本发明涉及医药领域，更具体地，本发明涉及一种防治类风湿性关节炎的外用药物制剂。
背景技术：
：类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis，RA，下同)是以滑膜关节慢性炎症性病变为主要表现的自身免疫性疾病，在我国的发病率约为0.32％～0.36％。RA患者的药物治疗主要包括镇痛和改善病情治疗两大方面。镇痛药、非甾体抗炎药(NSAIDs，下同)、糖皮质激素主要达到减轻患者的关节疼痛的目的，这种治疗的获益是短期的，只能作为辅助治疗，而使RA患者长期获益的主要治疗还是采用改善病情药物，NSAIDs主要通过抑制环氧化酶(Cyclooxygenase，COX，下同)活性，从而减少前列腺素(Prostaglandin，PG，下同)的合成，发挥抗炎、镇痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA治疗药物。NSAIDs的不良反应主要表现在胃肠道症状，另外，还有肝、肾功能损害以及可能增加的心血管风险。萘丁美酮(Nabumetone，NAB，下同)是COX-2选择性抑制剂，也是目前惟一的非酸性前体药物，为新型非类固醇药，具有较强的抗炎、镇痛作用，并且胃肠道不良反应较少。它主要在十二指肠吸收并在肝脏经完全而快速的代谢生成主要的活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)，后者通过抑制关节滑膜、滑液及其他炎性分泌液中的PG的合成而发挥抗炎作用。NAB治疗过程中的不良反应最常发生在消化系统(如腹痛、消化不良、腹泻、呕吐和胀气)，其次为中枢神经系统(如头痛、头昏和耳鸣)和皮肤不良反应(如皮疹、搔痒等)。现有相关研究报告中使用的NAB制剂多为口服制剂，因此，并不能排除不良反应与口服给药存在相关性的可能。将NAB制成外用制剂可以降低不良反应发生的几率。相较于口服制剂，透皮给药制剂能避免“首关消除”效应，提高药物利用率。同时，透皮给药可使病灶部位的局部药物浓度更高，治疗效果更佳。此外，外用制剂还能避免口服制剂对胃肠道的直接刺激作用。已有研究者制备出NAB外用制剂，如中国发明专利CN201110456544.5公开了一种萘丁美酮喷雾剂及其制备方法，其成分包含NAB、透皮促渗剂和赋形剂，其中透皮促渗剂选自氮酮、油酸、丙二醇、萜烯类物质中的一种或多种，萜烯类物质为冰片和薄荷醇，并且其研究认为NAB喷雾剂中采用氮酮、丙二醇和油酸中的一种或两种作为透皮剂是最适宜的。虽然该外用制剂相较于口服制剂，能够一定程度上降低不良反应发生的几率，并可具体针对局部病灶，然而其单次给药量有限，释药时间较短，将导致每天给药频次增多，且体内药物浓度波动较大，对于减少不良反应的发生率并非最优，也不利于药效的持续稳定发挥。技术实现要素：本发明克服了现有技术的不足，提供一种防治类风湿性关节炎的外用药物制剂，通过对NAB制剂中透皮剂、基质的配方优化，提高NAB制剂镇痛、抗炎的效果。为解决上述的技术问题，本发明采用以下技术方案：一种防治类风湿性关节炎的药物制剂，以NAB为有效药用成分，以氮酮和川芎油的混合物为透皮剂，以羟丙基甲基纤维素为基质，与药物中能够接受的其它辅助添加成分共同组成。所述的防治类风湿性关节炎的药物制剂，其透皮剂的质量含量为0.5％-10％。所述的防治类风湿性关节炎的药物制剂，其透皮剂中，氮酮和川芎油的质量比为0.01-5:1。所述的防治类风湿性关节炎的药物制剂，其川芎油中的藁本内酯的质量含量大于或等于30％。所述的防治类风湿性关节炎的药物制剂，其羟丙基甲基纤维素的质量含量为0.1％-1.0％。所述的防治类风湿性关节炎的药物制剂，其NAB的质量含量为0.5％-1.0％。与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：本发明的药物制剂，以羟丙基甲基纤维素为基质，当将川芎油与氮酮共同作为透皮剂时，二者能够在促进NAB透过皮肤方面具有协同增效作用，尤其是川芎油与氮酮在本发明所述的比例范围内，协同增效作用显著增强。附图说明图1是NAB对照品的色谱图。图2是NAB供试品的色谱图。图3是NAB标准曲线方程及相关系数。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例1取市售药用NAB、川芎油、氮酮，药用辅料羟丙基甲基纤维素、乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含1.0％(质量，下同)NAB、1.0％(质量)川芎油和1.0％(质量)氮酮的凝胶剂(氮酮和川芎油质量比1:1)，即样品1。凝胶剂中羟丙基甲基纤维素为赋形剂，其含量为1.0％。实施例2取市售药用NAB、川芎油、氮酮，药用辅料羟丙基甲基纤维素、乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含0.7％NAB、3.0％川芎油和1.0％氮酮的凝胶剂(氮酮和川芎油质量比1:3)，即样品2。凝胶剂中羟丙基甲基纤维素的含量为1.0％。实施例3取市售药用NAB、川芎油、氮酮，药用辅料羟丙基甲基纤维素、乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含0.5％NAB、1.0％川芎油和2.0％氮酮的凝胶剂(氮酮和川芎油质量比2:1)，即样品3。凝胶剂中羟丙基甲基纤维素的含量为1.0％。实施例4取市售药用NAB、川芎油、氮酮，药用辅料羟丙基甲基纤维素、乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含0.5％NAB、3.0％川芎油和2.0％氮酮的凝胶剂(氮酮和川芎油质量比2:3)，即样品4。凝胶剂中羟丙基甲基纤维素的含量为1.0％。对比实施例1取市售药用NAB、药用辅料羟丙基甲基纤维素、乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含0.5％NAB的样品5。下面通过试验证明本发明所述药物制剂中透皮剂及基质促进NAB渗透皮肤的效果。1材料与仪器1.1供试品所有供试品均由四川省邛崃市医疗中心医院提供。1.2对照品NAB对照品，批号101003-200801(含量100.0％)，中国生物制品检定研究院；NAB原料药，批号A22588-25G(含量98％)，上海抚生实业有限公司。1.3试剂甲醇(HPLC/Spectro)，批号2017021301，成都市科隆化学品有限公司；乙酸(AR)，批号20130726，成都长联化工试剂有限公司；四氢呋喃(HPLC/Spectro)，批号2018020201，成都科隆化学品有限公司；乙腈(HPLC/Spectro)，批号2018010508，TEDIA公司；磷酸二氢钾(AR)，批号2015012101，成都市科龙化工试剂厂；氢氧化钠(AR)，批号20130401，成都长联化工试剂有限公司；薇婷脱毛膏，批号20171257，利洁时家化(中国)有限公司。1.4主要仪器CP225D型电子天平(0.01mg)，Sartorius公司；8S-1型磁力搅拌器，江苏省金坛市金城国胜实验仪器厂；e2695型高效液相色谱仪，Waters公司；2486型紫外检测器，Waters公司；JD-4B型离体器官恒温装置，上海继德教学实验器械厂；LGJ-10型冷冻干燥机，北京松源华兴科技发展有限公司；Integral5型纯水仪，Millipore公司；TST101A-1B型电热鼓风干燥箱，成都特思特仪器有限公司。1.5动物SPF级昆明种小鼠，♂，18-22g。由四川省中医药科学院实验动物中心提供，合格证号SCXK(川)2013-19，实验动物使用许可证号SYXK(川)2013-100。2方法2.1色谱条件色谱柱：SepaxBR-C18柱，4.6×250mm，5μm；流动相：乙腈-四氢呋喃-0.1％冰醋酸(体积比38：8：54)；流速：1.2mL/min；柱温：30℃；检测波长：254nm；进样量：10μL。2.2标准曲线的制备精密称取NAB10mg，流动相定容于10mL容量瓶中，即为储备液。精密吸取储备液25μL、50μL、100μL、200μL、300μL、400μL、500μL于5mL容量瓶中，分别用流动相定容至5mL，即得质量浓度分别为5mg·L-1、10mg·L-1、20mg·L-1、40mg·L-1、60mg·L-1、80mg·L-1、100mg·L-1的系列NAB工作溶液。2.3离体鼠皮的制备脱颈处死小鼠，脱毛膏脱去腹部被毛后剥取皮肤，剔除皮下组织和脂肪，生理盐水漂洗并浸泡，置4℃冰箱保存，24h内使用。2.4透皮吸收实验使用改良Franz扩散池，将小鼠皮肤固定在给药池与接受池之间，有效扩散面积约为4.9cm2，角质层面向供给室，真皮层面向接收室。称取供试品各0.5g，置给药池中，在鼠皮上涂匀。将上下两室固定，在接受室内注满含30％甲醇的PBS(pH6.5)溶液，驱除气泡。在恒温(37℃)持续搅拌下，于给药2.0h、4.0h、6.0h、9.0h、12.0h抽取接收液(同时补充同温、等体积接收液)，真空冷冻干燥去除溶剂，用流动相溶解干燥残留物并定容于5mL容量瓶中，取溶液过0.45μm微孔滤膜，滤液测定药物浓度。按以下公式计算累积渗透量Q、稳态流量J及渗透系数Kp：J＝V/A×dQ/dt式2Kp＝J/A×C0式3ρn为第n个取样点的药物浓度(μg·mL-1)；V为取样体积，即20mL；A为渗透面积4.9cm2；dQ/dt为稳态时的斜率；C0为NAB在制剂中的初始质量百分浓度。2.5数据分析数据以表示，试验结果用SPSS17.0软件进行析因设计的方差分析。3结果3.1NAB对照品和供试品色谱图从图1和图2可见，NAB对照品和透皮吸收NAB供试品色谱峰，分离效果均较好，能够达到检测要求。3.2NAB标准曲线以NAB工作液峰面积x-浓度y进行线性回归，得到标准曲线，见图3。从图3可以看出线性关系良好。3.3精密度与准确性试验结果NAB精密度与准确性结果见表1。表1中，1、2、3是指样品的三个批次，是衡量分析方法的精密度和准确性的需要。也就是分别将配制的10.0mg·L-1、40.0mg·L-1、80.0mg·L-1NAB工作溶液按该实验确定的高效液相色谱分析法进行实验后计算的实验值。表1精密度与准确性结果(n＝3)从表1可以看出，批内精密度、批间精密度均较高，说明实验准确性较高。3.4羟丙基基质中不同比例氮酮、川芎油对NAB透过皮肤的影响3.4.1羟丙基基质中不同比例氮酮、川芎油对NAB透过皮肤累积量的影响实施例1制得样品1，实施例2制得样品2，实施例3制得样品3，实施例4制得样品4，对比实施例1制得样品5，以样品1-样品5做透皮吸收试验，得到表2所述的数据。表2以羟丙基为基质的NAB配方经离体鼠皮的累积释放量(μg·cm-2，n＝3)由表2可见，各样品中NAB随着时间的推移，其透过皮肤的累积量均逐渐增加，其中，以样品4(2.0％氮酮+3.0％川芎油)的累积透过量最多。不含氮酮和川芎油的样品5，其NAB透皮效果相较于样品1-4明显较差。3.4.2羟丙基甲基纤维素基质中不同比例氮酮、川芎油对NAB透过皮肤相关参数的影响表3以羟丙基为基质的NAB配方体外透皮吸收参数(n＝3)样品方程R2J(ml·cm-2)Kp(ml·cm-4)1Q＝181.49t1/2-256.960.993740.78149.672Q＝75.97t1/2-64.370.984310.1062.653Q＝114.09t1/2-186.110.949465.6794.094Q＝364.43t1/2-603.340.9131487.47300.53从表3可见，样品4(2.0％氮酮+3.0％川芎油)的J值(稳态流量)及Kp值(渗透系数)均显著高于其他样品。由表2可见，渗透过程符合Higuchi方程。3.4.3羟丙基基质中氮酮、川芎油最佳比例的确定为考察各透皮剂的最佳比例，本方案采用2×2析因设计。以12h的NAB透过皮肤累积量计算其K1、K2值，选取最大的K值以作为最佳比例配方，从表4可见，羟丙基基质中氮酮和川芎油最佳配方应为氮酮2.0％、川芎油3.0％。表4以羟丙基为基质的NAB配方经离体鼠皮累积释放量极差分析结果氮酮(％)川芎油(％)累积浓度(μg·cm-2)样品11.01.0149.67样品21.03.062.65样品32.01.094.09样品42.03.0300.53K1212.32243.76K2394.62363.18R182.3119.423.4.4羟丙基基质中氮酮、川芎油对NAB透过皮肤累积浓度相互作用分析为考察各透皮剂在以羟丙基为基质的作用，以及相互作用，本方案采用2×2析因设计。运用相关析因设计的方差分析发现，氮酮及川芎油在促进NAB透过皮肤的过程中发挥主要作用(F＝21.557，F＝17.728，P<0.01)；氮酮与川芎油合用于羟丙基基质中，对NAB透过皮肤表现出显著的协同增效作用(F＝65.883，P<0.001)。见表5。表5以羟丙基为基质的NAB凝胶剂经离体鼠皮累积释放量方差分析结果4结论上述结果表明：透皮剂氮酮对NAB透过皮肤起着非常重要的促进作用，川芎油对NAB透过皮肤同样起着非常重要的促进作用，而且，川芎油与氮酮之间，以及川芎油、羟丙基基质和氮酮三者之间均存在显著的协同交互作用。对以羟丙基甲基纤维素为基质的NAB配方累积释放量影响最大的因素是氮酮及川芎油，且两者在氮酮和川芎油的质量比为0.01-5:1范围内时能产生协同促透皮作用，其最佳比例是氮酮2.0％、川芎油3.0％，综合稳态流量及渗透系数。尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。当前第1页1 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