本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种双释型聚卡波非钙颗粒剂及其制备方法和在畜禽中的应用，属于兽药及预混料领域。
背景技术：
：聚卡波非钙(calciumpolycarbophil)最早是由美国雅培公司原研开发的用于治疗肠易激综合症(irritablebowelsyndrome,ibs)的药物，在欧美，日本已广泛使用，用于ibs及各种原因便秘症状的缓解，国内也中2011年开始批准上市。聚卡波非钙的活性成分是二乙烯乙二醇交联丙烯酸共聚物钙盐，具有极强亲水性的一种树脂，具有极高的吸水性能，分子式(c6h6cao4)a·(c6h10o2)b。聚卡波非钙具有非常独特的生物化学性能，其在酸性环境下可以迅速的把其中的钙脱除，形成聚卡波非，聚卡波非能够中酸性条件下吸收10倍于自身质量的水，同时当ph值大于4后，会出现膨胀，在中性或者弱碱性环境中能吸收更多的水份，最多可以达到60-100倍。因此，当聚卡波非钙被生物口服入胃以后，在胃酸环境中，钙被脱除，形成聚卡波非；动物实验表明大鼠服用后，胃内的脱钙率在30分钟时就能达到70％。因为胃内为酸性环境，因此能够少量吸水，等进入肠道后，由于ph值升高，聚卡波非的吸水性增强，能把肠道中更多的水份吸收锁住。聚卡波非钙在肠道发挥作用的机制主要有水份保持以及消化道内容物输送调节两种作用。因此，在生物体使用聚卡波非钙时，不仅能够治疗腹泻，不会诱发便秘，同时对于便秘的生物体能够增加排便同时又不会造成腹泻，这个特性是其他药物不可比拟的。聚卡波非钙是一种高分子物质，在生物体肠道中不会被吸收，在大鼠和犬口服14c同位素标记的聚卡波非钙后，通过分析消化道各个部位的残留，发现均不吸收，尿液中也未发现聚卡波非钙残留，所有的聚卡波非均通过粪便排出体外，因此，聚卡波非钙是不会被消化道吸收，不会被肠道内微生物代谢，最终全部通过粪便排出体外，所以对生物体没有任何残留。目前我国畜禽养殖受到环保的影响，规模越来越集中，散养以及小规模的养殖场由于做不到环保达标，逐渐被大型集中化的养殖场替代，大规模聚集化养殖在提高养殖效率，减少养殖污染，以及降低养殖成本方面都具有很大优势，但同时带来的主要问题就是交叉感染，最常见的就是动物腹泻。通常腹泻由多种病因引起，所以在防治与治疗上有很大的困难，目前治疗腹泻的药物主要有三大类，分别是抗生素、微生态制剂、胃肠粘膜保护剂三类，其中抗生素效果最好，但是国内在减抗的大环境下使用逐渐受到限制；微生态制剂和普通胃肠粘膜保护剂是缓慢改善条件肠胃道条件，不能解决大部分腹泻问题，起效较慢，效果不确定性较强，实际使用效果不佳。国内外市场上治疗腹泻的药物很多，但是除了抗生素以外还没有一种高效，适应性广，毒副作用小的药物可供选择。在当今全社会都关注食品健康的大环境下，开发一种高效、低毒(无毒)、广谱的非抗生素类兽用肠道调节药物是保证食品安全的当务之急。聚卡波非钙在人类中的应用已见报道，但未见在畜禽养殖中应用的报道。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种双释型聚卡波非钙颗粒剂，外层到达胃部后迅速崩解，速释部分迅速释放药物达到有效血药浓度，缓释芯层缓慢释放维持有效血药浓度，实现对疾病的及时和有效的防治，克服现有技术中存在的不足。本发明的另一目的是提供双释型聚卡波非钙颗粒剂的制备方法及其在畜禽中的应用。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种双释型聚卡波非钙颗粒剂，所述颗粒剂由缓释芯层、速释外层和胃溶包衣材料层组成，各层质量百分比为：50-70％缓释芯层，10-30％速释外层、10-20％胃溶包衣材料层，其中所述缓释芯层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙2-10％谷朊粉20-50％羟丙基纤维素15-30％增塑剂10％-40％表面活性剂1-3％余量为纯水；所述速释外层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙40-80％丙二醇3-8％粘结剂20-50％崩解剂5-20％余量为纯水。本发明中谷朊粉又称活性面筋粉、小麦面筋蛋白，是从小麦(面粉)中提取出来的天然蛋白质。其主要成分是麦谷蛋白和醇溶蛋白，麦谷蛋白分子呈纤维状，含β-折叠结构较多；醇溶蛋白分子间依靠氢键、疏水键以及分子内二硫键连结，形成较紧密的三维结构。谷朊粉与羟丙基纤维素一起使用可以增加了颗粒微球体的多孔性，延缓药物释放时间。此外，谷朊粉遇水可吸入自身2倍重的水分，与聚卡波非钙同时使用可协同提高在肠道内的吸水性，有效防治腹泻。由于聚卡波非钙与羟丙基纤维素为互不相容体系，所制得的芯层为简单物理共混体系，处于热力学不稳定状态，长期储存后容易分离。在缓释芯层加入适量表面活性剂有助于改善其稳定性，司盘和泊洛沙姆均为非离子型表面活性剂，加入后在剧烈的搅拌下有助于形成稳定的核壳结构，其中聚卡波非钙构成体系的核，表面活性剂构成体系的界面膜，致孔剂羟丙基纤维素构成体系的壳，降低了体系界面能，增加了体系的相容性和稳定性，同时通过羟丙基纤维素与表面活性剂的协同作用，进一步提高了聚卡波非钙的溶出度，效果更好。优选的，颗粒剂由缓释芯层，速释外层和胃溶包衣材料层组成，各层质量百分比为：55％缓释芯层，30％速释外层、15％胃溶包衣材料层，其中所述缓释芯层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙10％谷朊粉20％羟丙基纤维素20％增塑剂15％表面活性剂2％余量为纯水；所述速释外层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙50％丙二醇5％粘结剂20％崩解剂8％余量为纯水。优选的，所述粘结剂为玉米淀粉、白炭黑、糊精中的至少一种。优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的至少一种。优选的，所述增塑剂为聚乙烯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯和硅橡胶中的至少一种。优选的，所述表面活性剂为司盘和/或泊洛沙姆。所述胃溶包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、eudragite、胃溶欧巴代包衣粉、胃溶易释丽包衣粉中的至少一种。一种双释型聚卡波非钙颗粒剂的制备方法，所述方法步骤如下：第一步，制备缓释芯层将处方量的聚卡波非钙、谷朊粉、羟丙基纤维素、增塑剂和表面活性剂混合均匀后，在一步制粒机上进行一步制粒，在流化床上干燥后得到干颗粒，过20-60目筛网；第二步，制备速释外层将处方量的聚卡波非钙、丙二醇、崩解剂材料和粘结剂混合均匀，加入纯水，混匀后得到浆性材料；第三步，制粒在制粒机中将第二步得到的浆料材料喷涂到第一步得到的干性颗粒上，过筛；第四步，包衣在一步制粒机上将胃溶包衣材料喷涂包裹第三步得到的干性颗粒，干燥后，过20目筛，得到聚卡波非钙颗粒。本发明所述的双释型聚卡波非钙颗粒剂可用于制备防治畜禽腹泻疾病的药物。本发明所得到的聚卡波非钙预混剂可以在经济动物的饲养中应用，其中包括鸡、鸭、鹅、猪、牛、羊和兔等。本发明所得到的聚卡波非钙预混剂用于治疗畜禽的剂量根据动物体不同，每头(只)每天用量在1-20g之间。具体每日推荐剂量：猪1-15g/头，牛5-20g/头,羊2-10g/头，兔0.5-3g/只，鸡0.1-3g/只，鸭0.1-3g/只，鹅0.2-4g/只，治疗腹泻效果显著。本发明聚卡波非钙颗粒剂还可加入饲料中，用于制备畜禽用促生长的饲料，如：本发明提供的预混料，也应用于制备配合料、颗粒料等饲料。本发明有益效果是：1、本发明提供的双释型聚卡波非钙颗粒剂可实现双释放行为，外层到达胃部迅速崩解，速释部分迅速释放药物达到有效血药浓度，缓释层缓慢释放维持有效血药浓度，实现对疾病的及时和有效的防治。使用药物更方便可行，还能减少给药次数，提高用药顺应性。2、通过表面活性剂的协同作用，增加了聚卡波非钙颗粒芯层的物理稳定性，便于长期储存和运输。3、本发明提供的双释型聚卡波非钙颗粒剂在芯层添加谷朊粉不仅能增加颗粒微球体的多孔性，延缓药物释放时间，还可以协同聚卡波非钙提高在肠道内的吸水性，治疗水性腹泻效果显著。4、本发明将聚卡波非钙用于调节动物肠道，治疗动物腹泻，经动物实验表明，根据目标动物的不同，添加量在1-20g每头(只)每天的使用量的情况下，可以明显改善动物的腹泻情况，起效迅速。具体实施例以下实施例中，所用到的聚卡波非钙采购自浙江拓普药业股份有限公司，那西肽预混剂采购自浙江汇能生物股份有限公司。所用到的其他辅料均采购自市场供应商。实施例1：双释型聚卡波非钙颗粒剂的制备一种双释型聚卡波非钙颗粒剂，由质量百分比50％的缓释芯层、30％的速释外层和20％胃溶包衣材料层组成，其中所述缓释芯层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙10％谷朊粉20％羟丙基纤维素30％增塑剂20％表面活性剂2％余量为纯水；所述速释外层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙50％丙二醇5％粘结剂20％崩解剂8％余量为纯水。本发明中，所述粘结剂为白炭黑，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述增塑剂为聚乙烯，所述表面活性剂为司盘。本发明中，所述双释型聚卡波非钙颗粒剂的制备方法如下：第一步，制备缓释芯层将处方量的聚卡波非钙、谷朊粉、羟丙基纤维素、增塑剂和表面活性剂混合均匀后，在一步制粒机上进行一步制粒，在流化床上干燥后得到干颗粒，过20-60目筛网；第二步，制备速释外层将处方量的聚卡波非钙、丙二醇、崩解剂材料和粘结剂混合均匀，加入纯水，混匀后得到浆性材料；第三步，制粒在制粒机中将第二步得到的浆料材料喷涂到第一步得到的干性颗粒上，过筛；第四步，包衣在一步制粒机上将胃溶包衣材料喷涂包裹第三步得到的干性颗粒，干燥后，过20目筛，得到聚卡波非钙颗粒。实施例2：双释聚卡波非钙颗粒剂的制备一种双释型聚卡波非钙颗粒剂，由质量百分比60％的缓释芯层、20％的速释外层和20％的胃溶包衣材料层组成。所述缓释芯层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙8％谷朊粉28％羟丙基纤维素22％增塑剂10％表面活性剂2％余量为纯水；所述速释外层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙50％丙二醇5％粘结剂20％崩解剂8％余量为纯水。本发明中，所述粘结剂为糊精，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素，所述增塑剂为丙烯酸树脂，所述表面活性剂为泊洛沙姆。本发明中，所述双释型聚卡波非钙颗粒剂的制备方法如下：第一步，制备缓释芯层将处方量的聚卡波非钙、谷朊粉、羟丙基纤维素、增塑剂和表面活性剂混合均匀后，在一步制粒机上进行一步制粒，在流化床上干燥后得到干颗粒，过20-60目筛网；第二步，制备速释外层将处方量的聚卡波非钙、丙二醇、崩解剂材料和粘结剂混合均匀，加入纯水，混匀后得到浆性材料；第三步，制粒在制粒机中将第二步得到的浆料材料喷涂到第一步得到的干性颗粒上，过筛；第四步，包衣在一步制粒机上将胃溶包衣材料喷涂包裹第三步得到的干性颗粒，干燥后，过20目筛，得到聚卡波非钙颗粒。实施例3：双释聚卡波非钙颗粒剂的制备一种双释型聚卡波非钙颗粒剂，由质量百分比70％的缓释芯层、10％的速释外层和20％的胃溶包衣材料层组成。所述缓释芯层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙10％谷朊粉30％羟丙基纤维素15％增塑剂15％表面活性剂2％余量为纯水；所述速释外层由下列质量百分比的组分加工而成：聚卡波非钙60％丙二醇5％粘结剂20％崩解剂8％余量为纯水。本发明中，所述粘结剂为玉米淀粉，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述增塑剂为硅橡胶，所述表面活性剂为泊洛沙姆。本发明中，所述双释型聚卡波非钙颗粒剂的制备方法如下：第一步，制备缓释芯层将处方量的聚卡波非钙、谷朊粉、羟丙基纤维素、增塑剂和表面活性剂混合均匀后，在一步制粒机上进行一步制粒，在流化床上干燥后得到干颗粒，过20-60目筛网；第二步，制备速释外层将处方量的聚卡波非钙、丙二醇、崩解剂材料和粘结剂混合均匀，加入纯水，混匀后得到浆性材料；第三步，制粒在制粒机中将第二步得到的浆料材料喷涂到第一步得到的干性颗粒上，过筛；第四步，包衣在一步制粒机上将胃溶包衣材料喷涂包裹第三步得到的干性颗粒，干燥后，过20目筛，得到聚卡波非钙颗粒。实施例4：本专利方法得到的聚卡波非颗粒剂与其他同类产品对比试验(仔猪)选取28-60日龄，具有明显腹泻症状的仔猪120头，随机分成4个试验组，每组30头。4个试验组分别为药物对照组(那西肽添加量20mg/kg)，低剂量组(每日1g/头)，中剂量组(每日5g/头)和高剂量组(每日10g/头)，试验为期3天，并考察各组仔猪的腹泻治愈情况；给药方式为将聚卡波非钙颗粒剂与仔猪饲料混合后喂食，那西肽预混剂与仔猪饲料混合后喂食，试验期间自由进食，同时提供充足的饮水，其他各项日常管理措施按照养殖场的常规管理进行。治疗效果见表1。表1聚卡波非钙治疗仔猪腹泻效果比较(28-60日龄)组别总数(只)治愈(只)有效(只)无效(只)总有效(只)有效率对照组3015411995％低剂量组3014331785％中剂量组30191020100％高剂量组30200020100％由表1可以看出，聚卡波非钙颗粒剂能够治疗仔猪腹泻，与对照组相比，低剂量组治疗效果小于药物对照组；中、高剂量组的治疗效果优于药物对照组。实施例5：本专利方法得到的聚卡波非钙颗粒剂与其他同类产品对比试验(中猪)选取90-120日龄，体重为30-60kg，具有明显腹泻症状的中猪120头，随机分成4个试验组，每组30头。4个试验组分别为药物对照组(那西肽添加量40mg/kg)，低剂量组(每日1g/头)，中剂量组(每日2g/头)和高剂量组(每3g/头)，试验为期3天，并考察各组腹泻治愈情况；给药方式为将聚卡波非钙与中猪饲料混合后喂食，那西肽预混剂与中猪饲料混合后喂食，试验期间自由进食，同时提供充足的饮水，其他各项日常管理措施按照养殖场的常规管理进行。治疗效果见表2。表2聚卡波非钙治疗中猪腹泻效果比较(90-120日龄)组别总数(只)治愈(只)有效(只)无效(只)总有效(只)有效率对照组3015321890％低剂量组3013341680％中剂量组3018111995％高剂量组30200020100％由表2可以看出，聚卡波非钙颗粒剂能够治疗中猪腹泻，与对照组相比，低剂量组治疗效果小于药物对照组；中、高剂量组的治疗效果优于药物对照组。实施例6本专利方法得到的聚卡波非钙颗粒剂与其他同类产品对比试验(肉鸡)选取不同生长阶段且具有明显腹泻症状的肉鸡120只，随机分成4个试验组，每组30头。4个试验组分别为药物对照组(那西肽添加量20mg/kg)，低剂量组(每日1g/只)，中剂量组(每日2g/只)和高剂量组(每日3g/只)，试验为期3天，并考察各组腹泻治愈情况；给药方式为将聚卡波非钙与肉鸡饲料混合后喂食，那西肽预混剂与肉鸡饲料混合后喂食，试验期间自由进食，同时提供充足的饮水，其他各项日常管理措施按照养殖场的常规管理进行。治疗效果见表3。表3聚卡波非钙治疗肉鸡腹泻效果比较组别总数(只)治愈(只)有效(只)无效(只)总有效(只)有效率对照组3016221895％低剂量组3013341680％中剂量组3018111995％高剂量组30200020100％由表3可以看出，聚卡波非钙颗粒剂能够治疗肉鸡腹泻，与对照组相比，低剂量组治疗效果小于药物对照组；中、高剂量组的治疗效果与药物对照组相当或者优于药物对照组。实施例7本专利方法得到的聚卡波非钙颗粒剂与其他同类产品对比试验(肉鸭)选取不同生长阶段且具有明显腹泻症状的肉鸭120只，随机分成4个试验组，每组30头。4个试验组分别为药物对照组(那西肽添加量20mg/kg)，低剂量组(每日1g/只)，中剂量组(每日2g/只)和高剂量组(每日3g/只)，试验为期3天，并考察各组腹泻治愈情况；给药方式为将聚卡波非钙颗粒剂与肉鸭饲料混合后喂食，那西肽预混剂与肉鸭饲料混合后喂食，试验期间自由进食，同时提供充足的饮水，其他各项日常管理措施按照养殖场的常规管理进行。治疗效果见表4。表4聚卡波非钙治疗肉鸭腹泻效果比较组别总数(只)治愈(只)有效(只)无效(只)总有效(只)有效率对照组3017121895％低剂量组3014241680％中剂量组3017211995％高剂量组30200020100％由表4可以看出，聚卡波非钙颗粒剂能够治疗肉鸭腹泻，与对照组相比，低剂量组治疗效果小于药物对照组；中、高剂量组的治疗效果与药物对照组相当或者优于药物对照组。结论：聚卡波非钙颗粒剂中能显著治疗畜禽腹泻。上述具体实施方式用来解释说明本发明，仅为本发明的优选实施例而已，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改、等同替换、改进等，都落入本发明的保护范围。当前第1页12当前第1页12