本发明涉及属于药物制剂技术领域，具体涉及一种具有促进皮肤溃疡创面修复的复方艾纳香生肌凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
慢性皮肤溃疡(chronicskinulcer,csu)是临床上一种常见病，多发病易反复发作，病程长，变现为皮肤溃疡，属于中医“顽疮”的范畴。csu是由多种原因引起的局部组织缺损，包括外伤性溃疡，放射性溃疡，血管性溃疡，糖尿病性溃疡，全身性溃疡，压迫性溃疡和感染性溃疡等。其临床变现为：窗口平踏或下陷，渗液稀少或光亮入面，疮周紫暗僵硬，且伴神疲气少等全身症状。csu修复的过程，其实就是创面修复的过程，溃疡创面愈合包括三个阶段，即炎症，肉芽形成和瘢痕形成。而csu难愈的主要原因包括：①创面新生血管缺乏；②创面顽固细菌感染；③皮肤真皮层细胞新生刺激或分化不良。但是，针对以上病机国际上至今开展的，包括细胞生长刺激因子、血管新生刺激因子、新型抗菌素在内的治疗效果均不显著。
艾纳香为菊科植物艾纳香blumeabalsamifera(l.)dc.的新鲜叶经提取加工制成，其性味辛、苦，微寒，归心、脾、肺经。具有开窍醒神，清热解痛的功效。用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。艾纳香药理活性丰富，整株植物及其提取物，有许多生物活性，如抗肿瘤、保肝、超氧化自由基清除、抗氧化、抗菌、抗炎、抗疟原虫，抗酪氨酸酶，抗血小板聚集，提高经皮渗透，促进伤口愈合，抗肥胖等。相关文献报道，艾纳香具有治疗创伤的作用，其提取物艾纳香油使用后，伤口很快恢复，并且不留下疤痕。庞新玉等研究发现，艾纳香油通过血管生成、胶原沉积、颗粒组织形成、上皮沉积、伤口收缩等途径促进创面愈合，并促进创面愈合的增殖期和重塑期，这与其他传统药用植物也有关系。若将该药物有效成分制成合适剂型，通过局部作用，药物可以到达患处，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低首过效应，减少毒副作用，达到更好的治疗效果。
查阅了国内外文献及相关资料，均没有艾纳香配制成剂型治疗慢性皮肤溃疡的相关研究证据。
技术实现要素：
本发明意在提供一种复方艾纳香生肌凝胶剂，以治疗慢性皮肤溃疡。
本发明的一种具有促进皮肤溃疡创面修复的复方艾纳香生肌凝胶剂，1.包括a胶和b胶，所述a胶包括亚硝酸钠和辅料ⅰ，所述b胶包括艾纳香、抗坏血酸和辅料ⅱ；
所述的辅料ⅰ包括凝胶剂基质、保湿剂、透皮吸收促进剂和防腐剂，所述辅料ⅱ包括凝胶剂基质、保湿剂、透皮吸收促进剂、增溶剂和防腐剂。
进一步，所述b胶中艾纳香中的艾纳香总苷重量百分数占艾纳香的1～10％。
进一步，所述亚硝酸钠的纯度≥99.0％，所述抗坏血酸的纯度≥99.0％。
更进一步，所述亚硝酸钠的重量为胶a总重量的的1～5％，所述抗坏血酸的重量为胶b总重量的1～12％；所述凝胶剂基质在a胶和b胶中的重量百分数均为1～5％，所述保湿剂在a胶和b胶中的重量百分数均为1～15％，所述透皮吸收促进剂在a胶和b胶中的重量百分数均为1～5％，所述防腐剂在a胶和b胶中的重量百分数均为0.1～0.5％，所述增溶剂在b胶中的重量百分数为0.5～1％，胶a和b胶中的余量为水。
本发明的工作原理及有益效果：复方艾纳香生肌凝胶剂是由a胶和b胶组成，a胶与b胶反应会产生一氧化氮(nitricoxide,no)气体，no是一种自由基性质的气体，具有多种生物学活性信号，参与多种生理和病理反应，no参与并促进皮肤组织创伤恢复的整个过程，其作用表现在增进角质细胞、内皮细胞、成纤维母细胞、上皮细胞的增殖和分化，改善局部血液循环、增进血管生成、调节炎症反应中多种细胞因子的活性，因此局部应用no可促进慢性皮肤溃疡创面愈合。外源性no在空气中暴露时间极短，且极易被空气中的o2氧化，生成有毒害的no2，失去治疗能力。因此，将传统民族药艾纳香与化学药no结合，正面叠加治疗慢性皮肤溃疡。因而，为实现中西医优势互补，在慢性皮肤溃疡治疗中将民族药艾纳香与西药no结合，研发一种新型凝胶剂，使得艾纳香既可作为no的载体，同时又可促进创面愈合、具有抗感染作用、有生物相容性和良好的降解性。
将艾纳香与化学药no相结合制成复方艾纳香生肌凝胶剂，正面叠加治疗慢性皮肤溃疡，这不仅发挥了艾纳香对创伤和溃疡愈合的促进作用、对疤痕和局限性硬皮病的较好疗效、促进皮肤成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成。艾纳香还作为no的载体：维持no在伤口表面的缓慢释放、可以作为创面愈合的覆盖面、具有良好的生物相容性和可降解性、促进创面愈合及抗感染的治疗作用。
本发明具有促进皮肤溃疡创面修复愈合的复方艾纳香生肌凝胶剂主要用于治疗糖尿病皮肤溃疡，亦可用于治疗烧伤、创面修复、硬皮病、其他类别的皮肤溃疡等症；本发明制剂易清洗、不污染衣物，水合程度高，易于药物吸收，具有湿润和保护伤口作用，稠度、粘度适宜，易于涂布使用，稳定性好。
进一步，所述水为纯化水。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。
具有促进皮肤溃疡创面修复的复方艾纳香生肌凝胶剂的制备方法，包括a胶和b胶的制备，
a胶包括以下步骤制备：
步骤一、按上述比例称取a胶的原料；
步骤二、亚硝酸钠加水完全溶解后，再加入保湿剂搅拌均匀得到溶液a；
步骤三、向溶液a中加入凝胶基质，300～400r/min搅拌2～3h得到凝胶；
步骤四、向凝胶中加入透皮吸收促进剂和溶解于乙醇中的防腐剂，充分搅拌，加水至全量即得a胶；
b胶包括以下步骤制备：
步骤一、按上述比例称取a胶的原料；
步骤二、抗坏血酸加水溶解后，再加入基质和保湿剂搅拌均匀，300～400r/min搅拌2～3h，加入溶解于乙醇中的防腐剂得到溶液b1；
步骤三、将艾纳香、增溶剂、透皮吸收促进剂溶解在乙醇中，得到溶液b2；
步骤四、溶液b1加入到溶液b2中混合，均匀搅拌，加水至全量，充分搅拌即得b胶；
其中防腐剂和乙醇的比例为1:4；
a胶和b胶混合使用即得具有促进皮肤溃疡创面修复的复方艾纳香生肌凝胶剂。
上述方案中，所述凝胶剂基质为卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、西黄耆胶、明胶或海藻酸及其盐的一种或几种；所述保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或两种；所述透皮吸收促进剂为氮酮；所述防腐剂为苯甲酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞或山梨酸的一种，所述增溶剂为吐温80。
本发明的复方凝胶剂的制备主要是将具有促进创伤和溃疡愈合的艾纳香与促进皮肤组织创伤整个过程恢复的化学药no相结合，正面叠加治疗慢性皮肤溃疡。结果显示艾纳香可作为no的载体维持no在伤口表面缓慢释放、可以作为创面愈合的覆盖面、具有良好的生物相容性和可降解性，且艾纳香本身也具有促创面愈合及抗感染的治疗作用。同时凝胶剂安全温和、性能稳定、制备工艺简单、成本低廉、绿色环保、生产周期短，适合大批量工业生产。
附图说明
图1为复方艾纳香生肌凝胶的正常小鼠创面愈合测定结果对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但并不因此把本发明限制在所述实例范围内，下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市购等商业途径得到原料和试剂。
实施例1
复方艾纳香生肌凝胶剂
实施例2
复方艾纳香生肌凝胶剂
实施例3
复方艾纳香生肌凝胶剂
实施例4与实施例1的区别仅在于将羟乙基纤维素替换成卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、西黄耆胶、明胶或海藻酸及其盐。
实施例5与实施例1的区别仅何在于将甘油替换成丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或两种。
实施例6与实施例1的区别仅何在于将羟苯乙酯替换成苯甲酸、羟苯甲酯、苯扎氯铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞或山梨酸。
上述实施例1～6的制备工艺均为以下所述，以实施例1为例：
a胶的制备工艺：
(1)按所述处方量称取原料；
(2)亚硝酸钠加适量的水完全溶解后，再加入保湿剂搅拌均匀；
(3)在(2)所述的溶液中加入凝胶基质，380r/min搅拌2h；
(4)在(3)所述的凝胶中加入透皮吸收促进剂、防腐剂(防腐剂与乙醇的比例为1:4)，充分搅拌，加水至全量即可。
b胶的制备工艺：
(1)按所述处方量称取原料备用；
(2)抗坏血酸溶于适量水中，加入羟乙基纤维素、甘油，得溶液ⅰ，380r/min搅拌2h，加入尼泊金乙酯(乙醇溶解，尼泊金乙酯与乙醇的比例为1:4)，
(3)将艾纳香、增溶剂、透皮吸收促进剂溶解在乙醇中，得溶液ⅱ；
(4)将溶液ⅰ加入到溶液ⅱ中混合，搅拌均匀，加水至100g，充分搅拌即得。
对比例1
艾纳香凝胶剂
制备工艺：
(1)按所述处方量称取原料；
(2)在适量水中，加入羟乙基纤维素、甘油，得溶液ⅰ，380r/min搅拌2h，加入尼泊金乙酯(乙醇溶解，尼泊金乙酯与乙醇的比例为1:4)；
(3)将艾纳香、增溶剂、透皮吸收促进剂溶解在乙醇中，得溶液d；
(4)将溶液c加入到溶液d中混合，搅拌均匀，加水至处方量，充分搅拌即得。
对比例2
no凝胶剂
制备工艺：
c胶的制备工艺：
(1)按所述处方量称取原料；
(2)亚硝酸钠加适量的水完全溶解后，再加入保湿剂搅拌均匀；
(3)在(2)所述的溶液中加入凝胶基质，380r/min搅拌2h；
(4)在(3)所述的凝胶中加入透皮吸收促进剂、防腐剂(防腐剂与乙醇的比例为1:4)，充分搅拌，加水至全量即可。
d胶的制备工艺：
(1)按所述处方量称取原料；
(2)抗坏血酸加适量的水完全溶解后，再加入保湿剂搅拌均匀；
(3)在(2)所述的溶液中加入凝胶基质，380r/min搅拌2h；
(4)在(3)所述的凝胶中加入透皮吸收促进剂、防腐剂(防腐剂与乙醇的比例为1:4)，充分搅拌，加水至全量即可。
实施正常小鼠皮肤溃疡愈合率测定实验
正常小鼠皮肤溃疡模型的复制：
小鼠适应性喂养一周后，腹腔注射7％的水合氯醛(0.05ml/10g)进行麻醉，选取背中线脊柱正中左侧皮肤进行电推剪剔除毛发，用脱毛膏进行脱毛处理，生理盐水擦拭干净。将直径15mm的圆形图章在皮肤上标记造模面积，按全程皮肤缺损标准，用乙醇消毒后的手术剪制备圆形皮肤缺损创面，深至筋膜。
实施例1、对比例1、对比例2中凝胶剂对正常小鼠皮肤溃疡愈合作用的观察。
模型建立成功后，小鼠进行单笼饲养，保证小鼠日常自由饮水、摄食。全程皮肤缺损建立后，自然暴露1d，第2d即为实验开始日，记作实验第1d。将实施例1的a胶与b胶，对比例的c胶与d胶按1:1的比例进行药物干预，每天早晚分两次局部给药，以药物覆盖创面为准，定期用生理盐水对创面进行清洗，在第1d、3d、7d每天早上对小鼠溃疡面进行相机拍照，记录正常小鼠皮肤愈合情况。
如图1所示：
皮肤创面随着时间的推移逐渐减小，观察愈合情况和结痂的大小，通过与标尺对比，复方艾纳香凝胶组愈合效果均较艾纳香凝胶组和no凝胶组好；no凝胶组7d时创面被黑色结痂覆盖，且结痂处大小基本变化，愈合效果不明显。
显然，从上述实施例的皮肤溃疡实验中可以看出，实施例1对皮肤溃疡的愈合作用最为明显，效果优于艾纳香凝胶组、no凝胶组。