一种诱导骨组织再生的颅骨修复体的制作方法

本实用新型涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种诱导骨组织再生的颅骨修复体。

背景技术：

当患者因脑外伤或颅内疾病等原因进行开颅手术，通常会造成颅骨缺损，颅骨缺损使脑组织失去保护屏障，容易受伤，缺损较大时更伴有如头昏、头痛、忧郁、易怒、焦躁不安等症状，而且影响美观，给患者心理造成较大伤害。借助颅骨修复手术和颅骨修复体可修复颅骨缺损区域，从而实现保护脑组织，减少并发症，并恢复患者容貌美观的目的。

目前，用于制作颅骨修复体的材料主要有天然生物材料和人工合成材料两大类。天然生物材料主要来源于自体骨、同种异体骨和异种异体骨，取材有限，且存在免疫排斥反应及感染等风险，因此仅限于颅骨小面积缺损的填充式植入。人工合成材料可分为金属材料和非金属材料。金属材料包括钽、钛合金或者不锈钢等，其修复为永久性植入，长期异物刺激可能引起并发症，而且容易导致新骨的畸形生长。非金属材料包括有机玻璃、骨水泥和其复合材料等，骨水泥对脑组织有刺激，术后易变形产生松动，有机玻璃强度小、易碎、易老化且组织相容性差。中国专利cn102490350a公开了一种使用peek作为颅骨修复材料的方案，peek具有良好的生物相容性和优异的机械性能，但是它是一种生物惰性材料，不利于细胞组织的粘附生长，影响伤口愈合。

技术实现要素：

本实用新型要实现的技术目的是提供一种机械强度和生物相容性高，且有助于诱导缺损区域骨组织再生的颅骨修复体。

为了实现上述目的，本实用新型提供了一种诱导骨组织再生的颅骨修复体，由内到外依次包括内诱导层、支撑层和外诱导层；

所述支撑层由聚芳醚酮类材料制成，呈网格状结构，具有多个网格孔，各个所述网格孔均连通所述支撑层的内表面和外表面，且均填充有生物活性材料；

所述内诱导层和所述外诱导层均由生物活性材料制成，分别设于所述支撑层的内表面和外表面。

优选地，所述颅骨修复体的边缘处，所述内诱导层和所述外诱导层均向外超出所述支撑层。

优选地，所述内诱导层超出所述支撑层的距离不超过2mm；所述外诱导层超出所述支撑层的距离不小于5mm。

优选地，所述颅骨修复体的厚度范围为3mm-12mm，所述支撑层的厚度范围为1mm-4mm，所述内诱导层和所述外诱导层的厚度范围均为1mm-4mm。

优选地，各个所述网格孔均匀分布，单个所述网格孔的宽度范围为0.5-2mm，相邻两个所述网格孔的间距范围为2-3mm。

优选地，所述聚芳醚酮类材料为聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚醚酮、聚醚酮醚酮或聚醚醚酮酮中的任意一种或者至少两种的混合物。

优选地，所述生物活性材料为矿化胶原、羟基磷灰石、磷酸钙、胶原、聚乳酸、聚己内酯或聚丙交酯中的任意一种或者至少两种的混合物。

本实用新型的上述技术方案具有如下优点：本实用新型提供了一种具有诱导骨组织再生功能的颅骨修复体，具有三层结构，包括内诱导层、支撑层和外诱导层，其与患者硬脑膜和皮肤接触部位的内诱导层和外诱导层具有较高的生物活性和良好的生物相容性，可促进和诱导骨组织的再生。随着内诱导层和外诱导层逐步降解，可为骨组织的再生提供原料与爬行结构，新骨沿着内诱导层和外诱导层生长，逐渐替代内诱导层和外诱导层。该颅骨修复体中间的支撑层为聚芳醚酮类材料，与人体骨强度、硬度、重量相当，生物相容性好，在生物活性材料诱导新骨再生的同时，支撑层始终为颅骨修复体提供力学支撑作用，持续维持力学强度，保护脑部组织不受外力的伤害。支撑层为网格状结构，设有多个网格孔，网格孔内填充骨诱导层物质，能够促进支撑层内外营养物质的交换，有利于组织的长入。

附图说明

图1是本实用新型实施例中诱导骨组织再生的颅骨修复体纵剖面示意图；

图2是本实用新型实施例中支撑层网格状结构示意图。

图中：1：内诱导层；11：内部修复曲面；2：支撑层；21：网格孔；3：外诱导层；31：外部修复曲面。

具体实施方式

为使本实用新型实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本实用新型实施例中的附图，对本实用新型实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本实用新型的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本实用新型中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本实用新型保护的范围。

如图1所示，本实用新型实施例提供了一种诱导骨组织再生的颅骨修复体，包括三层结构，由内到外依次包括内诱导层1、支撑层2和外诱导层3。其中，支撑层2由力学强度与颅骨相当的聚芳醚酮类材料制成，如图2所示，支撑层2呈网格状结构，具有多个网格孔21。各个网格孔21均连通支撑层的内表面和外表面，且各个网格孔21内均填充有可诱导骨组织生长的生物活性材料。内诱导层1和外诱导层3均由可诱导骨组织生长的生物活性材料制成，分别设于支撑层2的内表面和外表面。

现有技术中用于颅骨修复术的颅骨修复体通常存在机械强度不够、生物相容性不好或不利于细胞组织粘附生长的问题。而本实用新型提供了一种诱导骨组织再生的颅骨修复体，采用三层结构，其与患者硬脑膜和皮肤接触部位的内诱导层1、外诱导层3均为具有较高的生物活性和良好的生物相容性的生物活性材料，可促进和诱导骨组织的再生。中间其力学支撑作用的支撑层2为聚芳醚酮类材料，与人体骨强度、硬度、重量相当。该颅骨修复体装入患者颅骨缺损部位后，内诱导层1、外诱导层3逐渐降解并促进人体组织生长，替换掉生物活性材料，而支撑层2不参与降解，在替换过程中始终持续维持患者颅骨力学强度，保护脑部组织不受外力的伤害。同时，支撑层2设有多个网格孔21，各个网格孔21内填充骨诱导层物质，能够促进支撑层2内外营养物质的交换，有利于组织的长入，促进患者伤口愈合。

优选地，颅骨修复体的边缘处，内诱导层1和外诱导层3均向外超出支撑层2，此处的“外”指的是远离各层结构各表面自身中心。如图1所示，内诱导层1和外诱导层3均大于支撑层2，内诱导层1的上表面大于支撑层2的下表面，沿支撑层2的下表面所在曲面向外扩，外诱导层3的下表面大于支撑层2的上表面。内诱导层1和外诱导层3的周向边缘在支撑层2周向边缘所在曲面的投影落在支撑层2周向边缘的外侧，也即内诱导层1的上表面轮廓线包围在支撑层2的下表面轮廓线外侧，外诱导层3的下表面轮廓线包围支撑层2的上表面轮廓线外侧。

由图1可知，该诱导骨组织再生的颅骨修复体的边缘呈u型的凹槽，可卡在破损部分骨缘处，有助于固定该颅骨修复体，避免其发生移动、错位，使得支撑层2与颅骨破损部位的骨缘紧密接触，以便更好地支撑颅骨。

进一步优选地，内诱导层1超出支撑层2的距离不超过2mm，即内诱导层1大于支撑层2部分的长度不超过2mm，也即内诱导层1的上表面轮廓线与支撑层2的下表面轮廓线距离不超过2mm，避免颅骨修复体无法顺利卡入破损部位；外诱导层3超出支撑层2的距离不小于5mm，也即外诱导层3的下表面轮廓线与支撑层2的上表面轮廓线距离不小于5mm，以便安装时可在外诱导层3超出支撑层2的部分打孔，装入固定钉，固定钉穿透外诱导层3固定在患者颅骨骨缘，进一步固定该颅骨修复体的位置，避免颅骨修复体与患者颅骨发生相对移动，对组织造成摩擦损害。

优选地，为获得更好的修复效果，且确保颅骨修复体的机械强度足够，颅骨修复体的厚度范围为3mm-12mm，支撑层2的厚度范围为1mm-4mm，分设于支撑层2内、外的内诱导层1和外诱导层3的厚度范围均为1mm-4mm。

优选地，支撑层2上设置的各个网格孔21以阵列形式均匀分布，单个网格孔的宽度范围为0.5-2mm，相邻两个网格孔21的间距范围为2-3mm，此处的间距指的是两个相邻网格孔21的最小距离，即二者相邻边之间的距离。各个网格孔21优选为正方形，在确保颅骨修复体的机械强度的情况下，均匀地促进支撑层2内外营养物质的交换。

优选地，制成支撑层2的聚芳醚酮类材料为聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚醚酮、聚醚酮醚酮或聚醚醚酮酮中的任意一种或者至少两种的混合物。

优选地，制成内诱导层1和外诱导层3，以及填充在各个网格孔21内的生物活性材料为矿化胶原、羟基磷灰石、磷酸钙、胶原、聚乳酸、聚己内酯或聚丙交酯中的任意一种或者至少两种的混合物。

优选地，该颅骨修复体的根据患者颅骨缺损部位制成，外诱导层3的上表面为外部修复曲面31，内诱导层1的下表面为内部修复曲面11，颅骨修复体整体与患者颅骨缺损部位相匹配。

本实用新型提供的诱导骨组织再生的颅骨修复体可采用现有技术制备，也可采用以下方法制备，其具体包括以下步骤：

s1、获取患者的颅骨数据；

s2、利用获得的颅骨数据进行三维重建，根据颅骨缺损部位提取颅骨修复体以及支撑层2的数字模型；此处的颅骨修复体数字模型是包括支撑层2的颅骨修复体整体数字模型；

s3、根据支撑层2的数字模型，采用选择性激光烧结3d打印技术，以聚芳醚酮类粉末为原料打印颅骨修复体的支撑层2；

s4、根据颅骨修复体的数字模型，制作颅骨修复体的上模具和下模具；

s5、制备胶体或乳状体的生物活性材料；

s6、利用步骤s4中制得的上模具和下模具，将步骤s3中打印的支撑层2包埋于步骤s5中制备的生物活性材料中，制得颅骨修复体。

上述制备方法获取患者颅骨数据，以此建立数字模型，进而得到与患者颅骨缺损相吻合的颅骨修复体，制成的颅骨修复体不仅有助于诱导骨组织再生，并且与颅骨缺损部位骨缘具有较高的匹配度，减少了颅骨修复手术操作难度。

优选地，步骤s1中获取患者的颅骨数据的方法是计算机断层扫描、核磁共振成像、x射线成像、b超成像、电子成像中的一种或者几种。获取的数据可刻录光盘上或其他可存储设备上，存为dicom格式。

优选地，步骤s2中根据颅骨缺损部位提取颅骨修复体以及支撑层2的数字模型时，具体包括以下步骤：

s2-1、将步骤s1中获得的颅骨数据导入医学逆向软件中，利用门限值将骨骼与软组织分割，提取颅骨的骨骼区域，并通过区域生长操作排除未与主体颅骨连接的骨组织，完成颅骨的三维模型重建。

优选地，该步骤中采用的医学逆向软件可以为mimics软件或者其它同类型软件，例如3d-doctor、3d-med或3dslicer。

以mimics软件为例，用mimics软件导入dicom格式的颅骨数据，利用门限值t，将骨骼与软组织分为亮和暗两类，实现图像的二值化分割，从而提取出骨骼部分；根据图像的梯度信息求取其梯度阈值g，提取组织的轮廓，在确定层面选需要的颅骨骨骼区域作为种子区域，然后点击自动区域生长命令，自动完成颅骨的三维模型重建，输出stl格式的数据文件。

s2-2、将颅骨的三维模型导入逆向工程软件，提取颅骨破损部位骨缘中部的轮廓线作为支撑层2的轮廓线，修补得到支撑层2的上、下曲面，缝合得到支撑层2的模拟图像。

优选地，该步骤中应用的逆向工程软件包括imageware、geomagicstudio、copycad和rapidform中的一种或多种。

以imageware为例，将步骤s2-1中得到的(stl格式数据)颅骨三维模型导入imageware软件，通过命令点云交截、b样条、拟合点云的方法提取破损颅骨骨缘中部的轮廓线，即为支撑层2轮廓线，保存为imw格式。

将得到的imw格式数据导入到ug中，通过设计弧度线，用网格曲线等功能修补得到支撑层2上、下曲面，将修补好曲面缝合即可得到支撑层2的模拟图像。

s2-3、在支撑层2的模拟图像中绘制出多个连通支撑层上、下曲面的网格孔21，得到具有网格结构的支撑层2的初步模拟体。

此步骤即将支撑层2编辑为网格状结构，优选地，在支撑层2投影平面上绘制宽度范围为0.5-2mm的正方形或长方形，通过线阵列使得多个正方形或长方形的间距范围为2-3mm，通过拉伸、布尔减等操作，在支撑层2上形成网格孔21，各个网格孔21以阵列形式均匀分布，单个网格孔21的宽度范围为0.5-2mm，相邻两个网格孔的间距范围为2-3mm，得到支撑层2的初步模拟体，保存成stl格式。

s2-4、根据颅骨的三维模型，提取出修补破损部位的三维图像作为颅骨模拟修补体图像。

优选地，采用geomagicstudio软件将步骤s2-1中得到的(stl格式数据)颅骨三维模型去除噪音点，通过去除点云或边界曲线提取破损部位颅骨的轮廓线，通过破洞修补功能，选取曲率修补办法修补破洞，提取出修补部位的三维图像，即可得到颅骨模拟修补体图像，也即颅骨修复体整体图像。

s2-5、将步骤s2-3中得到的支撑层2的初步模拟体导入步骤s2-4中得到的颅骨模拟修补体图像中，使得二者重合，保存支撑层2和颅骨修复体的曲面模型。

优选地，将步骤s2-3中得到的(stl格式数据)支撑层2初步模拟体文件导入步骤s2-4中得到的颅骨模拟修补图像中，通过特征点、对齐等操作使得支撑层2初步模拟体与颅骨模拟修补体图像重合，删除支撑层2初步模拟体文件中除支撑层2初步模拟体以外的其他图像，将支撑层2图像(支撑层2的上、下曲面)、颅骨模拟修补体图像(颅骨修复体的外部修复曲面31和内部修复曲面11，即颅骨修复体的上、下曲面)，以及原颅骨缺损图像一起保存成obj格式，便于下一步骤的细节调整。

s2-6、将步骤s2-5中得到的曲面模型导入数字模型雕刻软件，参照破损部位镜像位置的颅骨形态，调整颅骨修复体的内部修复曲面11和外部修复曲面31，使破损部位与其镜像位置的颅骨形态一致；调整支撑层2的曲度与颅骨修复体的曲度一致，即调整支撑层的上(下)曲面与颅骨修复体外(内)部修复曲面曲度一致，使支撑层2处于颅骨修复体的中间位置。将支撑层2的曲面缝合成封闭实体，得到支撑层2的数字模型。将颅骨修复体的内部修复曲面11和外部修复曲面31缝合成封闭实体，得到颅骨修复体的数字模型。

优选地，该步骤中的数字模型雕刻软件可选zbrush软件，参照obj格式的曲面模型文件中原颅骨缺损图像里镜像位置的颅骨形态，通过不同的操作笔刷对颅骨修复体的外部修复曲面31和内部修复曲面11进行调整，调整其弯曲度，使其表面光滑过渡，与镜像位置的颅骨形态一致。

通过拉凸或压凹等命令使得支撑层2的曲度与颅骨修复体的曲度一致，并使支撑层2处于颅骨修复体的中间位置。通过修改尺寸单位命令将单位inch改为mm，刷新数据尺寸比例，将新的数据尺寸导出stl格式。

将导出得到的stl格式，导入到geomagicstudio软件中，选中颅骨修复体和支撑层2，删除其他图像。选中支撑层2图像，删除颅骨修复体图像，将支撑层2的上、下曲面缝合成封闭实体，导出为stl格式，得到支撑层2的数字模型。

选中颅骨修复体，删除支撑层2，通过破洞修补功能，将颅骨修复体的内部修复曲面11和外部修复曲面31修补成整体，得到颅骨修复体的数字模型。

优选地，步骤s3中将步骤s2-6中得到的stl格式支撑层2数字模型导入选择性激光烧结3d打印机，以植入级别的聚芳醚酮类粉末为原料打印得到颅骨修复体中的支撑层2。

优选地，步骤s4中根据颅骨修复体的数字模型，制作颅骨修复体的上模具和下模具时，将步骤s2-6中得到的颅骨修复体数字模型通过分割、偏移整体、延伸、伸出、布尔减、精确曲面等翻模操作，得到颅骨修复体整体的上、下模具数据，导出igs格式。

根据得到的igs格式数据，通过机械加工、铸造、模具冲压、化学方法、电解加工或模型比对钳工敲制中的一种或几种制造模具的方法制成实体的颅骨修复体的上模具和下模具。优选地，上模具的上表面为平面，下表面与颅骨修复体的外部修复曲面31相同。下模具的上表面与颅骨修复体的内部修复曲面11相同，下表面为平面，且与下模具的上表面平行，便于压模。并且，上模具和下模具的接触面需要完全吻合，保证加压后形成封闭的型腔不溢料。

优选地，步骤s5中制备胶体或乳状体的生物活性材料时，可采用如下方法制作矿化胶原胶体：

s5-1、将胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配制成胶原酸溶液，其胶原浓度为5.0×10^-5-5.0×10^-3g/ml。

s5-2、将含钙离子的溶液，加入4.1中所得的胶原酸溶液中，钙离子的加入量为每克胶原对应钙离子0.01-0.16mol。

s5-3、持续搅拌步骤s5-2所得溶液，缓慢加入含磷酸根离子的溶液，磷酸根离子的加入量与步骤s5-2中钙离子的加入量的摩尔比为ca/p＝1/1-2/1。

s5-4、持续搅拌步骤s5-3所得溶液，缓慢滴加naoh溶液至溶液ph＝6-8，形成白色悬浊液混合体系。

s5-5、将步骤s5-4中得到的混合体系静置24-120h，分离沉淀并洗去杂质离子，随后对混合体系进行浓缩，得到矿化胶原胶体。

优选地，步骤s6包括：在步骤s4中制得下模具中灌入1-3mm高度的胶体或乳状体的生物活性材料，放在冻干机中以-20℃下冷冻0.5h，取出冻实的下模具，将步骤s3中打印的支撑层2放入下模具中，调整位置后，再次加入相同的胶体或乳状体的生物活性材料，并将其填充到支撑层2的网格孔21中，盖上上模具，将盖合的上、下模具整体放入冻干机中在-20℃下冷冻5h，取出上模具，进行抽真空冷冻干燥直至重量不再发生变化，干燥后去除下模具即可得到颅骨修复体。

优选地，该颅骨修复体的制备方法还包括：s7、修整步骤s6得到颅骨修复体，使颅骨修复体的支撑层2轮廓与颅骨破损区域骨缘吻合，且内诱导层1和外诱导层3均超出支撑层2，即颅骨修复体的周向边缘呈u型的凹槽。进一步优选地，内诱导层1超出支撑层2的距离不超过2mm，外诱导层3超出支撑层2的距离不小于5mm。

上述方法先利用模具脱模得到周向边缘超出颅骨破损部位的颅骨修复体，再经过步骤s7中的修整，得到与患者颅骨破损部位吻合的颅骨修复体。修整后的颅骨修复体内诱导层1和外诱导层3均超出支撑层2，颅骨修复体的支撑层2轮廓与颅骨破损区域骨缘匹配，如图1所示，颅骨修复体周向呈u型的凹槽，使用时可卡入颅骨缺损处，使得颅骨修复体不易发生移动，避免擦伤组织，同时颅骨修复体的支撑层2轮廓与颅骨破损区域骨缘吻合，能够更好地支撑颅骨，在诱导骨组织生长的过程中维持力学强度，达到保护脑组织的作用。

为了在步骤s7修整前得到周向边缘超出患者颅骨破损部位范围的颅骨修复体，一种方式为：在步骤s4中制作颅骨修复体的上模具和下模具时，根据颅骨修复体的数字模型对颅骨修复体整体的周向边缘向外进行拓展，使得颅骨修复体的上模具和下模具制作出的颅骨修复体周向轮廓大于实际所需。在步骤s7中修整时，可沿颅骨修复体的周向刻槽，修整内诱导层1和外诱导层3，并使得包埋在生物活性材料中的支撑层2暴露。

另一种方式为：在步骤s2中提取颅骨修复体的数字模型时，优选地，在步骤s2-6中调整支撑层2后，将颅骨修复体内诱导层1、外诱导层3对应区域向外拓展，得到内诱导层1、外诱导层3超出支撑层2的颅骨修复体数字模型。在步骤s4中得到对应的上模具和下模具时，下模具的厚度优选为超过内诱导层1的厚度。在步骤s6中脱模时，下模具中对应内诱导层1和支撑层2轮廓的区域存在阶梯变化，根据下模具中颅骨修复体的轮廓变化情况填充生物活性材料，直接制得内诱导层1、外诱导层3超出支撑层2的颅骨修复体。在步骤s7中修整时，可沿颅骨修复体的周向进行抛磨和小范围修剪调整，得到最终的颅骨修复体。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本实用新型的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本实用新型进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本实用新型各实施例技术方案的精神和范围。