本发明属于医药技术领域，特别涉及一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法。
背景技术：
糖尿病是继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病；对于胰岛细胞病变，不能分泌胰岛素，需要补充外援胰岛素；人类应用的很大一部分胰岛素皆来源于动物。从动物脏器提取的猪、牛胰岛素受脏器来源的限制，而且由于一级结构的差异，带来免疫原性问题，可能导致一系列的副作用。
20世纪90年代末，人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰有可能改变胰岛素的理化性质和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。例如礼来公司研发的重组赖脯胰岛素是将人胰岛素b28位与b29位氢基酸互换而得，皮下注射后迅速解离为单体入血，比内源性人胰岛素起效更快，更加接近人体生理胰岛素的分泌，特别适合糖尿病病人餐后血糖的控制。由安万特公司生产的重组甘精胰岛素是在普通胰岛素的基础上将a链羧基端21位的最后一个天冬氨基酸被甘氨酸所取代，b链羧基端30位苏氨酸后的31位和32位连接了两个精氨酸，改造后的胰岛素可在患者体内平稳发挥药效24小时以上，并且无明显的血药高峰值和低峰值，很适合用于低基础胰岛素的替代治疗。
然而，由于胰岛素类似物相对于人胰岛素形成六聚体的倾向降低了，也导致了其稳定性不如人胰岛素。影响胰岛素类似物化学稳定性的主要反应包括脱酰胺、肽链裂解和聚合反应(形成二聚体和多聚体)。此外，胰岛素类似物也易受氧气的氧化破坏，特别是暴露在光照条件下，其氧化反应的速率是惊人的，这也是提高胰岛素类似物注射液稳定性需要解决的问题。
技术实现要素：
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种稳定的胰岛素类似物注射液，每1ml注射液包括以下成分：
优选地，所述胰岛素类似物包括速效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物。
优选地，所述的胰岛素类似物为重组甘精胰岛素、重组赖脯胰岛素或两者混合物。
优选地，所述的l-组氨酸为l-组氨酸及其药学上可接受的衍生物。
优选地，所述等渗剂为甘油、甘露醇或两者混合物。
优选地，所述抑菌剂为苯酚、间甲酚或两者混合物。
优选地，所述稳定剂为氧化锌、氯化锌、醋酸锌中的一种。
优选地，所述缓冲剂为无水磷酸氢二钠或二水合磷酸氢二钠。
上述胰岛素类似物注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将等渗剂、抑菌剂、稳定剂、缓冲剂加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将l-组氨酸加入到注射液用水中，搅拌至完全溶解，加入胰岛素类似物，再加入ph调节剂调节药液ph值至2.0～5.0，搅拌至澄清得到溶液②。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液②中，混合均匀，加入ph调节剂调节药液ph值至所需ph，过滤除菌，即得。
优选地，所述ph调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
(1)稳定性显著提高：l-组氨酸药学上可接受的在注射液中作为稳定剂及抗氧化剂，减少了胰岛素类似物发生脱酰胺、肽链裂解和聚合反应，并提高了胰岛素类似物注射液的抗氧化性能，防止其在贮存过程中被氧化破坏甚至药液颜色发生改变。
(2)制备工艺简单、方便，适用于工业和大生产。
具体实施方式
实施例1：
重组赖脯胰岛素注射液的制备
按照下述配方配制注射液：
具体配制方法如下：
重组赖脯胰岛素注射液处方1制备工艺：
(1)将苯酚、间甲酚、甘油、磷酸氢二钠、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将重组赖脯胰岛素加入到注射液用水中，加入ph调节剂调节药液ph值至2.8～3.2，搅拌至澄清得到溶液，加入溶液②，得到溶液③。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液③中，混合均匀，加入ph调节剂调节药液ph值至7.0～7.8，定容，过滤除菌，即得。
重组赖脯胰岛素注射液处方2制备工艺
(1)将苯酚、间甲酚、甘油、磷酸氢二钠、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将l-组氨酸加入到注射液用水中，搅拌至完全溶解，加入重组赖脯胰岛素，加入溶液②，再加入ph调节剂调节药液ph值至2.8～3.2，搅拌至澄清得到溶液③。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液③中，混合均匀，加入ph调节剂调节药液ph值至7.0～7.8，定容，过滤除菌，即得。
重组赖脯胰岛素注射液的影响因素试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组赖脯胰岛素注射液分别放置于40℃和4500lx光照条件下进行破坏性试验，于第5天、10天、30天取样检测其ph值、含量、有关物质和高分子蛋白质，结果如下：
表1重组赖脯胰岛素注射液的影响因素试验(40℃)检测结果
表2重组赖脯胰岛素注射液的影响因素试验(4500lx)检测结果
对比以上影响因素检测结果可知，加入l-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液比不含l-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液稳定性显著提高。
重组赖脯胰岛素注射液的加速试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组赖脯胰岛素注射液分别放置于25℃条件下进行加速，于第1月、2月、3月、6月取样检测其ph值、有关物质、高分子蛋白质、含量，结果如下：
表3重组赖脯胰岛素注射液的加速试验(25℃)检测结果
对比以上加速试验检测结果可知，加入了l-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液比不含l-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液稳定性显著提高。
实施例2：
重组甘精胰岛素注射液的制备
按照下述配方配制注射液：
具体配制方法如下：
重组甘精胰岛素注射液处方1制备工艺：
(1)将间甲酚、甘油、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将重组甘精胰岛素加入到注射液用水中，加入ph调节剂调节药液ph值至3.0～4.0，搅拌至澄清得到溶液，得到溶液②。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液②中，混合均匀，调节ph值至3.5～4.5，定容，过滤除菌，即得。
重组甘精胰岛素注射液处方2制备工艺
(1)将间甲酚、甘油、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将l-组氨酸加入到注射液用水中，搅拌至完全溶解，加入重组甘精胰岛素，加入ph调节剂调节药液ph值至2.8～3.2，搅拌至澄清得到溶液②。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液②中，混合均匀，加入ph调节剂调节药液ph值至3.5～4.5，定容，过滤除菌，即得。
重组甘精胰岛素注射液的影响因素试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组甘精胰岛素注射液分别放置于40℃和4500lx光照条件下进行破坏性试验，于第5天、10天、30天取样检测其ph值、含量、有关物质和高分子蛋白质，结果如下：
表4重组甘精胰岛素注射液的影响因素试验(40℃)检测结果
表5重组甘精胰岛素注射液的影响因素试验(4500lx)检测结果
对比以上影响因素检测结果可知，加入l-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液比不含l-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液稳定性显著提高。
重组甘精胰岛素注射液的加速试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组甘精胰岛素注射液同时放置于25℃条件下进行加速，于第1月、2月、3月、6月取样检测其ph值有关物质、高分子蛋白质、含量，结果如下：
表6重组甘精胰岛素注射液的加速试验(25℃)检测结果
对比以上加速试验检测结果可知，加入了l-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液比不含l-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液稳定性显著提高。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。