非诺贝特在制备放射性皮肤损伤防治外用药中的应用的制作方法

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及菲诺贝特在制备放射性皮肤损伤防治外用药中的应用。

背景技术

放射性皮肤损伤(radiation-inducedskininjury)是肿瘤放射治疗、放射性核事故以及骨髓移植预处理之后常见的并发症。放射性皮肤损伤的原因主要包括核辐射事故、肿瘤放射治疗以及职业暴露等等。如在1986年，前苏联切尔诺贝利事故中，有50％以上的受照射患者存在不同程度的放射性皮肤损伤。在肿瘤放射治疗中，相当数量的患者会出现不同程度的皮肤反应。放射性皮肤损伤在近皮肤肿瘤，如乳腺癌和皮肤癌患者放疗时较为严重。严重的放射性皮肤损伤可能会影响了放疗的顺利进行以及患者的生活质量。放射性皮肤损伤不同于一般的烧伤和溃疡，射线直接作用于皮肤及其深部组织细胞，造成辐射区的皮肤萎缩、变薄、软组织纤维化、毛细血管扩张和放射性皮炎等，发生渐进性退变和坏死；同时造成微血管和小血管内皮细胞的不可逆性损伤，造成患者皮肤长期不愈合，最后可能发展为癌变，严重影响患者的生活质量。

尽管近年来，放射性皮肤损伤的防治取得了一些进步，但是仍然存在诸多不足，因此，寻找新的放射性皮肤损伤防治药物具有重要的现实意义。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptors，ppars)是一类由配体激活的核转录因子，包括pparα、β/δ、γ3种受体亚型。ppar家族分子与维甲酸类受体(rxr)形成异二聚体并招募共抑制蛋白复合物与之结合，抑制靶基因的转录，当ppar家族分子与配体结合被激活后，此异二聚体释放共抑制蛋白并结合辅激活蛋白，然后与所调节基因的启动子上游过氧化物酶体增殖物反应元件结合，从而发挥对靶基因的转录调控作用，并由此调控诸多不同的生物学效应。大量研究表明ppar家族分子广泛参与机体的脂质代谢、糖代谢、能量代谢、血压调节、细胞生长分化及生殖过程，并在炎症过程中发挥重要的作用。

pparα在体内多种组织中均有表达，如肝脏、骨骼肌、心脏、肾脏及皮肤中表达。pparα可经内源性脂代谢产物或合成配体激活，其中pparα的合成配体包括苯扎贝特、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和wy14643等。非诺贝特是pparα的激动剂之一，也是临床常用的降脂药，有着长久的应用经验，对人体副作用小，可以用较大的剂量。liux等的研究发现，fenofibrate能够通过激活pparα，增加sod的表达和活性[radiatoncolj.2012；30(2):88-95]。也有报道给动物模型皮下注射非诺贝特可减轻大鼠放射性皮肤损伤进展[盛文炯，pparα激动剂fenofibrate对皮肤放射防护的作用及机制；苏州大学硕士学位论文]。但皮下注射药物操作不易并且存在着局部过高药物浓度的情况，不适宜推广。涂抹非诺贝特溶液是否能有效治疗动物模型和人放射性皮肤损伤仍未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供非诺贝特制备放射性皮肤损伤防治外用药的新用途。

本发明是通过以下技术方案来实现：

本发明公开了菲诺贝特在制备放射性皮肤损伤防治外用药中的应用。

优选地，所述的外用药剂型包括溶液、油剂、乳剂、软膏剂、酊剂、擦剂、醑剂、粉剂、糊剂、凝胶剂、硬膏剂或气雾剂。

优选地，所述的外用药中还包括药学上可接受的辅料。

优选地，所述外用药为非诺贝特溶液。

优选地，非诺贝特溶液的浓度为400μg/ml。

进一步优选地，非诺贝特溶液的用量为：一天涂抹三次非诺贝特溶液。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明公开了非诺贝特作为放射性皮肤损伤防治药物的应用，更具体的是在人表皮涂抹非诺贝特能有效促进放射性皮肤损伤的创面愈合。本发明通过实验验证：涂抹非诺贝特对辐射损伤的大鼠和人皮肤组织具有治疗作用。因此，对于提高应对核与辐射事故、核突发事件的医学应急能力以及降低肿瘤放射患者的皮肤辐射损伤作用具有重要意义和应用价值。

附图说明

图1为pparα敲除小鼠受照射后出现皮肤损伤的照片；其中，(a)、(b)为野生型小鼠，(a)为处理前，(b)为照射10天后；(c)、(d)为pparα缺失型小鼠，(c)为处理前，(d)为照射10天后；

图2是pparα敲除小鼠受照射后皮肤h&e染色结果；其中，(a)、(b)为野生型小鼠，(a)为40×，(b)为100×；(c)、(d)为pparα缺失型小鼠，(c)为40×，(d)为100×；

图3-1是将生理盐水涂抹于大鼠放射性皮肤损伤创面后的照片；

图3-2是将非诺贝特溶液涂抹于大鼠放射性皮肤损伤创面后促进愈合的照片；

图4是本发明的非诺贝特溶液涂抹于人放射性皮肤损伤患者创面后促进愈合的照片。

具体实施方式

本发明公开了非诺贝特作为放射性皮肤损伤防治的药物用途，特别是外用药，包括常见的外用药剂型，如洗剂，又可分为溶液型、混悬型、乳浊液型；软膏剂，也可分为软膏、乳膏、凝胶剂；还有酊剂、擦剂、醑剂、粉剂、油剂、糊剂、硬膏剂、涂膜剂、气雾剂等。

本发明提供的药物非诺贝特、所用试剂、动物、仪器等均可由市场购得。

下面结合具体的实施例及附图对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

实施例1pparα敲除小鼠皮肤组织对放射性皮肤损伤更为敏感

为明确非诺贝特作用靶点pparα的重要性，从美国jackson实验室购置了pparα敲除小鼠(stocknumber:008154)。该pparα敲除小鼠与和野生型c57小鼠杂交后，经基因型鉴定得到第二代野生型和pparα缺失型小鼠。按每只大鼠体重的1％给予4％水合氯醛腹腔注射进行麻醉后，对小鼠后肢皮肤进行脱毛，固定于木板上，以减少照射时意外产生的运动。

以美国瓦里安公司23ex型直线加速器产生的6mev电子射线照射小鼠后肢皮肤，表面覆有1cm厚的组织补偿膜，非照射部位以铅板屏蔽，照射面积约为25mm×40mm，吸收剂量率为750cgy/min，剂量为35gy。

观察皮肤损伤进展情况：参见图1，照射10天后，对照组小鼠(野生型)，图1中(a)、(b)未见皮肤损伤，而pparα敲除组，图1中，(c)和(d)出现皮肤湿性溃疡。h&e染色结果如图2所示，结果显示对照小鼠皮肤结构正常、完整，而pparα敲除小鼠表皮丢失，炎症细胞浸润。

因此，上述结果表明pparα对放射性皮肤损伤进展具有明显影响；上述结果也提示采用诸如非诺贝特这样的pparα激动剂则可能增强皮肤组织的辐射防护作用。

实施例2表皮涂抹非诺贝特有效治疗大鼠模型的放射性皮肤损伤

雄性sd大鼠购于上海斯莱克实验动物有限公司，按每只大鼠体重的1％给予4％水合氯醛腹腔注射进行麻醉后，对大鼠臀部皮肤进行脱毛，固定于木板上，以减少照射时意外产生的运动。

以美国瓦里安公司23ex型直线加速器产生的6mev电子射线照射大鼠臀部皮肤，表面覆有1cm厚的组织补偿膜，非照射部位以铅板屏蔽，照射面积约为30mm×40mm，吸收剂量率为750cgy/min，剂量为45gy，并且在照射用记号笔勾勒出照射区域范围，而后将大鼠随机分为2组(每组5只)：1)给予大鼠皮肤表面涂抹生理盐水；2)给予大鼠皮肤表面涂抹非诺贝特溶液(浓度为400μg/ml，每日涂抹三次)，涂抹时的涂抹量可根据创面情况进行适应性调整。

观察皮肤损伤情况：结果表明涂抹非诺贝特溶液的皮肤创面恢复较生理盐水组更快，溃疡创面面积更小。图3-1和图3-2所示两组大鼠皮肤创面比较，涂抹非诺贝特大鼠皮肤仅有很少区域出现湿性溃疡，表明在表皮涂抹非诺贝特溶液对大鼠放射性皮肤损伤恢复具有明显促进作用。

实施例3表皮涂抹非诺贝特有效促进人放射性皮肤损伤创面愈合

选取肿瘤放疗引起的放射性皮肤损伤的患者，在其溃疡皮肤表面一半涂抹非诺贝特溶液(浓度为400μg/ml，每日涂抹三次)，一半涂抹生理盐水，观察皮肤溃疡情况。结果表明涂抹非诺贝特溶液的皮肤创面恢复较生理盐水组更快，溃疡创面面积更小。

图4所示为一名腹股沟和阴囊部位出现放疗引起的皮肤损伤患者涂抹非诺贝特/生理盐水后的创面变化。涂抹7天后，涂抹非诺贝特部位皮肤已经完全愈合，而生理盐水组仍有皮肤溃疡。表明非诺贝特溶液对人放射性皮肤损伤恢复具有明显促进作用。

本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。