本发明属于医药领域，具体涉及一种重组人干扰素α2b喷雾剂。
背景技术：
疱疹性咽峡炎是一种急性传染性咽峡炎，能够引起疱疹性咽峡炎的病原体较复杂，已有的文献报道包括肠道病毒71型(ev71)，柯萨奇病毒a组6型、8型、10型、16型(cv-a6、cv-a8、cv-a10、cv-a16)柯萨奇b组病毒(1～3、5型)及echo病毒6型和9型等。疱疹性咽峡炎与手足口(hfmd)的致病病原体有一定的重合性，主要为ca16和ev71，临床症状也具有类似性，在同一地区发病趋势接近，且两者病原体大部分相平行，第1期hfmd中部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。我国台湾的研究显示ev71暴发流行时期间，约10％儿童发生症状性ev71感染表现为疱疹性咽峡炎。该病夏秋季发病率最高，主要累及1～7岁小儿。初起时咽部充血并有散在灰白色疱疹，直径约1～2mm四周绕有红晕，2～3日后红晕加剧扩大，疱疹不久破溃，形成黄色溃疡，数目多少不等，大致在5个左右。此种黏膜疹多见于扁桃体前柱，也可见于软腭、悬雍垂及扁桃体上，但不见于齿龈及颊粘膜。国家卫生健康委员会发布的《手足口病诊疗指南(2018年版)》中指出手足口病第1期部分病例表现为疱疹性咽峡炎；
ifn-α是参与抗病毒免疫的重要效应分子，首先作用于ifn-α受体(ifnar)，激活后的ifnar可以导致ifn-α信号传导通道janus激酶(januskinase)家族及信号转导和转录活化因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription，stat)通道，即jak-stat通道中一系列分子的激活，最终产生抗病毒蛋白而发挥抗病毒作用；
重组人干扰素α2b喷雾剂是利用基因工程技术获得的重组人干扰素为原料，与能稳定重组人干扰素α2b活性的稳定剂、保湿剂、渗透压调节剂等所形成的一种口咽部给药的液体制剂，其适应症是用于病毒引起的疱症性咽峡炎。
本发明的首要目的是提供一种重组人干扰素α2b喷雾剂，该喷雾剂干扰素活性稳定性好，对口腔及咽喉无刺激，通过口咽部、咽峡部给药，治疗由肠道病毒引起的疱症性咽峡炎及手足口ⅰ期的口腔疱疹有良好的效果。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种重组人干扰素α2b喷雾剂，其主要适用于治疗由病毒引起的儿童疱症性咽峡炎和手足口ⅰ期的口腔疱疹。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括10-1000mg的重组人干扰素α2b和辅料。
所述的辅料为：
甘露醇100～500g
人血白蛋白50～200g
ph调节剂适量
所述的ph调节剂为naoh。
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将甘露醇置于注射用水中，搅拌至完全溶解；
b)加入ph调节剂，调节ph值至6.5-7.5；
c)加入人血白蛋白，使人血白蛋白的含量为0.5％-2％(w/v)，得溶媒溶液；
d)将重组人干扰素α2b加入到上述溶媒溶液中，混匀，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
本发明还包括可以不添加人血白蛋白的配方，以10l计，其组成包括：
剩余的为浓度为5～40mm、ph为6.0-7.5的磷酸盐缓冲液。
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将依地酸二钠、组氨酸、蔗糖置于浓度为5～40mm、ph为6.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，得溶媒溶液；
b)将重组人干扰素α2b加入到溶媒溶液中，混匀，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
所述的重组人干扰素α2b的生物学活性为1.0×109-1.0×1011iu，其代表的是每1mg重组人干扰素α2b蛋白质的生物学活性不低于1.0×108国际单位。
本发明所述的辅料还可以包括抑菌剂，包括但不限于季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵；酯类，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等；醇类，如三氯叔丁醇等；酸及盐类，如山梨酸、硼酸等，优选羟苯甲酯和羟苯丙酯的合用。
本发明的优点：
本发明提供了2种技术方案，技术方案1采用人血白蛋白作为干扰素保护剂，甘露醇作为渗透压调节剂。技术方案2采用蔗糖作为干扰素保护剂，不含人血白蛋白，同时蔗糖有甜味，可以提高口腔内喷雾时的依从性。
具体实施方式
实施例1
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括10mg的重组人干扰素α2b和辅料。
所述的辅料为：
甘露醇100g
人血白蛋白50g
naoh适量
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将甘露醇置于注射用水中，搅拌至完全溶解；
b)加入naoh，调节ph值至6.5；
c)加入人血白蛋白，使人血白蛋白的含量为0.5％(w/v)，得溶媒溶液；
d)将重组人干扰素α2b加入到上述溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
实施例2
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括100mg的重组人干扰素α2b和辅料。
所述的辅料为：
甘露醇300g
人血白蛋白100g
naoh适量
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将甘露醇置于注射用水中，搅拌至完全溶解；
b)加入naoh，调节ph值至7.0；
c)加入人血白蛋白，使人血白蛋白的含量为1％(w/v)，得溶媒溶液；
d)将重组人干扰素α2b加入到上述溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
实施例3
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括1000mg的重组人干扰素α2b和辅料。
所述的辅料为：
甘露醇500g
人血白蛋白200g
naoh适量
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将甘露醇置于注射用水中，搅拌至完全溶解；
b)加入naoh，调节ph值至7.5；
c)加入人血白蛋白，使人血白蛋白的含量为2％(w/v)，得溶媒溶液；
d)将重组人干扰素α2b加入到上述溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
实施例4
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括：
剩余的为浓度为5mm、ph6.0的磷酸盐缓冲液。
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将依地酸二钠、组氨酸、蔗糖置于5mmol、ph6.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，得溶媒溶液；
b)将重组人干扰素α2b加入到溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
实施例5
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括：
剩余的为浓度为20mm、ph7.0的磷酸盐缓冲液。
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将依地酸二钠、组氨酸、蔗糖置于20mmol、ph7.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，得溶媒溶液；
b)将重组人干扰素α2b加入到溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
实施例6
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括：
还包括浓度为40mm、ph7.5的磷酸盐缓冲液。
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将依地酸二钠、组氨酸、蔗糖置于40mmol、ph7.5的磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，得溶媒溶液；
b)将重组人干扰素α2b加入到溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
实施例7
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括100mg的重组人干扰素α2b和辅料。
所述的辅料为：
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将甘露醇，羟苯甲酯，羟苯丙酯置于注射用水中，搅拌至完全溶解；
b)加入naoh，调节ph值至7.0；
c)加入人血白蛋白，使人血白蛋白的含量为1％(w/v)，得溶媒溶液；
d)将重组人干扰素α2b加入到上述溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
实施例8
一种重组人干扰素α2b喷雾剂，以10l计，其组成包括：
剩余的为浓度为20mm、ph7.0的磷酸盐缓冲液。
该重组人干扰素α2b喷雾剂的制备过程具体为：
a)将依地酸二钠、组氨酸、蔗糖、羟苯甲酯，羟苯丙酯置于20mm、ph7.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，得溶媒溶液；
b)将重组人干扰素α2b加入到溶媒溶液中，混匀，定容，制成重组人干扰素α2b溶液；搅拌均匀后除菌过滤灌装入喷雾剂装置中，即得成品。
性能测试：
稳定性研究：
表1重组人干扰素α2b喷雾剂在2～8℃条件下贮存的稳定性试验结果(效价以理论值百分比表示)
表2重组人干扰素α2b喷雾剂在20～25℃条件下贮存的稳定性试验结果(效价以理论值百分比表示)
表3重组人干扰素α2b喷雾剂在30～37℃条件下贮存的稳定性试验结果(效价以理论值百分比表示)
体外药效研究
重组人干扰素α2b和利巴韦林(rbv)进行体外抗ev71和cva16的药效研究，结果如下：
体外抗ev71研究
感染前预给药2h：在vero细胞中，cpe法测定ifnα2b和rbv预给药2h对ev71均没有抑制作用。
0h给药：ifnα2b对ev71的ic50为61.3±22.18iu/ml，选择指数si为1631.32；rbv对ev71的ic50为6.97±3.98iu/ml，选择指数si为1435.41。
2h给药：ifnα2b对ev71的ic50为185.04±43.07iu/ml，选择指数si为540.42；rbv对ev71ic50为39.86±8.44iu/ml，选择指数si为250.88；
体外抗cva16研究
感染前预给药2h：在vero细胞中，cpe法测定ifnα2b和rbv预给药2h对柯萨奇病毒a16均没有抑制作用。
0h给药：在vero细胞中，cpe法测定ifnα2b0h给药对柯萨奇病毒a16的ic50为100.34±28.14iu/ml，选择指数si为996.62；rbv在0h给药对柯萨奇病毒a16没有抑制作用。
感染后2h给药：在vero细胞中，cpe法测定ifnα2b感染后2h给药对柯萨奇病毒a16的ic50为218.42±25.78iu/ml，选择指数si为457.84；rbv感染后2h给药对柯萨奇病毒a16没有抑制作用。