一种稳定的高载药利多卡因透皮贴剂及其制备方法与流程

本发明属于经皮给药
技术领域：
，具体涉及一种稳定的高载药利多卡因透皮贴剂及其制备方法。
背景技术：
：利用经皮给药系统(贴剂)把活性成分通过皮肤或粘膜进入体内从而达到局部或系统起效，是一种很常见的给药方式。自从1979年首个东莨菪碱贴剂上市以来，人们为了开发更多具有治疗效果的经皮给药系统做了大量的尝试，目前已有多个贴剂产品成功商业化。根据贴剂中活性成分和其它辅料的组合方式，贴剂总体上可分为储库型贴剂(reservoirsystems)和胶药混合型贴剂(drug-in-adhesives)。其中胶药混合型是把活性成分均匀地溶解或分散在由一种或多种高分子材料以及其它药学上可用的辅料组成的半固体组合物中，形成均匀的含药高分子基质。如果所用高分子材料本身是压敏胶，那么高分子基质即起到药物的载体作用，又起到与贴敷部位皮肤的胶黏作用。利多卡因(lidocaine)具有麻醉和镇痛作用，因为起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围较大等特点，同时无扩张血管作用，对组织几乎没有刺激性，因此广泛用于多种形式的局部麻醉止痛，如治疗带状疱疹后神经痛，局部操作性疼痛等。目前市场上用于局部镇痛的利多卡因经皮给药产品，如美国fda先后批准用于带状疱疹后神经痛利多卡因贴剂，分别为利多卡因重量含量为5％的利多卡因重量含量为1.8％的ztlidotm。在日本市场上，如日东电工(nitto)、佑德药业和尼普洛(nipro)先后上市了利多卡因浓度从10％到60％的贴剂产品，主要用于浅表手术操作的止痛，如静脉留置针穿刺时疼痛缓解、感染性软体软骨切除术后疼痛缓解和皮肤激光照射治疗过程中疼痛缓解等。用于治疗带状疱疹后神经痛等慢性疼痛的利多卡因贴剂，由于需要佩戴时间长和起效剂量低，通过缓慢给药就可以达到治疗目的，因此活性成分利多卡因的重量含量一般较低，一般不高于10％即可满足要求。低浓度的利多卡因导致的结晶风险较低。用于缓解浅表操作性疼痛方面的利多卡因贴剂，为了能够达到局部镇痛的效果，在设计局部镇痛贴剂时，需要考虑到在贴剂系统中利多卡因的浓度要足够高，同时要有适宜的透过效率以便在贴敷期间递送具有治疗效果的剂量。在同时满足以上两点的情况下才能达到快速的起效和持续的镇痛效果。但另一方面，高浓度利多卡因贴剂系统存在活性成分重结晶的可能性。贴剂系统中活性成分的结晶会带来系列的问题，如使用的安全性，佩戴性能的改变，透过效率的降低，结晶状态的活性成分对贴敷部位皮肤的刺激性等。为了解决高浓度的利多卡因贴剂易于重新结晶问题，中国专利申请号cn200880115031.4公开了重量含量为10％利多卡因乳酸盐贴剂，其利用乳酸盐来抑制利多卡因在贴剂系统中的结晶析出。日东电工60％利多卡因贴剂，为了解决由于过高的利多卡因载药量导致的结晶风险，利用结晶缓释的办法，在贴剂制备过程中预先形成利多卡因的微小结晶，当贴剂贴敷于皮肤后，预先形成的晶体再逐渐转化溶解，逐步溶出通过皮肤吸收。但这个办法稳定性不易控制，过程存在不可预测性，无法达到可控的给药方式。贴剂中晶体大小和分布的控制在贴剂的生产过程中也是一个难点，导致工艺复杂，生产费用高。另一个方面由于结晶再溶解过程也延缓了利多卡因的透皮吸收。同时，活性成分在保存及使用期间由于结晶的存在，晶体会有进一步转化或生长的风险。基于上述问题可知，仍有必要开发利多卡因经皮给药系统用于满足临床上对浅表止痛的需要。技术实现要素：本发明公开了一种稳定的高载药利多卡因贴剂。所述贴剂包括背衬层、保护层，以及位于背衬层和保护层中间的高分子基质层。所述高分子基质层包含活性成分利多卡因和不含官能团的丙烯酸压敏胶。本发明的一个目的是开发高载药的利多卡因贴剂，并能将利多卡因以细小微粒的形式均匀地分散在高分子基质中，抑制利多卡因的重结晶，从而能够长期稳定保存。本发明的另外一个目的是提高贴剂中利多卡因的透过速度，满足局部镇痛起效快，镇痛效果持续时间长的要求。研究发现，利用不含官能团的丙烯酸压敏胶可满足本发明的要求。本发明产品生产工艺简单，生产费用便宜，由此完成了本发明。需要说明的是对于本领域具有专业水平的技术人员而言，以下说明书只是对本发明的示例性说明，并不能限制本发明的范围。本发明的一个目的是提高利多卡因的体外释放速度，同时增加经皮透过速度，达到更快镇痛的效果和持续时间。对于胶药混合型经皮给药系统来说，活性成分一般通过被动扩散的形式透过皮肤，而被动扩散的速度主要取决于高分子基质中活性成分的饱和程度，以及活性成分和高分子基质中其它组分相互作用。在设计胶药混合型高分子基质贴剂时需要考虑的因素主要有活性成分本身的性质及其载药量，高分子基质中每个组分的物理和化学性质，以及组合物和活性成分的总体性能，贴剂生产和保存的外部环境条件，贴剂的使用部位及使用时间，需要达到的药物递送速度以及治疗效果等。为了克服现有技术的不足，以使利多卡因在贴剂高分子基质中的快速释放，提高利多卡因经皮吸收效率，本发明进行了深入研究。通过大量研究和实验，本发明发现利用不含官能团的压敏胶，特别是不含官能团的丙烯酸压敏胶，更优选是不含羧基官能团的丙烯酸压敏胶，能够减少活性成分利多卡因和压敏胶之间的相互作用，增加利多卡因在高分子基质中的流动性，能够显著提高利多卡因的释放速度，增加利多卡因的扩散速度。在一些实施例中，本发明可直接采用所述不含官能团的丙烯酸压敏胶。在一些实施例中，本发明还可采用那些通过加工后具有压敏胶性能的丙烯酸高分子，例如可以通过加入塑化剂，增塑剂，交联剂或者其它辅料，把一些本身不具备压敏胶性质的丙烯酸高分子，调节为具有压敏胶功能的高分子。进一步地，本发明所述不含官能团的丙烯酸压敏胶中的官能团是指不与利多卡因发生反应的官能团，具体包括羧基、羟基、环氧基、磺酸基、氨基等中任一种或几种，优选为羧基。具体地说，所述不含官能团的丙烯酸压敏胶指的是丙烯酸压敏胶中不含有任何羧基、羟基、环氧基、磺酸基、氨基等官能团。进一步地，所述不含官能团的丙烯酸压敏胶包括二聚体高分子、三聚体高分子和多聚体高分子，比如包括丙烯酸均聚物，共聚物和多聚物。可用于制备所述不含官能团的丙烯酸压敏胶的单体包括丙烯酸酯，例如包括无取代丙烯酸酯、甲基取代丙烯酸酯。具体地，可用于制备所述不含官能团的丙烯酸压敏胶的单体包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸肉豆蔻酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸肉豆蔻酯等。可用于制备所述不含官能团的丙烯酸压敏胶的单体还包括丙烯酸酰胺，例如丙烯酸酰胺和甲基丙烯酸酰胺。进一步地，所述不含官能团的丙烯酸压敏胶包括由丙烯酸单体和非丙烯酸单体形成的二聚物或多聚物。所述不含官能团的非丙烯酸类压敏胶是指聚合单体不是丙烯酸类化合物，例如不含官能团的醋酸乙烯酯和不含官能团的丙烯酸单体形成共聚高分子。在一些实施例中，所述不含官能团的丙烯酸压敏胶只包括一种不含官能团的丙烯酸高分子。在另外一些实施例中，所述不含官能团的丙烯酸压敏胶包括两种或两种以上不含官能团的丙烯酸高分子。对于包含两种或两种以上的非官能化丙烯酸聚合物，可以通过调整每个组分的比例从而得到满足要求的物理和药代性质，如佩戴性能，利多卡因的透过速度等。由于这类压敏胶没有活性官能团和交联剂，因此活性成分利多卡因可以在胶体体系中移动时阻力很小，从而可以提高活性成分在体外的释放速度，同时提高了经皮透过效率。进一步地，整个高分子基质中利多卡因与所述不含官能团的丙烯酸压敏胶的重量比大约为1:9到大约2.5:1，优选大约为1:4到大约为1.8:1，更优选为大约为2:3到大约为3:2。进一步地，本发明所述利多卡因包括：盐酸利多卡因、利多卡因游离碱、利多卡因乳酸盐、利多卡因碳酸盐和利多卡因枸橼酸盐等中任一种或几种；优选为利多卡因游离碱。在一些实施例中，活性成分利多卡因的含量为占整个高分子基质干重的大约在35％到大约65％，包括大约在35％到大约60％，大约在45％到大约60％，比如大约35％、大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％。在一些实施例中，所述不含官能团的丙烯酸压敏胶的含量为占整个高分子基质干重的大约在35％到大约80％，包括大约在40％到大约65％，比如大约35％、大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％。商业上可得的所述不含官能团的丙烯酸压敏胶有汉高公司(henkel)的duro-tak系列产品，比如duro-tak87-900a，duro-tak87-9301(非交联，不含醋酸乙烯酯丙烯酸压敏胶，无官能团)，duro-tak87-4098(非交联，醋酸乙烯酯丙烯酸压敏胶，无官能团)；还包括gelvagms3083，gelvagms3253(非交联，不含醋酸乙烯酯丙烯酸压敏胶，无官能团)。进一步地，在一些实施例中高分子基质中还可含有透皮贴剂可用的其它辅料，例如抗氧化剂、增塑剂、塑化剂、填充剂、交联剂和促透剂等。所述其它辅料的含量占干燥基质总重量的大约0.1％～大约1％，优选大约0.1％～大约0.5％，进一步优选大约0.1％～大约0.3％。本发明的另一个目的是解决利多卡因在贴剂系统的结晶问题。如
背景技术：
部分所述，贴剂中结晶的利多卡因会带着系列问题。为了解决难溶药物问题，常用所谓固体分散技术，将活性成分以细小微粒的形式分散在高分子中，作为提高难溶药物溶解度的一个策略。但经常遇到的问题是和晶体状态相比，固体分散体系中的活性成分由于具有更高的能量，显示出热力学的不稳定性，在长期保存中有重新结晶的可能。为了达到均匀分散利多卡因同时又避免在保存期间重新结晶，本发明通过大量实验，意外发现可以通过热熔融方法将利多卡因和不含官能团的丙烯酸压敏胶制备成稳定的均匀分散的体系，利多卡因以细小微粒的形式分散在贴剂的高分子基质中。所述细小微粒就是在光学显微镜下，放大到400倍观察不到利多卡因晶体颗粒的存在。为了达到以细小微粒形式的分散，本发明通过大量实验发现首先将利多卡因和非官能团丙烯酸高分子压敏胶混合在一起，然后将温度升高到一定范围，如大约60～80℃，包括大约65～75℃，比如大约65℃，大约68℃，大约70℃，大约72℃，将两者形成互相分散的均匀共融物。进一步地，由于没有晶体颗粒的存在，去除了直接和皮肤接触有导致潜在过敏的分险，同时对压敏胶的性能基本不产生影响，具有足够的穿戴能力。因此本发明将利多卡因以细小微粒的形式均匀地分散到非官能化的丙烯酸高分子基质中，可避免利多卡因的重新结晶。在一些实施例中，本发明都包括一个背衬层和保护层(例如离型膜)。所述背衬层的一个面直接和高分子基质层连接，在使用的时候背衬层起到保护高分子基质层和周边环境的接触的作用，防止药物的损失。背衬层的材料一般包括聚酯、聚乙烯聚醋酸乙烯树脂、聚乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯、金属箔，无纺布等，厚度一般在20～100μm，比如3m公司的scotchpaktm1109或cotrantm9720。所述保护层(例如离型膜)和高分子基质层的另一面相连接，比如3m公司的scotchpaktm9744。在贴剂使用前，需要将保护膜去掉。本发明贴剂的制备可以根据文献报道的多种方法进行，也可以基于本领域有经验的技术人员已知的技术方案。将处方量的活性成分利多卡因、所述不含官能团的丙烯酸压敏胶，以及或者进一步和药学上可用的其它辅料如抗氧化剂、增塑剂、填充剂或促透剂等加入到合适的有机溶剂中，搅拌均匀后(在室温下)涂布到离型膜上，然后在60～80℃温度下将涂好的高分子基质干燥去除有机溶剂，随后复合背衬层。按照需求冲切成合适的尺寸。需要说明的是上述制备利多卡因透皮贴剂方法所涉及的顺序，每个组分的加入量，搅拌的时间和速度等参数可根据所用到的具体化合物性质不同以及实际需要进行调整。在一些实施例中，将所有组分混合后制备成高分子基质，然后将制备好的高分子基质涂布在离型膜上，置于大约60～80℃下除去溶剂，然后和背衬层复合。示例性的制备方法如下：1)高分子基质的制备：首先称取配方量所述压敏胶加入到适宜的有机溶剂中，搅拌均匀；搅拌时间根据是否混合均匀决定，一般在大约15～30分钟。然后在保持搅拌情况下，分批加入固体利多卡因，搅拌至全部溶解，至形成均匀透明溶液；或者进一步再加入药学上可用的其它辅料，继续搅拌至形成均匀透明溶液。2)将步骤1)所制备的高分子基质涂布于离型膜上；涂布厚度根据需要而定。3)将涂布后的高分子基质通过具有排风功能的烘箱，在60～80℃下烘干5～15分钟，除去有机溶剂。然后与适宜的背衬膜复合；根据使用需要裁切成合适的大小和形状。所述有机溶剂为能够溶解利多卡因、所述不含官能团的丙烯酸压敏胶的溶剂，包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和异丙醇等。在一些实施例中，本发明高分子基质中含有的利多卡因的重量含量范围大约从1.0mg/cm2到大约3.0mg/cm2，包括从大约1.2mg/cm2到大约2.5mg/cm2，从大约1.2mg/cm2到大约2.0mg/cm2，比如大约1.2mg/cm2，大约1.4mg/cm2，大约1.6mg/cm2，大约1.8mg/cm2，大约2.0mg/cm2。根据贴敷时间范围内需要达到的血药浓度，本发明经皮给药贴剂面积大约从5cm2到大约50cm2，包括从大约10cm2到大约40cm2，比如大约10cm2，大约15cm2，大约20cm2，大约25cm2，大约30cm2，大约40cm2。根据要达到的镇痛起效时间和持续时间，通过分别调控贴剂的面积、载药浓度以及贴剂的厚度，可以达到需要的效果。在贴剂中通过提高的利多卡因浓度，降低贴剂的厚度可以达到快速起效，但镇痛持续时间短。在提高贴剂总的利多卡因浓度的同时，也增加贴剂的厚度，不但可以快速起效，而且镇痛持续时间长。为了达到温和的镇痛效果和缓慢的起效时间，可以同时降低贴剂中利多卡因的载药浓度和贴剂的厚度。维持低浓度的利多卡因，增加贴剂的厚度，虽然起效时间延迟但能够达到更持久的镇痛效果。在一些特殊实施例中，通过调控利多卡因的浓度(单位面积含有利多卡因的量)和贴剂的厚度本发明贴剂可以连续满足不同的起效时间，同时满足不同时间的持续镇痛效果。本发明所得到的透皮贴剂的使用方法例如揭掉贴剂保护层、贴敷于患者给药部位。根据患者不同需要，可贴敷不同时间。本发明可用于操作性疼痛的镇痛，如静脉留置针穿刺时疼痛缓解、感染性软体软骨切除术后疼痛缓解和皮肤激光照射治疗过程中疼痛缓解等。本发明贴剂中将活性成分利多卡因以细小微粒的形式均匀地分散在高分子基质中，抑制了利多卡因的重结晶，能够长期稳定保存；且具有更快的药物释放速递和更短起效时间。本发明贴剂可用于浅表止痛，如静脉留置针穿刺时疼痛缓解、感染性软体软骨切除术后疼痛缓解和皮肤激光照射治疗过程中疼痛缓解等。本发明生产工艺简单，生产费用便宜。附图说明图1表示实验例1稳定性实验结果；图2表示实验例2体外释放实验结果。图3表示实验例3体外透皮实验结果。具体实施方式下面的具体实施例就说明书所阐述的内容做出示例性说明，并不限制本发明的范围。本领域有经验的专业人员可根据本发明说明所阐述的内容做出相应的调整。在以下实施例中，duro-tak87-4098为含有乙烯醋酸酯的丙烯酸压敏胶，无官能团，无交联剂；duro-tak87-2510为丙烯酸压敏胶，含有羟基官能团，无交联剂；duro-tak87-2074为丙烯酸压敏胶，具有羧基和羟基官能团，具有交联剂。均购自汉高公司(henkel)。抗氧化剂采用叔丁基-4-羟基苯甲醚(bha)。实施例1一种含利多卡因的透皮贴剂，包括高分子基质层；所述高分子基质层包含活性成分利多卡因和不含官能团的丙烯酸压敏胶。进一步地，所述贴剂还包括背衬层和保护层；所述高分子基质层位于背衬层和保护层之间。将利多卡因和所述不含官能团的丙烯酸压敏胶混匀后，升温至大约60～80℃，使两者形成互相分散的均匀共融物，制成所述高分子基质层。本实施例中，所述高分子基质层中利多卡因和不含官能团的丙烯酸压敏胶的重量含量分别为60％和39.8％；余量为药学上可用的其他辅料，例如含有适量(例如0.2％)的抗氧剂(例如bha)。本实施例中，所述利多卡因为利多卡因游离碱；所述不含官能团的丙烯酸压敏胶具体为duro-tak87-4098。本实施例还提供该含利多卡因的透皮贴剂的制备方法，具体包括：称取配方量压敏胶加入到有机溶剂(例如乙醇)中，搅拌均匀；搅拌时间根据是否混合均匀决定，一般在大约15～30分钟。然后在保持搅拌情况下，分批加入利多卡因，搅拌至全部溶解，最后加入药学上可用的其他辅料(例如抗氧化剂，bha)，继续搅拌至形成均匀透明溶液。将所制备的溶液涂布于选定的离型膜上，涂布厚度根据使用需要确定。将涂布后的高分子基质通过具有排风功能的烘箱，在60～80℃下烘干5～15分钟，除去有机溶剂。随后将干燥后的产品和选定的背衬膜复合。最后根据使用需要裁切成合适的大小和形状，包装成产品。实施例2-4及比较例1-2与实施例1的区别仅在于高分子基质层的组成成分不同，具体见下表1(表中含量为干燥后各组分占总体高分子基质层的重量百分比)。除表1记载的利多卡因和压敏胶外，各高分子基质层还可含有药学上可用的其他辅料，例如含有适量(例如0.2％)的抗氧剂(例如bha)。表1(注：表1中利多卡因具体为利多卡因替游离碱，药学上可用的其他辅料可选用bha。)另外，也可将实施例1-4中利多卡因替游离碱换为利多卡因乳酸盐、利多卡因碳酸盐或利多卡因枸橼酸盐。比较例3为含有60％的利多卡因贴剂的市售品(日东电工)。实验例1稳定性实验将实施例1和比较例2、比较例3贴剂，置于相同的保存条件下(30±2℃，60％±10％rh)，定期通过电子显微镜观察，观察结果见图1。连续观察结果显示，本发明实施例1和比较例2所制备的贴剂在观察期内活性成分未见明显变化，利多卡因均匀地以微小颗粒的形式分散在高分子基质中，不同倍数光学显微镜下未见利多卡因颗粒(晶体)存在，未观察到有结晶现象，说明本发明的贴剂稳定性能好。比较例3利多卡因贴剂可以明显观察到利多卡因的晶体颗粒，特别是高倍数观察下，明显为柱状晶体。实验例2体外释放实验体外释放是贴剂的一个基本性能指标，反应的是活性成分和高分子基质中其它组分的相互作用。高分子基质的整体性能、利多卡因和高分子压敏胶以及其它组分见的相互作用如氢键、离子对、范德华力等，导致利多卡因在高分子基质中流动的行为不同。体外释放是透皮吸收的基础，只有适宜的释放能力才能满足特定的的透皮吸收要求。按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第四法--桨碟法)，以pbs为溶出介质，介质温度为32℃，25转/分钟，依法操作，经20分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液照hplc法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定。色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶填充(250*4.6；5μm)；检测波长：230nm；进样体积：10μl；柱温：室温；洗脱方式：等浓度洗脱。结果见图2。结果显示，不含官能团的丙烯酸压敏胶体系具有更快的体外释放速度，如实施例1，在前15分钟基本释放完全，相对比较例3速度更快。含有羟基(-oh)官能团的丙烯酸压敏胶的释放速度相对实施例1和比较例3较慢，如比较例1所示。在相同载药量下，含有羧基(-cooh)和羟基(-oh)的比较例2具有最慢的释放速度。降低利多卡因的载药浓度，释放速度也相应变慢，如实施例2、4。实验例3体外透皮实验体外透皮实验通过franz垂直扩散池测定。健康成年猪耳朵皮，所用皮肤按照标准的热分离方法，取得猪耳朵皮的角质层。接收液为ph为7.4的pbs溶液，接受池体积为7ml，设定温度32±0.1℃，搅拌速度为300转/分钟，分别于5,10,15,20,30,45,60,90,120,180和240分钟取样，每次取样3ml，然后补加等温的空白接受液。每组样品平行6份，同时平行一份空白作为对照。根据结果计算各时间点的累积透过率，结果见图3。结果显示，本发明贴剂实施例1相比比较例3，具有更快的体外透皮扩散能力，意味着有更快的起效时间。实验例4健康志愿者人体透过实验选取健康成年男性8名，每人分别贴敷实施例1和比较例3各四贴，贴敷位置为上臂内侧，贴敷时间为4小时，通过计算贴剂中残留利多卡因的残留率来评判利多卡因经皮吸收的量，具体结果见表2。表2样品实施例1比较例3利多卡因经贴剂平均残留率％(4h)75.286.5推算透过率％(4h)24.815.5结果显示，在相同时间内本发明贴剂实施例1比比较例3有更多的经皮吸收量，可以预期本发明贴剂具有更快的起效时间，更方便临床使用。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12