒、金纳米粒、四氧化三铁、石墨烯，碳纳米棒、有机染料物质中至少一种。
优选的，所述的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～35％、甘油酯52～65％、助溶剂12～28％、盐酸阿霉素0.05～1.5％、光敏剂0.01％～0.1％。
优选的，所述的盐酸阿霉素溶致液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂25～35％、甘油酯52～60％、助溶剂12～20％、盐酸阿霉素0.1～0.8％、光敏剂0.03％～0.08％。
优选的，所述磷脂为磷脂酰胆碱(spc)。
优选的，所述甘油酯为二油酸甘油酯(gdo)。
优选的，所述助溶剂为乙醇。
优选的，所述光敏剂为有机染料物质，所述有机染料物质为ir780、ir820(新吲哚菁绿)、吲哚菁绿、普鲁士蓝中至少一种。
更优选的，所述光敏剂为ir820。
作为优选的，本发明采用ir820作为光热转换剂，磷脂、甘油酯和助溶剂作为盐酸阿霉素载体。所述ir820具有高的光热转换效率，并且对人体没有明显的毒副作用，可以被机体代谢经尿液排出体外。所述磷脂、甘油酯，对人体无毒副作用，组织相容好，并且可被人体所代谢，参与整个生命过程中比如细胞膜的重建，细胞信号转导。本发明注入靶向部位后，会遇水形成液晶凝胶，形成药物“贮库”，相对游离药物来说，本发明显著减缓药物扩散的速度，延长给药周期，减小给药次数，从而大幅提高患者的顺应性；此外，本发明可以通过给患者给药部位近红外光光照，利用光敏剂将光能转化为热能，进而改变液晶凝胶的相态，最后实现控制药物释放速率以满足不同病理进程对药物剂量的需求，大大提高病人的顺应性。
本发明盐酸阿霉素溶致液晶凝胶制剂选用的都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且盐酸阿霉素液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。
本发明还提供了所述盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：将磷脂、甘油酯、盐酸阿霉素和光敏剂混合后，在助溶剂的作用下完全溶解，即得到所述的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂粘度低、流动性好，易于注射，并且注射后可快速形成液晶凝胶，能够在原位缓慢释放盐酸阿霉素；延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。
(2)本发明盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂可以通过调节近红外光的光照时间，光照次数，达到按需控释药物，提高药物的有效利用率。
(3)本发明盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂选用的都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且盐酸阿霉素液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。
(4)本发明盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂的制备方法简单，原料易得到，生产工艺低能耗，设备成本和原料成本较低，易于产业化。
附图说明
图1为实施例1-3制备得到的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂相变后所形成凝胶的偏光显微镜图；
图2为实施例2制备得到的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂近红外光光照前后所形成凝胶的图片；
图3为实施例1-3制备得到的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂不加光照条件下盐酸阿霉素累积释放图；
图4为实施例1-3制备得到的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂光控条件下盐酸阿霉素累积释放图。
具体实施方式
本发明制备的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体进行盐酸阿霉素释放考察。实验方法：称取适量的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂于洁净干燥的玻璃管，然后加入一定体积的ph7.4磷酸盐缓冲液后，密封，放入恒温摇床中进行振荡释放，恒温摇床参数设置：温度37℃，转速100rpm。隔两天给一次光照，光照条件为：光照时间为2min，辐照功率密度为0.5w/cm2，分别于不同时间点取样，然后向释放体系中补加相同体积的释放介质。取出的释放介质放置-20℃备用，经多功能酶标仪检测释放介质中盐酸阿霉素的含量。
本发明的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体可以用于注射剂，每日使用的注射量为每次1～2ml，使用周期为4-6周一次，优选为5周一次。本发明制备的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂一周的累计释放率低于25％，具有良好的缓释效果，可以大大延长用药周期，减少用药次数。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱25.99％、二油酸甘油酯60％、无水乙醇13.88％、盐酸阿霉素0.1％、ir8200.03％。
所述盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂的制备方法如下：按所述重量百分比将磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、盐酸阿霉素、ir820混合在一起后，然后加入所述重量百分比的无水乙醇，混合器上混合均匀，使之完全溶解，即得到盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，密封，4℃保存。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为2.35±0.13％，结果如图3和图4所示，可能是由于光照与否不影响其液晶相态，进而不影响其累积释放速率。
实施例2
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱35％、二油酸甘油酯52％、无水乙醇12.12％、盐酸阿霉素0.8％、ir8200.08％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率分别为10.05±0.43％、22.25±0.21％，结果如图3和图4所示，说明盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂对光照敏感，能够很好的调控药物的释放。
实施例3
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱25％、二油酸甘油酯54.45％、无水乙醇20％、盐酸阿霉素0.5％、ir8200.05％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为21.15±0.18％，结果如图3和图4所示，可能是由于光照与否不影响其液晶相态，进而不影响其累积释放速率。
实施例4
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱15％、二油酸甘油酯56.94％、无水乙醇28％、盐酸阿霉素0.05％、ir8200.01％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为19.15±0.18％，对光照不敏感。
实施例5
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱34.4％、二油酸甘油酯52％、无水乙醇12％、盐酸阿霉素1.5％、ir8200.1％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为17.65±0.23％，对光照不敏感。
实施例6
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱20％、二油酸甘油酯65％、无水乙醇13.95％、盐酸阿霉素1％、ir8200.05％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为20.35±0.18％，对光照不敏感。
实施例7
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱15％、二油酸甘油酯70％、无水乙醇14.989％、盐酸阿霉素0.01％、ir8200.001％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为9.15±0.15％，对光照不敏感。
实施例8
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱37.8％、二油酸甘油酯50％、无水乙醇10％、盐酸阿霉素2％、ir8200.2％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为21.85±0.25％，对光照不敏感。
实施例9
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱39.65％、二油酸甘油酯50％、无水乙醇10％、盐酸阿霉素0.3％、ir8200.05％。
制备方法与实施例1相同。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均约为23.05±0.30％，对光照不敏感。
对比例1
本实施例提供一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱42％、二油酸甘油酯45％、无水乙醇12％、盐酸阿霉素0.8％、ir8200.2％。
本对比例的盐酸阿霉素盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体的制备方法和检测方法同实施例2。
本对比例制得产品的外观为浑浊的溶液，各原料相容性较差，未混合均匀。存放3个月或离心处理后均出现分层现象，说明产品稳定性较差。
本对比例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均超过40％，且对光照不敏感。
对比例2
本实施例提供一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱35％、单油酸甘油酯52％、无水乙醇12％、盐酸阿霉素0.8％、ir8200.2％。
本对比例的盐酸阿霉素盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体的制备方法和检测方法同实施例2。
本对比例制得产品的外观为浑浊的溶液，各原料相容性较差，未混合均匀。存放2个月或离心处理后均出现分层现象，说明产品稳定性较差。
本对比例盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂前体中盐酸阿霉素一周内不加光照与加光照累积释放率均超过55％，且对光照不敏感。
应用例1
称取实施例1-3制备的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂适量于小瓶中，然后加入过量的磷酸盐缓冲液(ph7.4)，静置过夜后，倒去多余的磷酸盐缓冲液，然后取适量的凝胶于偏光显微镜下观察并拍照。结果如图1所示，从左到右依次为实施例1-3的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂遇水后形成对应凝胶的偏光显微镜图。不同spc/gdo比例的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂遇水后所形成对应的凝胶的液晶相不同，由图中可知，实施例1无偏光纹理，与立方晶相相符；实施例2与实施例3具有明显的偏光纹理，具有各向异性，呈马尔他十字状，具典型的层状液晶纹理，表明液晶相为反式六边相。
应用例2
称取实施例2制备的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂适量于小瓶中，然后加入过量的磷酸盐缓冲液(ph7.4)，静置过夜后，使之完全凝胶化，然后将激光器光斑定位到液晶凝胶上，进行光照，光照时间为2min，光照辐射密度为0.5w/cm2。结果如图2所示，从左到右依次为实施例2的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂遇水后形成对应凝胶的光照之后和光照之前的形态图。经近红外光照后，液晶凝胶发生相变，液晶的流动性增加，机械性能降低，均匀度增强，无分层现象。
以上所述，仅为本发明的说明实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，做出的若干改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明精神和范围的情况下，利用以上所揭示的技术内容做出的些许更改、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对所述实施例所做的任何等同变化的更改、修饰与演变，均仍属于本发明的保护范围。