硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用的制作方法

本发明涉及医学药品技术领域，具体地说是一种硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用。

背景技术：

高血压是常见的慢性病，是心脑血管最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等都可能成为其主要并发症。血压从115/75mmhg到185/115mmhg，sbp每升高20mmhg或dbp每升高10mmhg，心脑血管并发症发生的风险倍增。

全球30％的人死于脑卒中、心脏意外等心血管疾病，其中62％的脑卒中死亡由高血压直接导致，49％的心肌梗死由高血压直接导致。降低高血压患者的血压水平是减少心脑血管病的关键。高血压患者的治疗特点：终生服药在院外，风险发生在院外，风险控制在院外。

我国高血压患者知晓率、治疗率、控制率仅为36％、23％、6％。“三率”低意味着发生心脑血管事件的风险大，脑卒中、心肌梗死等严重心脑血管事件是否发生、何时发生难以预测。患者的医疗经验、救治条件的限制，除常规治疗外，院外更需要一种及时控压方式，最大限度地降低心脑血管并发症发生和死亡的总体风险。根据临床需求和治疗特点，结合《高血压患者心血管风险水平分层》，对于中重度高血压患者，需迅速给予药物控制血压，以防进一步发展。其紧急处理措施，除使用静脉给药途径外，舌下含服降压药物为临床带来更多的便利和赢得救治时间。

传统医学上不支持、不提倡舌下含服硝苯地平治疗高血压，认为高血压需要紧急处理时舌下含服硝苯地平(剂型为普通片，剂量不等)有严重的不良事件如诱发脑梗死、急性心肌梗死、视物模糊、眩晕、幻觉，恶心、眩晕、弱视；偏瘫、失语、失明等等，2014年《中国基层高血压管理指南》指出，高血压急症应慎用或不用舌下含服硝苯地平普通片。

郭艺芳，袁静紧.紧急降压不宜舌下含服硝苯地平[j].中华高血压杂志，2014，22(5)：401-402。

林海瑟，朱文宗，张炳才，等.舌下含服硝苯地平治疗高血压致严重不良反应的观察[j].中华高血压杂志，2006,14(10):833-834。

靳雪莲,孟海波.舌下含服硝苯地平治疗高血压急症致严重并发症11例临床分析[j].中国实用神经疾病杂志,2006.9(3):150-151。

李学胜,王文艳.高血压急症舌下含服硝苯地平致脑梗死5例报告[j].中国实用医药。

随着舌下含服硝苯地平普通片诱发不良时间的报道越来越多,1985年美国fda、1996年jama、jnc6、我国2017年版《国家基层高血压防止管理指南》等均指出，高血压急症应放弃舌下含服硝苯地平普通片。舌下含服硝苯地平治疗高血压，其降压速度、幅度、持续时间都难以掌握，可能对患者产生不利影响甚至导致严重后果。

技术实现要素：

本发明的技术任务是解决现有技术的不足，提供一种硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用。

硝苯地平，化学名称：2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯。分子式：c17h18n2o6。分子量：346.34。

硝苯地平用药适应症：1.心绞痛：变异型心绞痛、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛；2.高血压(单独或与其它降压药合用)。

剂量应该视患者的耐受性和心绞痛的控制情况逐渐调整。过量服用硝苯地平可导致低血压。

从小剂量开始服用，一般起始剂量为10ml一次，一日3次口服；常用的维持剂量为口服1.-20ml一次，一日三次。部分由明显的冠脉痉挛的患者，可用至20-30mg一次，一日3-4次。最大剂量不宜超过120ml一次。如果病情紧急，可以嚼碎服用或者含服10ml一次，根据患者对药物的反应，决定再次给药。

不良反应：

1.常见服药后出现外周水肿(外周水肿与剂量相关，服用60mg/日时的发生率为4％，服用120mg/日则为12.5％)、头晕、头痛、恶心、乏力和面部潮红(10％)。一过性低血压(5％)，多不需要停药(一过性低血压与剂量相关，在剂量<60mg/日时的发生率为2％，而120mg/日的发生率为5％)。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。还可见心悸、鼻塞、胸闷、气短、便秘、腹泻、胃肠痉挛、腹胀、骨骼肌发炎、关节僵硬、肌肉痉挛、精神紧张、颤抖、神经过敏、睡眠紊乱、视力模糊、平衡失调等(2％)、晕厥(0.5％)。减量或与其它抗心绞痛药合用则不再发生。

2.少见贫血、白细胞减少、血小板减少、紫癜、过敏性肝炎、齿龈增生、抑郁、偏执、血药浓度峰值时瞬间失明、红斑性肢痛、抗核抗体阳性关节炎等(<0.5％)。

3.可能产生的严重不良反应：心肌梗死和充血性心力衰竭发生率4％、肺水肿的发生率2％、心律失常和传导阻滞的发生率各小于0.5％。

4.本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。

硝苯地平滴丸舌下给药2～3min起效，20min达高峰，无首过作用，国内外针对中、重度高血压紧急处理时缺乏规范性使用硝苯地平的指南，且缺乏多中心临床试验证据，难以客观评价硝苯地平滴丸相关疗效和不良事件发生率。

传统硝苯地平在药品中的最小单位规格是10mg，且均是以普通片的药品生产。

本发明的提出利用小剂量5mg规格的硝苯地平滴丸舌下含服在中、重度高血压紧急处理药品中的应用。

本发明的硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用，硝苯地平的剂量采用5mg规格，硝苯地平的剂型采用滴丸，并采用口腔黏膜给药。

口腔黏膜给药采用舌下含服。

口腔黏膜给药的频次采用：

初次舌下含服；

或，在初次舌下含服后，间隔20分钟重复舌下含服给药一次，重复给药舌下含服最多不超过3次，即给药总次数不超过4次。

5mg规格硝苯地平滴丸舌下含服在中、重度高血压紧急处理药品中的应用。

应用适应症的中、重度高血压为：

三级高血压；

或，

二级高血压伴临床症状，其收缩压≥160mmhg，和/或舒张压≥100mmhg，伴临床症状为头晕、头痛、心悸、烦躁、多汗，或所述伴临床症状明显加重。

一种硝苯地平滴丸，该滴丸至少含有一层硝苯地平崩解层，由单独的第一层硝苯地平崩解层直接构成滴丸；该滴丸最多含有四层硝苯地平崩解层，大于一层并小于等于四层的硝苯地平崩解层的其中层与层之间间隔有阻隔延迟崩解层；阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；硝苯地平崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间小于30秒；

每层硝苯地平崩解层为厚度球壳面，每层硝苯地平崩解层含5mg规格硝苯地平成分，

每层阻隔延迟崩解层为厚度球壳面，

硝苯地平崩解层和阻隔延迟崩解层顺次交替包裹成球状滴丸。

该滴丸包括第一层硝苯地平崩解层、第二层硝苯地平崩解层、第三层硝苯地平崩解层、第四层硝苯地平崩解层，且：

第一层硝苯地平崩解层、第二层硝苯地平崩解层之间为第一阻隔延迟崩解层，第一阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；

第二层硝苯地平崩解层、第三层硝苯地平崩解层之间为第二阻隔延迟崩解层，第二阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；

第三层硝苯地平崩解层、第四层硝苯地平崩解层之间为第三阻隔延迟崩解层，第三阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；

第四层硝苯地平崩解层的形态为丸状球核；

硝苯地平崩解层和阻隔延迟崩解层顺次交替包裹成球状滴丸；

第一阻隔延迟崩解层、第二阻隔延迟崩解层、第三阻隔延迟崩解层各层通过层厚度和材质的配合在口腔黏膜环境的崩解时间控制在20分钟±1分钟；

所述材质采用明胶、纤维素、多糖或植物蛋白纤维。

本发明与现有技术相比所产生的有益效果是：

该硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用采用试验验证，本试验按照随机、双盲、阳性药平行对照、多中心的设计，评价硝苯地平滴丸小剂量即5mg用于中、重度高血压的有效性及其安全性。

按照生物药剂学分类系统(bcs)，硝苯地平属于ⅱ类——低溶解性，高渗透性药物，其生物利用度受其溶出度的限制，增加溶出速度，其生物利用度大幅提高，滴丸剂型具有“三小”(用量小、毒性小、副作用小)，“两效”(高效、速效)的优点。硝苯地平适合做成滴丸，滴丸剂型适合舌下含服。

硝苯地平滴丸作为剂型改革，主要用于心绞痛和高血压病的治疗，通过舌下含服起效快、能随时停止，更易为患者接受，也适宜吞咽困难者使用。

本发明规范了硝苯地平的成剂形式：滴丸；规范了给药剂量：5mg；规范了给药途径：舌下含服；规范了给药方案：规范了舌下含服的治疗时机；中、重度高血压：初次舌下含服；或，在初次舌下含服后，间隔20分钟重复舌下含服给药一次，重复给药舌下含服最多不超过3次，即给药总次数不超过4次。

本发明的成剂形式、给药途径、给药剂量、给药方案以及适应症，并通过rct试验保证了小剂量5mg规格的硝苯地平滴丸舌下含服在中、重度高血压紧急处理药品中的应用的安全性和有效性。是硝苯地平用药方式的新突破。

该硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用，具有很好的推广使用价值，具有重要的临床意义。

附图说明

附图1是本发明的试验过程中收缩压各时间点变化趋势(fas)图；

附图2是本发明的试验过程中舒张压各时间点变化趋势(fas)图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用作以下详细说明。

本发明的提出利用小剂量5mg规格的硝苯地平滴丸舌下含服在中、重度高血压紧急处理药品中的应用。

本发明的硝苯地平在治疗中、重度高血压药品中的应用，硝苯地平的剂量采用5mg规格，硝苯地平的剂型采用滴丸，并采用口腔黏膜给药。

口腔黏膜给药采用舌下含服。

口腔黏膜给药的频次采用：

初次舌下含服；

或，在初次舌下含服后，间隔20分钟重复舌下含服给药一次，重复给药舌下含服最多不超过3次，即给药总次数不超过4次。

5mg规格硝苯地平滴丸舌下含服在中、重度高血压紧急处理药品中的应用。

应用适应症的中、重度高血压为：

三级高血压；

或，

二级高血压伴临床症状，其收缩压≥160mmhg，和/或舒张压≥100mmhg，伴临床症状为头晕、头痛、心悸、烦躁、多汗，或所述伴临床症状明显加重。

一种硝苯地平滴丸，该滴丸至少含有一层硝苯地平崩解层，由单独的第一层硝苯地平崩解层直接构成滴丸；该滴丸最多含有四层硝苯地平崩解层，大于一层并小于等于四层的硝苯地平崩解层的其中层与层之间间隔有阻隔延迟崩解层；阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；硝苯地平崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间小于30秒；

每层硝苯地平崩解层为厚度球壳面，每层硝苯地平崩解层含5mg规格硝苯地平成分，

每层阻隔延迟崩解层为厚度球壳面，

硝苯地平崩解层和阻隔延迟崩解层顺次交替包裹成球状滴丸。

该滴丸包括第一层硝苯地平崩解层、第二层硝苯地平崩解层、第三层硝苯地平崩解层、第四层硝苯地平崩解层，且：

第一层硝苯地平崩解层、第二层硝苯地平崩解层之间为第一阻隔延迟崩解层，第一阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；

第二层硝苯地平崩解层、第三层硝苯地平崩解层之间为第二阻隔延迟崩解层，第二阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；

第三层硝苯地平崩解层、第四层硝苯地平崩解层之间为第三阻隔延迟崩解层，第三阻隔延迟崩解层在口腔黏膜环境的崩解时间为20分钟±1分钟；

第四层硝苯地平崩解层的形态为丸状球核；

硝苯地平崩解层和阻隔延迟崩解层顺次交替包裹成球状滴丸；

第一阻隔延迟崩解层、第二阻隔延迟崩解层、第三阻隔延迟崩解层各层通过层厚度和材质的配合在口腔黏膜环境的崩解时间控制在20分钟±1分钟；

所述材质采用明胶、纤维素、多糖或植物蛋白纤维。

如附图所示，本发明采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心、非劣效临床研究设计。北京协和医院为组长单位14家临床试验中心纳入中重度高血压患者作为受试者，随机分为试验组(硝苯地平滴丸5mg舌下含服)和对照组(硝苯地平滴丸10mg舌下含服)。在初次给药后2小时内连续监测血压变化，如监测到降压效果不满意在初次给药后每20分钟重复给药一次，最多不超过3次(即用药总数不超过4次)，以重复给药率和服药后1小时血压变化来评价两组间降压治疗的有效性，同时记录两组的不良事件发生以评价治疗的安全性。

结果：

(1)各协作医院共纳入中、重度高血压患者482例，实验组242例，对照组240例。

(2)降压治疗有效性方面，单次给药含服后降压有效率比较，试验组和对照组降压有效率分别为85.56％和87.23％(1h内)；经卡方检验，组间差异均无统计学意义(p＝0.639＞0.05)；1小时内重复给药，试验组和对照组分别有62例(25.62％)和52例(21.67％)重复给药，重复给药率比较，两组差异无统计学意义(卡方检验，p＝0.307)；用药1小时降压有效率试验组和对照组分别为83.47％和86.67％，组间比较差异无统计学意义(p＝0.253)，5mg组临床疗效非劣于10mg组；

(3)安全性方面，试验组未发生不良事件/反应，而对照组出现了15例不良事件/反应(6.25％)，两组不良事件/反应发生率比较，差异均有统计学意义(p＜0.001)。

结论：对于中、重度高血压患者，5mg小剂量硝苯地平滴丸舌下含服可有效控制血压，起效迅速、降压平稳，其降压疗效非劣于10mg常规剂量硝苯地平滴丸，且安全性更好。

研究对象：以《中国高血压防治指南》(中国高血压联盟，2010年修订版)为诊断标准，经全国14家临床试验中心筛选2015年12月－2017年08月间确诊为中、重度的高血压患者。本试验方案经组长单位中国医学科学院北京协和医院伦理委员会审查批准后实施(伦理审查编号：hs-898)。

纳入标准：符合《中国高血压防治指南》(中国高血压联盟，2010年修订版)中3级高血压或2级高血压伴临床症状的患者(收缩压≥160mmhg，和/或舒张压≥100mmhg，症状见头晕、头痛、心悸、烦躁、多汗等，或上述症状较平时明显加重)；年龄18-75周岁，性别不限；同意参加本临床研究并签署知情同意书。

排除标准：已知对研究药成分及辅料过敏者；入组前有额外使用非基础降压治疗药物者；入组时血压＞200/130mmhg者；高血压急症；应激性高血压；妊娠期高血压；合并急性心肌梗死者；合并急性出血性/缺血性卒中者；合并难控制的恶性心律失常者；48小时内需行芬太尼麻醉手术者；合并有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者；研究者认为不适宜参加本临床研究。

退出标准：首次用药20min及以后任何时点测量收缩压/舒张压≥治疗前血压水平10/5mmhg者；观察期间出现肺水肿、神志改变等靶器官损害表现者；观察期间患者无法耐受，研究者认为不适合继续参加试验者。

研究方法：

研究药物：硝苯地平滴丸(规格：5mg/粒)；硝苯地平滴丸模拟剂，(规格：5mg/粒)。

给药方法：试验组舌下含服硝苯地平滴丸1粒+安慰剂1粒；对照组舌下含服硝苯地平滴丸2粒(10mg)。给药20min后血压仍≥160/100mmhg且平均动脉压(map)下降未达降压治疗前血压的25％者，可重复给药，最多给药4次(即重复给药3次)(对照组后2次为安慰剂)，总剂量不超过20mg。试验周期2h。

疗效和安全性评价指标：测量坐位血压，用药前、首次用药后5min、20min、40min、60min、80min、100min和120min各检查一次。

疗效评价指标：

(1)给药后1h血压下降有效率：1)降压有效率(参照《抗高血压药物临床试验技术指导原则》2007年制定)；2)有效病例是指血压达到正常(收缩压/舒张压＜140/90mmhg)或收缩压降低大于20mmhg和/或舒张压降低大于10mmhg的患者；3)有效率＝有效病例数/总病例数×100％。

(2)给药后2h内收缩压/舒张压的变化曲线以及各时点的收缩压/舒张压下降幅度。

(3)重复给药分析(按1h内给药次数分层分析)。

安全性评价指标与方法：心率(用药前、首次用药后5min、20min、40min、60min、80min、100min和120min各测量一次)；用药过程中发生不良事件和不良反应。

盲法和揭盲：

采用两级盲底，两级盲底分别单独密封，一式二份，分别存放于组长单位及申办者处。每一编码的试验用药均有对应的应急信件，随相应编号的试验用药物发往各临床试验中心保存，在发生紧急情况时由研究人员拆阅。一旦被拆阅，该编号受试者将退出试验，按脱落病例处理，研究者应将退出原因记录在病例报告表中。

统计分析：采用sas9.1.3软件进行统计分析，统计检验均采用双侧检验，p≤0.05将被认为所检验的差异有统计学意义。计量资料组间比较采用成组t检验、校正t检验或wilcoxon秩和检验，组内比较采用配对t检验或符号秩检验。计数资料采用卡方检验、连续校正的卡方检验或fisher精确概率检验，有序分类资料采用wilcoxon秩和检验或cmh卡方检验。对于各种需分层校正处理的数据，计量资料采用glm过程，计数资料采用分层校正的cmh卡方检验。

全国14家中心共筛选合格病例并纳入全分析集(fullanalysisset，fas)482例中、重度高血压患者，试验组和对照组分别为242例和240例，两组病例来源，基线的性别、年龄、身高、体重、生命体征(体温、心率、呼吸、血压)及病史相关特征(病情、高血压病史、目前患有的其它疾病及用药及过敏史等)，组间差异均无统计学意义(p＞0.05)，组间具有可比性。

表1人口学特征和生命体征的比较分析(fas)

注：以上指标组间比较p＞0.05。

表2病史相关特征的比较分析(fas)

注：以上指标组间比较p＞0.05。

有效性评价(fas)：

给药后1h降压有效率：硝苯地平滴丸给药后1h试验组降压有效率为83.47％，对照组为86.67％，两组间降压有效率相当，差异无统计学意义(p＝0.253)，表明试验组临床非劣于对照组。符合方案集(perprotocolset，pps)与fas分析结论一致。

2h内各时点收缩压/舒张压的下降幅度：

(1)收缩压变化趋势：基线收缩压，试验组和对照组分别为171.005±13.863mmhg和169.381±13.035mmhg，组间差异无统计学意义(p＝0.385)。用药后试验组和对照组各时点收缩压较基线均平稳降低。试验组和对照组在首次用药后60min，收缩压下降人数比例分别97.88％(231)、100％(233)，经卡方检验，组间差异无统计学意义(p＝0.074)，首次用药后120min，收缩压下降人数比例分别为98.29％(230)、99.57％(231)；经卡方检验，组间差异无统计学意义(p＝0.374)。从首次用药后40min开始，对照组的收缩压降低幅度高于试验组，组间差异有统计学意义(p＜0.001)，至首次用药后120min试验组和对照组收缩压较基线分别下降了31.37±15.04mmhg和36.48±16.78mmhg，分别降至139.129±12.916mmhg和132.765±13.227mmhg，组间差异均有统计学意义(p＜0.05)，见图1：收缩压各时间点变化趋势(fas)。结果提示舌下含服两个剂量的硝苯地平滴丸均可有效降低血压，在首次用药40分钟后可以观察到常规剂量组患者收缩压的下降更加显著。

(2)舒张压变化趋势：基线舒张压，试验组和对照组分别为100.484±14.267mmhg和100.396±11.586mmhg，组间差异无统计学意义(p＝0.839)；用药后试验组和对照组各时点舒张压较基线平稳降低，试验组和对照组在首次用药后60min，舒张压下降人数比例分别96.61％(228)、97.85％(228)，经卡方检验，组间差异无统计学意义(p＝0.412)，首次用药后120min，舒张压下降人数比例分别96.15％(225)、96.98％(225)，经卡方检验，组间差异无统计学意义(p＝0.623)。

从首次用药后40min开始，对照组的舒张压降低幅度高于试验组，组间差异有统计学意义(p＜0.05)，至首次用药后120min两组舒张压分别降至84.64±11.34mmhg和81.63±10.71mmhg，较基线分别下降了15.87±10.25和18.489±9.613mmhg，组间差异均有统计学意义(p＜0.05)，见图2。结果提示舌下含服两个剂量的硝苯地平滴丸均可有效降低血压，在首次用药40min后可以观察到常规剂量组患者舒张压下降更为显著。

1h内重复给药分析：

试验过程中，试验组180例受试者用药1次，其中154例受试者(85.56％)达到有效降压标准；36例用药2次，其中31例受试者(86.11％)达到有效降压标准；18例用药3次，其中13例受试者(72.22％)达到有效降压标准；8例用药4次即重复给药3次，其中4例受试者(50％)达到有效降压标准。

对照组有188例受试者用药1次，其中164例受试者(87.23％)达到有效降压标准；38例用药2次，其中33例受试者(86.84％)达到有效降压标准；11例用药3次，其中9例受试者(81.82％)达到有效降压标准；3例用药4次即重复给药3次(其中2次给以安慰剂)，其中2例受试者(66.67％)达到有效降压标准。

单次给药含服后降压有效率比较，试验组降压有效率为85.56％(154例)；对照组降压有效率为87.23％(164例)；经卡方检验，组间差异无统计学意义(p＝0.639＞0.05)；提示单次给药绝大部分患者即可达到较好的降压效果。结果见表3。

重复给药总体分析，1h内重复给药，试验组和对照组分别有62例(25.62％)和52例(21.67％)重复给药，重复给药率比较，两组差异无统计学意义(卡方检验，p＝0.307)。给药后1小时降压有效率按1小时内给药次数分层分析，两组的降压有效率组间差异均无统计学意义(经卡方/连续校正卡方和精确概率检验,p＞0.05)，结果见表3。给药频次及各时点重复给药组间差异均无统计学意义(p＞0.05)。提示部分患者重复给药平稳降压，试验组临床疗效非劣于对照组。

表3给药后1小时降压有效率按1小时内给药次数分层分析(fas)

安全性分析：

试验过程中，试验组未发生不良事件，心率测量未见受试者增快；而对照组则出现了15例不良事件(6.25％)，为药物相关的不良反应，表现为头痛/头胀痛(5例)、面部潮红/脸红(4例)、头晕(3例)、心悸/心率增快(2例)、咽干/口干(2例)、言语不流利(1例)、恶心呕吐(1例)、舌头麻(1例)。两组不良事件/反应发生率比较，差异有统计学意义(p＜0.001)。

讨论：

中重度高血压伴症状以及重度高血压(3级，需要进行紧急降压)治疗，急诊处理需要根据病情采取合适的给药途径以及考虑便利性，按照生物药剂学分类系统(bcs)，硝苯地平属于ⅱ类——低溶解性，高渗透性药物，其生物利用度受其溶出度的限制，增加溶出速度，其生物利用度大幅提高，滴丸剂型具有“三小”(用量小、毒性小、副作用小)，“两效”(高效、速效)的优点。硝苯地平适合做成滴丸，滴丸剂型适合舌下含服。

本试验针对舌下含服硝苯地平存在的争议，根据药代动力学特征，从剂量、给药方式(间隔给药)、间隔时间设计方案；结合治疗特点，定位院外急用，确定治疗时机；根据病情缓急、用药目的、治疗条件，使三种治疗方式(常规治疗、舌下含服、静脉治疗)协同互补，更好的服务于高血压治疗。本试验中试验组和对照组分别纳入中度(2级高血压)并有临床症状患者人数为107人(占44.21％)和99人(占41.25％)，而重度高血压(3级高血压)患者125人(占51.65％)，126人(占52.5％)，试验组“高危”及“很高危”患者占60(24.79％)，101(41.74％)；对照组“高危”及“很高危”患者占72(30％)，87(36.25％)；两组病例来源，基线的性别、年龄、身高、体重、入组时血压值及高危因素等，组间差异均无统计学意义。

小剂量硝苯地平滴丸降压治疗的有效性：

本试验发现减少硝苯地平滴丸单次含服剂量并不劣于常规剂量(10mg)的降压治疗疗效。5mg硝苯地平滴丸含服后1小时降压有效率为83.47％，10mg剂量有效率为86.67％，两种剂量降压达标有效率无差异。说明5mg小剂量硝苯地平滴丸舌下含服可有效控制血压，临床紧急处理高血压时，无需增加起始药量。

分析2h内各时点血压下降幅度，两剂量(5mg、10mg)对收缩压和舒张压的影响均可平稳下降；在60min和120min内收缩压下降的人数比例均达到95％以上(97.88％(231)、100％(233)/98.29％(230)、99.57％(231)；)和舒张压下降的人数比例均达到95％以上(96.61％(228)、97.85％(228)/96.15％(225)、96.98％(225))；两剂量硝苯地平滴丸均可降低血压，并有效维持血压稳定，达到平稳降收缩压/舒张压疗效；在降压幅度上，40min内两剂量降压幅度一致；40min到2h，10mg剂量降压幅度大于5mg剂量，说明硝苯地平滴丸存在量效关系，常规剂量组降压幅度更大可能是导致患者出现不良反应的原因之一。

重复给药结果分析中，一次给药含服5mg硝苯地平滴丸降压有效率并不劣于常规剂量(10mg)的降压效率，分别为85.56％(154例)和87.23％(164例)；提示单次给药绝大部分患者即可达到较好的降压效果；5mg小剂量组中有25.62％的患者重复含药(2-3次)和10mg剂量组有21.67％的患者重复含药(2-3次，其中包含安慰剂)，两组间比较，差异无统计学意义(p＝0.307)。5mg小剂量组平均总给药量为6.99mg，10mg剂量组为12.88mg。给药频次及各时点重复给药组间差异均无统计学意义(p＞0.05)，提示部分患者在重复给药平稳降压，5mg剂量临床非劣于10mg剂量，在重复给药后达到降压达标。结果说明重复给药间隔时间20min和总剂量20mg下，硝苯地平滴丸5mg剂量递增重复完全可以满足临床降压治疗的目标，应该避免临床中盲目加大剂量使用。

安全性分析方面

本研究结果在硝苯地平滴丸安全性分析方面提示，5mg小剂量含服并未观察到不良事件发生以及心率增快；而10mg剂量则出现了15例不良事件(6.25％)，均为药物相关的不良反应。提示5mg剂量硝苯地平滴丸含服可以避免大剂量带来的不良反应，小剂量重复给药并没有增加不良药物反应的发生。结果提示严格控制初始剂量以及增量剂量和增量时间间隔可以有效的避免产生药物相关不良反应。

综上所述：本次多中心临床试验发现小剂量(5mg)硝苯地平滴丸对于中、重度高血压患者给药后1h的整体降压有效率与10mg相当，而且降压平稳，其收缩压和舒张压的降低幅度与大剂量(10mg)相当，同时，存在量效反应，量效反应在40-60min，该时段也是发生严重不良反应的时间，而本研究小剂量重复给药未增加药物不良反应。因此临床上治疗中、重度高血压时可考虑采用5mg小剂量硝苯地平滴丸舌下含服的方法，它可有效控制血压，起效迅速、降压平稳，从而避免静脉或大剂量口服负荷量降压药。如初次给药降压效果不满意，可每间隔20min重复给药，重复给药次数不超过3次，其降压疗效非劣于10mg大剂量硝苯地平滴丸。

以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。