一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂及其制备方法与流程

本发明涉及兽药制剂
技术领域：
，尤其涉及一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂及其制备方法。
背景技术：
：微囊是指用天然或合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹形成微型囊体。微囊化技术在饲料和兽药方面有着广阔的发展空间。微囊作为兽药新剂型具有能够改善药物的适口性、提高药物稳定性、生物相容性以及赋予药物靶向性及缓释、控释性等一系列优越的性能，其优势具体在于：①利用微囊技术能显著提高脂溶性药物的吸收；②采用微囊技术能避免胃酸对药物的降解和肝脏对药物的破坏，显著提高药物生物利用率；③通过微囊技术可极大地改善药物的适口性和对胃肠道的刺激，降低药物的副作用。热熔-喷雾冷凝制粒技术是目前微囊最常用的制备工艺之一。热熔-喷雾冷凝制粒技术将药物与特定辅料混合均匀后，加热使药辅混合物全部熔融，然后经过特殊的冷冻喷雾过程使药辅熔融物形成微小囊体，药物以分子状态被包裹于囊中；经筛分后，最终得到外观圆整、粒径分布均匀的药物微囊。现有的热熔-喷雾冷凝制粒的工艺流程主要有以下5步：①药辅混合、加热熔融；将药物与相应的辅料在加热罐中搅拌混合均匀，同时加热至适当温度，使药物和辅料完全熔融。②喷雾冷凝制粒；将药辅熔融液输送至冷却塔顶部，机械喷雾，使药辅熔融液迅速冷凝成微囊颗粒。③包衣处理；利用肠溶包衣液对收集得到的微囊颗粒进行包衣处理，赋予微囊颗粒肠溶效果。该方法适用于对温度不敏感的药物。当选用peg和pvp等水溶辅料作为骨架材料时，制得的微囊具有速释和增溶的效果，尤其适用于对温度不敏感的难溶性药物。而当选用疏水性辅料作为骨架材料时，制得的微囊颗粒具有明显的缓释效果。热熔-喷雾冷凝技术制得的微囊颗粒表面圆整光滑，也易于进行肠溶液包衣处理，赋予药物微囊肠溶效果。另一方面，磷酸泰乐菌素是一种大环内酯类动物专用抗生素，对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌等病原微生物具有强大的杀灭作用。其主要通过与病原微生物核蛋白体的50s亚基结合，抑制由移位酶催化的移位反应，影响菌体蛋白质的合成而产生抑菌作用。磷酸泰乐菌素在体内极易被吸收，排泄迅速，在组织内残留低，对革兰氏阳性菌、支原体有特效。磷酸泰乐菌素对猪胸膜炎放线杆菌具有非常高的活性，是治疗支原体引起的畜禽慢性呼吸道病的首选药物。但是，目前现有的磷酸泰乐菌素制剂存在以下缺陷：(1)磷酸泰乐菌素味极苦，适口性极差，影响猪群的采食量；(2)泰乐菌素口服给药后容易出现剂量依赖性胃肠道紊乱(呕吐、腹泻、肠疼痛等)，这可能是由对平滑肌的刺激作用引起；(3)泰乐菌素还可能具有一定的肝毒性；高剂量给药时，容易引起胆汁淤积、呕吐或者腹泻。技术实现要素：为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，有效药物磷酸泰乐菌素分布均匀，颗粒圆整，流动性和分散性好，易于与饲料混合；同时有效药物成分与外界隔离，达到掩味、防潮、提高了药物稳定性及提高了药物的生物利用度。所使用的辅料毒副作用小，在动物体内易于降解。本发明的目的之二在于提供一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂的制备方法，工艺简单，生产效率高，可以满足流水线生产。本发明的目的之一采用如下技术方案实现：一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，包括按照重量百分比计的以下组分：磷酸泰乐菌素2.2-22％；辅料78-97.8％；上述各组分的重量百分比之和为100％。进一步地，所述辅料为硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、脂肪粉、peg、pvp、pva和蜡质中的一种或任意组合。进一步地，所述蜡质为石蜡、蜂蜡、虫蜡和巴西棕榈蜡中的一种或任意组合。进一步地，所述辅料由单硬脂酸甘油酯、硬脂醇和巴西棕榈蜡混合而成。进一步地，成品的粒度为20-80目，水分含量低于10％。本发明的目的之二采用如下技术方案实现：一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂的制备方法，包括：混合熔融步骤：将配方量的所述辅料置于乳化罐中，加热搅拌直至所述辅料全部熔化，然后将磷酸泰乐菌素加入辅料熔融液中，接着进行高速剪切和搅拌，使磷酸泰乐菌素全部溶解并与辅料熔融液形成均一分散体系，获得混合熔融液；喷雾冷凝制粒步骤：将所述混合熔融液送至喷雾冷凝造粒塔中，离心喷雾制粒，制得磷酸泰乐菌素微囊。进一步地，还包括过筛步骤：待磷酸泰乐菌素微囊冷却后，过20-80目振荡筛，筛分收集，得到成品。进一步地，在所述混合熔融步骤中，加热温度为70-130℃，更优选地为90-100℃。进一步地，在所述混合熔融步骤中，所述乳化罐中设有具有高搅拌和高剪切的乳化装置，将磷酸泰乐菌素加入辅料熔融液中后，设置剪切功率为0.5-50kw，搅拌速度为500-5000r/min；搅拌时间为5-120min。进一步地，在所述喷雾冷凝制粒步骤中，将所述混合熔融液送通过传输泵送至喷雾冷凝造粒塔中，所述喷雾冷凝造粒塔中设有离心喷雾装置和冷却装置，离心喷雾装置的功率为10-50hz，冷却装置的进风温度为5-25℃，出风温度为15-30℃。更加优选地，所述离心喷雾装置功率为15-25hz，冷却塔进风温度为10-16℃，出风温度为25-30℃。相比现有技术，本发明的有益效果在于：(1)本发明所提供的缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，有效药物磷酸泰乐菌素分布均匀，颗粒圆整，流动性和分散性好，易于与饲料混合；同时有效药物成分与外界隔离，达到掩味、防潮、提高药物稳定性及提高药物生物利用度的目的。所使用的辅料毒副作用小，在动物体内易于降解。磷酸泰乐菌素形成微囊后，显著改善其适口性，不会影响猪群的采食量，并且能够降低猪群服用磷酸泰乐菌素后出现胃肠道紊乱等不良反应的发生。(2)本发明所提供的缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂的制备方法，工艺流程简单，产品收率高，可提高生产效率，降低生产成本，简单经济，适合工业化生产。附图说明图1为本发明实施例1所提供的磷酸泰乐菌素缓释微囊的体外释放曲线图；图2为本发明实施例2所提供的磷酸泰乐菌素缓释微囊的体外释放曲线图。具体实施方式下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，包括按照重量百分比计的以下组分：磷酸泰乐菌素2.2-22％；辅料78-97.8％；上述各组分的重量百分比之和为100％。作为进一步的实施方式，辅料为硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、脂肪粉、peg、pvp、pva和蜡质中的一种或任意组合。上述辅料廉价易得，毒副作用小，在动物体内易于分解。作为进一步的实施方式，蜡质为石蜡、蜂蜡、虫蜡和巴西棕榈蜡中的一种或任意组合。作为进一步的实施方式，辅料由单硬脂酸甘油酯、硬脂醇和巴西棕榈蜡混合而成。作为进一步的实施方式，成品的粒度为20-80目，水分含量低于10％。本发明所提供的缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，有效药物磷酸泰乐菌素分布均匀，颗粒圆整，流动性和分散性好，易于与饲料混合；同时有效药物成分与外界隔离，达到掩味、防潮、提高药物稳定性及提高药物生物利用度的目的。所使用的辅料毒副作用小，在动物体内易于降解。磷酸泰乐菌素形成微囊后，显著改善其适口性，不会影响猪群的采食量，并且能够降低猪群服用磷酸泰乐菌素后出现胃肠道紊乱等不良反应的发生。一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂的制备方法，包括：混合熔融步骤：将配方量的辅料置于乳化罐中，加热搅拌直至辅料全部熔化，然后将磷酸泰乐菌素加入辅料熔融液中，接着进行高速剪切和搅拌，使磷酸泰乐菌素全部溶解并与辅料熔融液形成均一分散体系，获取混合熔融液；喷雾冷凝制粒步骤：将混合熔融液送至喷雾冷凝造粒塔中，离心喷雾制粒，获取磷酸泰乐菌素微囊。本发明的整个工艺过程中，是通过将磷酸泰乐菌素原料药溶解于经加热后的辅料熔融液中，经喷雾冷凝造粒系统制备而成。该工艺可使主药在辅料中均匀分散，制得的微囊颗粒圆整，提高了该制剂的流动性和分散性，更有利于与饲料均匀混合。作为进一步的实施方式，还包括过筛步骤：待磷酸泰乐菌素微囊冷却后，过20-80目振荡筛，筛分收集，得到成品。作为进一步的实施方式，在混合熔融步骤中，加热温度为70-130℃，更优选地为90-100℃。作为进一步的实施方式，在混合熔融步骤中，乳化罐中设有具有高搅拌和高剪切的乳化装置，将磷酸泰乐菌素加入辅料熔融液中后，设置剪切功率为0.5-50kw，搅拌速度为500-5000r/min；搅拌时间为5-120min。与其他传统制备方法相比，本方法具有很大改进，冷凝喷雾造粒设备设有高搅拌和高剪切的乳化装置，离心造粒后的颗粒粒径均匀，并且能够达到掩味、缓释、提高药物的生物利用度等目的。作为进一步的实施方式，在喷雾冷凝制粒步骤中，将混合熔融液送通过传输泵送至喷雾冷凝造粒塔中，喷雾冷凝造粒塔中设有离心喷雾装置和冷却装置，离心喷雾装置的功率为10-50hz，冷却装置的进风温度为5-25℃，出风温度为15-30℃。更加优选地，离心喷雾装置功率为15-25hz，冷却塔进风温度为10-16℃，出风温度为25-30℃。本发明所提供的缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂的制备方法，是在全封闭的管道、设备中进行，减少了粉尘；而且生产效率高、产品工艺简单，可以满足流水线生产。以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。实施例1：一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，按照以下方法制备而成：称取19.5kg硬脂醇、2.4kg单硬脂酸甘油酯、1.5kg巴西棕榈蜡于预热至100℃乳化罐中，持续加热、剪切搅拌(剪切功率为15kw，搅拌速度为1500r/min)使辅料全部熔融，得到黄色澄明熔融液。100℃持续加热以及剪切搅拌下，加入6.6kg磷酸泰乐菌素，持续加热搅拌15min，使磷酸泰乐菌素完全溶解。在喷雾冷却制粒前，提前预热离心喷头30min，提前开启冷却系统降温(进风温度为15℃，出风温度为25℃)。待喷头预热以及冷却塔温度降低至设定值后，设置喷头转速为15hz，喷雾离心冷却制粒，收集微囊颗粒。微囊颗粒经20目至65目整粒后，分装即可得含量规格为22％的磷酸泰乐菌素微囊。磷酸泰乐菌素微囊颗粒成品的收率为88.65％。实施例2：一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，按照以下方法制备而成：称取16.8kg硬脂醇、3.0kg单硬脂酸甘油酯、3.6kg巴西棕榈蜡于预热至110℃的乳化罐中，持续加热、剪切搅拌(剪切功率为20kw，搅拌速度为1800r/min)使辅料全部熔融，得到黄色澄明熔融液。110℃持续加热以及剪切搅拌下，加入6.6kg磷酸泰乐菌素，持续加热搅拌10min，使磷酸泰乐菌素完全溶解。在喷雾冷却制粒前，提前预热离心喷头30min，提前开启冷却系统降温(进风温度为18℃，出风温度为28℃)。待喷头预热以及冷却塔温度降低至设定值后，设置喷头转速为18hz，喷雾离心冷却制粒，收集微囊颗粒。微囊颗粒经20目至65目整粒后，分装即可得含量规格为22％的磷酸泰乐菌素微囊。磷酸泰乐菌素微囊颗粒成品的收率为90.23％。实施例3：一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，按照以下方法制备而成：称取16.5kg硬脂醇、6.0kg单硬脂酸甘油酯、3.0kg巴西棕榈蜡、1.5kg脂肪粉于预热至105℃的乳化罐中，持续加热、剪切搅拌(剪切功率为16kw，搅拌速度为2000r/min)使辅料全部熔融，得到黄色澄明熔融液。105℃持续加热以及剪切搅拌下，加入3.0kg磷酸泰乐菌素，持续加热搅拌15min，使磷酸泰乐菌素完全溶解。在喷雾冷却制粒前，提前预热离心喷头30min，提前开启冷却系统降温(进风温度为15℃，出风温度为30℃)。待喷头预热以及冷却塔温度降低至设定值后，设置喷头转速为16hz，喷雾离心冷却制粒，收集微囊颗粒。微囊颗粒经20目至65目整粒后，分装即可得含量规格为10％的磷酸泰乐菌素微囊。磷酸泰乐菌素微囊颗粒成品的收率为80.57％。实施例4：一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂，按照以下方法制备而成：称取17.34kg硬脂醇、6.0kg单硬脂酸甘油酯、6.0kg石蜡于预热至90℃乳化罐中，持续加热、剪切搅拌(剪切功率为10kw，搅拌速度为1200r/min)使辅料全部熔融，得到淡黄色澄明熔融液。90℃持续加热以及剪切搅拌下，加入0.66kg磷酸泰乐菌素，持续加热搅拌5min，使磷酸泰乐菌素完全溶解。在喷雾冷却制粒前，提前预热离心喷头30min，提前开启冷却系统降温(进风温度为12℃，出风温度为20℃)。待喷头预热以及冷却塔温度降低至设定值后，设置喷头转速为16hz，喷雾离心冷却制粒，收集微囊颗粒。微囊颗粒经20目至65目整粒后，分装即可得含量规格为2.2％的磷酸泰乐菌素微囊。磷酸泰乐菌素微囊颗粒成品的收率为83.18％。效果评价及性能检测1、磷酸泰乐菌素微囊的稳定性试验取实施例1-4获取的缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂进行加速稳定性试验，试验的操作按照常规方法进行：其中温度控制在40±2℃之间，湿度在75±5％之间，结果下表1。表1磷酸泰乐菌素微囊制剂的加速试验结果从表1的记录可得，本发明实施例1-4的缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂稳定性良好。2、体外溶出试验参考《中国兽药典》(2015年版)第一部附录溶出度测定法，考察实施例1-2的磷酸泰乐菌素微囊在磷酸盐缓冲液中的体外释放行为。为了保持漏槽条件，分别精密称取实施例1和2中的磷酸泰乐菌素微囊样品2.2g，并置于溶出篮中，以相当质量的磷酸泰乐菌素原料药作为对照试验组，每试验组平行称取3份。在以1000ml磷酸盐缓冲液(ph＝6.8)为释放介质、温度为(37±0.5)℃、转速为75r/min的条件下进行实验。分别于固定的时间点精密移取2ml样品溶液，同时补加同体积同温度的释放介质。利用高效液相色谱法测定溶出液中的药物含量，并计算各时间点下的磷酸泰乐菌素的药物累积释放率。试验结果见下表2以及附图1-2。表2实施例1-2的磷酸泰乐菌素微囊在部分时间点下药物体外释放结果(n＝3)0.08h0.25h0.5h1h1.5h2h3h4h实施例116.68％35.18％54.31％65.98％66.64％67.89％70.16％72.04％实施例210.60％27.41％42.17％53.78％63.41％65.05％68.30％71.22％原料药76.35％97.89％99.08％98.41％////从表2以及图1-2的记录可得，实施例1-2的磷酸泰乐菌素缓释微囊均表现出较理想的缓释效果。上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。当前第1页12