本发明涉及兽药领域，特别是涉及一种复方磺胺氯哒嗪及其制备方法。
背景技术：
：磺胺类药物是动物病防治的常用药物，通过抑制二氢叶酸合成酶而抑制细菌的生长。目前磺胺药在使用时往往是通过与磺胺增效剂比如甲氧苄啶联合使用，从而增强磺胺药的杀菌作用。磺胺增效剂是通过抑制细菌二氢叶酸还原酶以干扰四氢叶酸的合成，从而对磺胺药的药效起到增效作用。甲氧苄啶作为一种传统的磺胺增效剂被广泛的使用，包括与磺胺间甲氧嘧啶钠、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶等磺胺药组成复方制剂。随着磺胺药以及甲氧苄啶的大量使用，细菌对于磺胺药的耐药性开始出现，且甲氧苄啶本身存在增效作用弱、抑菌能力差的缺点。技术实现要素：发明目的：针对上述问题，本发明的目的之一是提供一种复方磺胺氯哒嗪，以解决抑菌性能差的技术问题。本发明的目的之二是提供一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法。本发明的目的之三是提供所述复方磺胺氯哒嗪的应用。本发明的一个方面提供一种复方磺胺氯哒嗪，包括磺胺氯哒嗪或其盐、奥美普林，其中，磺胺氯哒嗪或其盐与奥美普林的质量比为20：1～1:1。本发明中的磺胺氯哒嗪或其盐，包括磺胺氯哒嗪及其药学可接受的各种盐。奥美普林通过抑制细菌二氢叶酸还原酶以干扰四氢叶酸的合成，从而抑制细菌生长，奥美普林自身抑菌能力较强，其与磺胺氯哒嗪或其盐联合应用抗菌增效作用更强，具有协同作用；在磺胺氯哒嗪或其盐中加入奥美普林，还能够利用奥美普林更容易穿透组织屏障的性质，使得到的复方磺胺氯哒嗪更容易进入子宫内膜，药物性能发挥的更好；奥美普林的毒性较低，得到的复方磺胺氯哒嗪更环保。可选地，磺胺氯哒嗪或其盐与奥美普林的质量比为10：1～1:1，优选地,磺胺氯哒嗪钠与奥美普林质量浓度比为5:1～2.5:1。磺胺氯哒嗪或其盐与奥美普林的质量比可以为例如10:1、9:1、8:1……1:1，以及上述任意二者之间的任意比值。可选地，磺胺氯哒嗪盐为磺胺氯哒嗪钠或磺胺氯哒嗪钾。可选地，所述磺胺氯哒嗪还包括固体辅料，占复方磺胺氯哒嗪中的质量百分比为15.0～88.0％。固体辅料可选用任意常用辅料，辅料对本发明的复方磺胺氯哒嗪的药效活性和稳定性不产生负面影响。可选地，固体辅料为淀粉、乳糖、葡萄糖、玉米芯粉、硅藻土、高岭土、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、peg-6000、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠和β-环糊精中的中的至少一种。可选地，所述复方氯哒嗪还包括液体辅料及助悬剂，液体辅料占复方磺胺氯哒嗪中的质量百分比为52.9～92.0％，助悬剂占复方磺胺氯哒嗪中的质量百分比为1.0～3.1％。可选地，所述液体辅料为水、乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、二甲基甲酰胺、t-80和aeo中的至少一种；所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、peg-6000、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、edta-2na中的至少一种。可选地，所述复方氯哒嗪还包括碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、edta-2na中的至少一种。由于包括碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、edta-2na中的至少一种，可以调节复方磺胺氯哒嗪的ph值，适应各种产品的需求。根据本发明的另一个方面，提供一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：将奥美普林进行微粉化粉碎处理制成粒径100nm-5000nm，将微粉化的奥美普林与与聚乙烯基吡咯烷酮、peg、柠檬酸和β-环糊精中的至少一种按重量比1:0.5～8混合，采用研磨法、熔融法等可溶性粉制成可溶性奥美普林，再将磺胺氯哒嗪或其盐与可溶性奥美普林充分混合，将混合物与固体辅料混合后制得复方磺胺氯哒嗪固体制剂。奥美普林本身难以溶解，本发明的方法通过对奥美普林进行促溶处理，实现对药物水溶性的提高，并进而使复方磺胺氯哒嗪更易吸收并发挥药效。根据本发明的另一个方面提供所述复方磺胺氯哒嗪或者由所述方法制备得到的复方磺胺氯哒嗪在制备兽用抑菌抗虫药中的应用。与现有技术相比，本发明的优点至少包括：1)本发明的复方磺胺氯哒嗪，由于在磺胺氯哒嗪或其盐中加入奥美普林，奥美普林通过抑制细菌二氢叶酸还原酶以干扰四氢叶酸的合成，从而抑制细菌生长，奥美普林自身抑菌能力较强，与磺胺氯哒嗪或其盐联合应用抗菌增效作用更强，具有协同作用；奥美普林更容易穿透组织屏障，使得到的复方磺胺氯哒嗪更容易进入子宫内膜，药物性能发挥的更好；奥美普林的毒性较低，得到的复方磺胺氯哒嗪更环保。2)上述复方磺胺氯哒嗪的制备方法，过程简单，操作方便，适用于大规格生产。3)使用本发明中提供的复方磺胺氯哒嗪制备兽用抑菌抗虫药物，治疗效果显著优于使用现有技术中的复方磺胺氯哒嗪。具体实施方式下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。实施例1一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪70g、奥美普林3.5g、淀粉26.5g。其中，磺胺氯哒嗪与奥美普林的质量比为20:1。所述复方磺胺氯哒嗪的制备方法如下：按照配方量将磺胺氯哒嗪、奥美普林及淀粉充分混合，制成粉剂，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例2一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪60g、奥美普林6g、淀粉34g。其中，磺胺氯哒嗪与奥美普林的质量比为10:1。所述复方磺胺氯哒嗪的制备方法如下：按照配方量将磺胺氯哒嗪、奥美普林及淀粉充分混合，制成粉剂，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例3一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠30g奥美普林30g、葡萄糖40g。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为1:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：按照配方量将磺胺氯哒嗪钠、奥美普林及葡萄糖充分混合，制成粉剂，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例4一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠30g、奥美普林6g、碳酸氢钠2g、聚乙烯基吡咯烷酮3g乳糖59g其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为5:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：将奥美普林微粉化至100nm的颗粒与聚乙烯基吡咯烷酮按质量比1:0.5混合，用研磨法制成可溶性奥美普林，再与磺胺氯哒嗪钠、碳酸氢钠、聚乙烯基吡咯烷酮及乳糖充分混合，制成可溶性粉，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例5一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠30g、奥美普林10g、碳酸氢钠2g、peg-6000(聚乙二醇6000)50g及葡萄糖8g。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为3:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：将奥美普林微粉化至5000nm的颗粒，与peg-6000按质量比1:5混合，用熔融法制成可溶性奥美普林，再按照配方量与磺胺氯哒嗪钠、碳酸氢钠、peg-6000及葡萄糖充分混合，制成可溶性粉，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例6一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪20g、奥美普林5g、苯甲酸钠0.5g、，β-环糊精40g及葡萄糖34.5g。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为4:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：将奥美普林微粉化至2000nm的颗粒，与β-环糊精按质量比1:8混合，用溶液法制成可溶性奥美普林，再按照配方量与磺胺氯哒嗪钠、苯甲酸钠及葡萄糖充分混合，制成可溶性粉，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例7一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠62.5g、奥美普林12.5g、葡萄糖15.0g。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为5:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：将奥美普林微粉化至1000nm的微粉，再与配方量的磺胺氯哒嗪钠、及葡萄糖充分混合，制成可溶性粉，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例8一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠10.0g、奥美普林2.0g、葡萄糖88.0g。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为5:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：按照配方量将磺胺氯哒嗪钠、奥美普林、及葡萄糖充分混合，制成可溶性粉，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例9一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠20g、奥美普林10g、苯甲酸钠1g、羧甲基纤维素钠1g、氢氧化钠2g及水71.5g。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为2:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：按照配方量将磺胺氯哒嗪钠、奥美普林、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、氢氧化钠及水充分混合，得到混合溶液，用胶体磨或均质机上述混合溶液均匀分散制成混悬溶液，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例10一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠10g、奥美普林2g、苯甲酸钠0.5g、丙二醇10g、t-80(吐温t-80)2g、氢氧化钠2g及水73.5g。其中，水为工艺用水。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为5:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：按照配方量将磺胺氯哒嗪钠、奥美普林、苯甲酸钠、丙二醇、t-80、氢氧化钠及水充分混合，得到混合溶液，用胶体磨或均质机上述混合溶液均匀分散制成混悬溶液，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例11一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠40g、奥美普林4g、苯甲酸钠0.5g、羧甲基纤维素钠0.6g、丙二醇5g、t-801g、氢氧化钠2g及水46.9g。其中，水为工艺用水。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为10:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：按照配方量将磺胺氯哒嗪钠、奥美普林、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、丙二醇、t-80、氢氧化钠及水充分混合，得到混合溶液，用胶体磨或均质机上述混合溶液均匀分散制成混悬溶液，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例12一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠15g、奥美普林5g、苯甲酸钠0.5g、丙二醇10g、t-801.5g、氢氧化钠1g及水67g。其中，水为工艺用水。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为3:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：按照配方量将磺胺氯哒嗪钠、奥美普林、苯甲酸钠、丙二醇、t-80、氢氧化钠及水充分混合，得到混合溶液，用胶体磨或均质机上述混合溶液均匀分散制成混悬溶液，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例13一种复方磺胺氯哒嗪，包括以下各组分：磺胺氯哒嗪钠5g、奥美普林1g、苯甲酸钠0.5g、丙二醇10g、t-801.0g、氢氧化钠0.5g及水82g。其中，水为工艺用水。其中，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林的质量比为3:1。一种复方磺胺氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：按照配方量将磺胺氯哒嗪钠、奥美普林、苯甲酸钠、丙二醇、t-80、氢氧化钠及水充分混合，得到混合溶液，用胶体磨或均质机上述混合溶液均匀分散制成混悬溶液，即可得到复方磺胺氯哒嗪。实施例14-25的复方磺胺氯哒嗪，其制备方法与实施例1-13中相同，各实施例中的物料配方参见表1。表1各实施例复方氯哒嗪的配方(注：表中scp为磺胺氯哒嗪，omp为奥美普林，t-80为吐温80)性能测试mic(最低抑菌浓度)测定试验磺胺氯哒嗪钠与奥美普林不同比例时对细菌进行mic(最低抑菌浓度)测定，对比试验磺胺氯哒嗪钠与甲氧苄啶的复配。一、试验材料1、试验药品磺胺氯哒嗪钠(scp)，湖北恒绿源科技有限公司，批号180301。奥美普林(omp)，自制，批号171001。甲氧苄啶(tmp)，上海源叶生物科技有限公司，批号180102。pbs缓冲液：磷酸二氢钾0.24g,磷酸氢二钠1.44g,加水至1000ml，自制，批号170901。2、试验菌株禽多杀性巴氏杆菌，为中国兽医药品监察所的c48-1批次菌株。大肠杆菌，为中国兽医药品监察所的o1型标准株。3、培养基普通的马丁肉汤培养基，为绍兴市天恒生物科技有限公司生产的批号为20170401的马丁肉汤培养基。小牛血清，为上海蝶康生物技术有限公司生产的批号为20170302的小牛血清。4、其他材料灭菌蒸馏水、冰乙酸、灭菌生理盐水及96孔板；二、试验方法1、细菌制备分别取上述试验菌株按照各自培养的要求，选择普通马丁肉汤培养基(加入5％的小牛血清)，在37℃摇振培养10～16小时，菌液浓度达到约109个/ml以上，以灭菌马丁肉汤稀释成105个/ml浓度的试验菌液，置4℃暂保存、备用。2、药物溶液配制磺胺氯哒嗪钠溶液：将磺胺氯哒嗪钠用灭菌pbs缓冲液配制成5000μg/ml的溶液，并分别用灭菌pbs缓冲液稀释成磺胺氯哒嗪钠浓度为2500、1250、625、312.5、156.25、78.125和39.0625μg/ml浓度的溶液备用。奥美普林溶液：0.2g奥美普林用1ml冰乙酸溶解，后用灭菌pbs缓冲液配制成2000μg/ml的溶液，并用灭菌pbs缓冲液将溶液分别稀释成奥美普林浓度为1000、500、250、125、62.5、31.25、15.625、7.83125、3.91562和1.95781μg/ml的溶液备用。甲氧苄啶用与奥美普林同样的方法配成同样系列浓度的溶液备用。3、96孔板法测mic选取96孔板中a、b、c、d排，每排1～9孔中各孔加入90μl上述制备的试验菌液中，而后向每排1～8孔中各加入5μl磺胺氯哒嗪钠溶液以及5ul奥美普林溶液，使得每排每孔中磺胺氯哒嗪钠以及奥美普林浓度如下:a、b、c、d排scp浓度为(自第1孔至第8孔)：250、125、62.5、31.25、15.625、7.8125、3.906、1.953μg/ml；a排omp浓度为(自第1孔至第8孔)100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78μg/ml,则a排scp：omp＝2.5:1；b排omp浓度为(自第1孔至第8孔)50、25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39μg/ml,则b排scp：omp＝5:1；c排omp浓度为(自第1孔至第8孔)25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.195μg/ml,则c排scp：omp＝10:1；d排omp浓度为(自第1孔至第8孔)12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.195、0.098μg/ml,则d排scp：omp＝20:1。96孔板配制好后置于37℃恒温箱中培养16h。而后将培养16h后的96孔板置于酶标仪中测定od600值，并确定配方的mic值。同时做磺胺氯哒嗪钠与甲氧苄啶的复配对比试验，试验方法与上述96孔板方法相同，试验结果如表2和表3所示。表2磺胺氯哒嗪钠与奥美普林复配mic值scp：omp(质量比)大肠杆菌(μg/ml)禽多杀性巴氏杆菌(μg/ml)2.5:17.81253.906255：115.6257.812510:131.2515.62520:162.531.25表3磺胺氯哒嗪钠与甲氧苄啶复配mic值scp：tmp(质量比)大肠杆菌(μg/ml)禽多杀性巴氏杆菌(μg/ml)2.5:115.6257.81255：131.2515.62510:162.562.520:1125.062.5从表1及表2中可知，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林复配得到的mic值比磺胺氯哒嗪钠与甲氧苄啶复配mic值更低，说明奥美普林对磺胺氯哒嗪钠的增效明显优于甲氧苄啶，且在磺胺氯哒嗪钠与奥美普林质量浓度比为2.5:1时的mic值较低，明显低于磺胺氯哒嗪钠与甲氧苄啶复配mic值；优选的，磺胺氯哒嗪钠与奥美普林质量浓度比为5:1～2.5:1。实验例复方磺胺氯哒嗪钠粉促溶工艺水溶性比较试验1.实验材料1.1药品磺胺氯达嗪钠，湖北恒绿源科技有限公司，批号180301；奥美普林(omp)，批号171001；peg-6000，国药集团化学试剂有限公司，批号t20170531；葡萄糖，西王药业有限公司，批号180305。2.实验方法2.1药物处理及分组试验分为奥美普林促溶工艺组以及非促溶工艺组，具体处理措施见下表1。表1.药物处理及分组2.2水溶性比较精密量取两组混合物0.05g,0.1g,0.15g,0.2g,0.3g，加入100毫升纯化水中，水温20℃，观察比较溶解性。3.实验结果通过水溶性试验，经促溶工艺处理的复方磺胺氯哒嗪钠粉在20℃的纯化水中溶解度≥0.15g，非促溶工艺处理的复方磺胺氯哒嗪钠粉溶解度小于0.05g。具体水溶性结果见下表2。表2.水溶性结果临床试验一、试验材料1、药品与试剂按实施例4、5、16的方法制备的用复方磺胺氯哒嗪；对比样，活性成分由磺胺氯哒嗪钠50g和甲氧苄啶10g配制而成。2、试验动物试验猪只源于镇江云立牧业。二、发病情况2017年10月25日，镇江云立牧业460头25-30日龄仔猪相继发病，以腹泻为主要特征。三、临床症状患病仔猪主要表现为精神不振，畏寒，腹泻。四、病理变化剖检可见胃肠出现卡他性炎症，肠系膜淋巴结水肿。五、实验室检查1、细菌分离鉴定无菌采取肠内容物接种到普通的马丁肉汤培养基中，37℃培养16h，在麦康凯培养基上划线分离培养，获红色菌落，纯化培养。取纯化培养物涂片、染色、镜检，观察到革兰氏阴性杆菌。将培养物接种于生化培养管中，结果为葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇产酸产气，甲基红阳性。2、确诊综合临床症状、解剖病变、细菌分离鉴定结果可诊断为大肠杆菌感染。六、疗效评价试验方法1、治疗分组选取症状典型发病仔猪400头，随机分为两组，每组100头，第1组给予复方磺胺氯哒嗪(实施例4)，每吨料添加666.7g复方磺胺氯哒嗪(实加磺胺氯哒嗪钠200g,奥美普林40g)，连续用药5天；第2组给予复方磺胺氯哒嗪666.7g(实施例5,实加磺胺氯哒嗪钠200g,奥美普林66.7g)；第3组给予复方磺胺氯哒嗪240.0g(实施例16,实加磺胺氯哒嗪钠200g,奥美普林40g)；第4组给予对比样，每吨料添加磺胺氯哒嗪钠200g,甲氧苄啶40g，连续用药5天，5天后观察治疗情况。2.2疗效判定治愈：试验结束后，临床症状消失，精神采食恢复。试验结果见下表：表4：临床试验结果试验动物数/头治愈数/头治愈率％实施例41008888.0实施例51009191.0实施例161008787.0对比样1006565.0临床试验结果说明，实施例4的复方磺胺氯哒嗪(奥美普林组)的治愈率达88.0％，实施例5的复方磺胺氯哒嗪(奥美普林组)的治愈率达91.0％，实施例16的复方磺胺氯哒嗪(奥美普林组)的治愈率达87％，远优于对比样(甲氧苄啶组)的65.0％。对本发明的其他实施例中制备得到的复方磺胺氯哒嗪，通过相同的试验方法进行临床试验(给药量量和检测方式与上述第一组临床实验相同)，治愈率均超过85％。通过合理磺胺氯达嗪和奥美普林的配比，充分发挥奥美普林抗菌增效作用强、更容易穿透组织屏障及在脑中的浓度高于甲氧苄啶的优势，与磺胺氯哒嗪配合使用对组织深处的细菌以及寄生虫的抑制杀灭作用更彻底。奥美普林作为新型的抗菌增效剂，在国内尚未使用，因此，对甲氧苄啶耐药的细菌对奥美普林也敏感。奥美普林与磺胺氯哒嗪联合应用，在猪上，可有效控制猪弓形体病、萎缩性鼻炎以及呼吸系统细菌性感染；在鸡上，可有效控制鸡沙门氏菌病、大肠杆菌病以及原虫病，具有良好的应用前景。以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。当前第1页12