相关申请的交叉引用本国际专利申请要求2017年4月10日提交的美国临时申请号62/483,779和62/483,790以及2017年5月31日提交的62/513,016、62/513,034、62/513,107和62/513,131的优先权，其全部内容通过引用并入本文。本发明涉及使用苯丙胺(amphetamine)前药或者其盐治疗各种病症和疾病以及与之有关的症状的方法。
背景技术：
：：疲劳可被描述为缺乏精力和动力(身体方面和认知方面均有)。由于疲劳可能是潜在病症的症状，因此治疗可能取决于导致疲劳的病症，无论疲劳是身体上、心理上还是两者的结合。认知功能障碍(cognitivedysfunction)(也称为认知损伤(cognitiveimpairment))可被描述为与认知方面的损伤有关，包括记忆力[视觉记忆力、言语记忆力、短期和长期记忆力]、注意力(attention)(持续性、选择性和分散性)、专注力(concentration)、理解力、决策能力(逻辑和推理)、计划能力、执行功能、信息处理能力(包括听觉、视觉、简单、复杂和速度/反应时间和/或学习)。认知功能障碍并非由任何一种疾病或者病症引起的，也不限于特定的年龄群体，其治疗可取决于引起认知功能障碍的病症。慢性疲劳综合征(cfs，chronicfatiguesyndrome)，也称为肌痛性脑脊髓炎(me，myalgicencephalomyeliti)，其特征是无法通过休息来缓解的极度身体疲劳或精神疲劳。me/cfs患者也可能也患有认知功能障碍和/或注意力不集中。术语cfs、me和系统性劳累不耐受疾病(seid，systemicexertionintolerancedisease)描述了一种医学病症，表现为病因不明的虚弱表型且尚无明确治疗方法。me/cfs/seid的诊断和治疗均为症状性的(symptomatic)。诊断必需的三个核心症状包括：持续至少6个月且导致进行活动(其在疾病前能轻易完成)能力大大降低的能力丧失性疲劳(disablingfatigue)、身体活动或精神活动(其在患病之前不构成问题)后的症状恶化(劳累后不适(post-exertionalmalaise))和不提神的睡眠(unrefreshingsleep)。认知功能障碍是me/cfs的关键症状，并影响认知能力的整个范围(例如，记忆力、注意力和信息处理能力)。me/cfs中的认知功能障碍对患者具有重大影响，并干扰工作运作和角色运作(rolefunctioning)。由于me/cfs患者报告的认知功能障碍的患病率、严重性和影响，选择患者报告的认知功能进行评估。关于me/cfs认知损伤的综述(shanks等，2013年)指出，研究已强调了me/cfs对记忆力(视觉记忆力、言语记忆力、短期和长期记忆力)、专注力、注意力以及对简单和复杂的信息处理能力的消极影响。据报道，85％至95％的me/cfs患者具有认知功能问题(komaroff和buchwald，1991年；grafman，1993年)。对于这些患者中的大多数，认知问题严重干扰日常运作，尤其是工作和学校运作(shanks等，2013年)。除了严重的疲劳和认知功能障碍外，患者还具有注意力不集中、自身免疫表现、非外伤引起的疼痛以及其他一劳累就加重的症状。还会出现淋巴结触痛(tenderlymphnode)、喉咙痛、消化问题、直立不耐受(orthostaticintolerance)、发冷和盗汗以及对食物、颜色、化学物质或者噪音的过敏/敏感。尚无批准的me/cfs的疗法或者治疗，fda认为此疾病为医疗需求未得到满足的严重疾病(行业指南，me/cfs2014)。根据美国医学研究所(iom，instituteofmedicine)委员会报告，约83.6万至250万美国人患有me/cfs。报告中还指出，约90％的me/cfs患者尚未得到诊断，因此真实患病率尚不清楚。尽管两种性别均能患上me/cfs，但女性确诊频率比男性更高。平均发病年龄为33岁；然而，已报道了年龄在10岁以下和70岁以上的患者的病例(iom)。约25％的me/cfs患者卧床不起或者(因病)足不出户，导致每年因生产力损失和医疗费用高昂而承受17至240亿美元的经济负担。疲劳和认知功能障碍也是纤维肌痛(fibromyalgia)的特征性症状。纤维肌痛是一种以慢性广泛性疼痛和对压力的疼痛反应增强为特征的医学病症。其他症状包括：达到影响正常活动的程度的疲劳、睡眠问题和记忆障碍。有些人还报告了不宁腿综合征(restlesslegssyndrome)、肠或者膀胱问题、麻木和刺痛以及对噪音、光线或者温度敏感。纤维肌痛通常与抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍有关。其他类型的慢性疼痛也经常出现。疲劳和认知功能障碍也是多发性硬化症(ms，multiplesclerosi)的典型症状。约80％的ms患者报告患有疲劳。ms患者也患有注意力不集中。疲劳、认知功能障碍和注意力不集中也与重度抑郁症(mdd，majordepressivedisorder)有关。化疗和放疗通常导致癌症患者的疲劳。还已知癌症幸存者在癌症治疗(包括化疗、放疗和/或手术)后会注意力不集中。例如，儿童期癌症(例如急性淋巴细胞白血病(all)、恶性脑瘤)和最常用于治疗这些癌症的疗法(外科手术、颅脑放射治疗和中枢神经系统(cns)化疗)通常影响神经认知作用，特别是注意力不集中。daly等，jpediatricpsychology，2007；32(9)：1111-1126。癌症治疗后的注意力不集中直到癌症治疗(例如，外科手术、颅脑放射治疗和中枢神经系统化疗)完成后数月或者数年才能显现出来。小型临床试验报道了对接受放疗和/或化疗的儿童期幸存者(childhoodsurvivor)施用兴奋剂哌醋甲酯(mph)。审查的已公开试验未公开为何选择哌醋甲酯作为兴奋剂。可能是因为据报道，与mph相比，苯丙胺与更高的体重减轻和厌食症发生率有关，并引起对癌症患者厌食症的担忧。arnoldle，jattentiondisorders，2000；3(4)：200-211。还报道了成人癌症化疗治疗后的注意力缺陷。例如，staat等报道了接受化疗治疗乳腺癌的成年女性的注意力缺陷。staat等，clinjoncolnursing，2005；9(6)：713-721。患有各种类型癌症的患者亚群在接受任何癌症治疗之前都会经历一系列认知功能障碍。这些认知功能障碍最常见于短期记忆力、专注力、注意力和计划能力方面。davis等，bmcneurology，2013；13：153。当在化疗期间或者之后首次出现此一系列问题时，它也可以称为“化疗脑(chemobrain)”。krull等，pediatrbloodcancer，2011年12月15日；57(7)：1191-1196，公开了癌症治疗后注意力不集中和注意力缺陷多动障碍(adhd，attentiondeficithyperactivitydisorder)之间的差异。与adhd患者相比，all幸存者的症状特点更集中在注意力不集中。在一个给小儿all幸存者施用哌醋甲酯的大型、随机、双盲、交叉试验中，有45％的样本显示出阳性药物反应，比adhd中观察到的反应率低得多。krull等指出，all幸存者的注意力问题的表型似乎与在发育性(developmental)adhd中观察到的表型不同，与adhd通常采用的那些相比，儿童期all的幸存者可能需要不同的治疗方法。觉醒障碍(wakefulnessdisorder)的一个示例是发作性睡病(narcolepsy)。发作性睡病是一种长期的神经系统疾病，其涉及调节睡眠-觉醒周期的能力下降。narcolepsyfactsheet(发作性睡病情况说明书)，ninds，nih公开号03-1637，2016年8月19日检索。发作性睡病困扰着儿童和成年人。觉醒障碍也可能是化疗或者放疗的结果。酒精成瘾、吸烟和脆性x综合征(fragilexsyndrome)通常与多动和冲动有关。其他疾病，包括代谢紊乱(例如肥胖症)、praderwilli症状以及i型和ii型糖尿病，也与疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中有关，它们或者它们的症状也可以用所公开的苯丙胺前药进行治疗。因此，存在对于预防和治疗上述每种症状或者适应症的待实现的紧急治疗需求。技术实现要素：下面描述本发明的各种非限制性方面和实施方式。本发明是基于以下令人惊讶的发现：苯丙胺-高精氨酸缀合物(amphetamine-homoarginineconjugate)(苯丙胺的前药)可有效治疗或预防各种病症和疾病或者病症和疾病的症状：例如，慢性疲劳综合征(cfs)，也称为肌痛性脑脊髓炎(me)；患有或被诊断为me/cfs的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；患有或被诊断为纤维肌痛的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；患有或被诊断为多发性硬化症(ms)的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；患有或被诊断为重度抑郁症(mdd)的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；患有或被诊断为外伤性脑损伤的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；更年期患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；患有或被诊断为精神分裂症阴性症状的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；癌症治疗后(post-cancertherapy)疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中；由化疗、放疗、手术或者它们的组合引起的癌症患者的疲劳；由化疗、放疗、手术或者它们的组合引起的癌症患者的认知功能障碍；由化疗、放疗、手术或者它们的组合引起的癌症患者注意力不集中；觉醒障碍，例如发作性睡病；化疗、放疗、手术或者它们的组合导致的觉醒障碍；酒精成瘾、吸烟和脆性x综合征症状有关的多动和/或冲动；以及，患有或被诊断为代谢紊乱(例如肥胖症)、praderwilli综合征的食欲相关症状以及i型和ii型糖尿病的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防疲劳的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐以治疗疲劳。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，这些量可以相同或者不同。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括例如：甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为me/cfs的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为纤维肌痛的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为ms的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为mdd的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为更年期的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为脑外伤的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为精神分裂症的阴性症状的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为发作性睡病的患者中。在另一个实施方式中，疲劳出现于患有或被诊断为癌症的患者中。在一个实施方式中，疲劳出现于癌症患者，由化疗、放疗、手术或者它们的组合所引起。本发明提供一种治疗或者预防患者认知功能障碍的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐以治疗认知功能障碍。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，这些量可以相同或者不同。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为me/cfs的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为纤维肌痛的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为ms的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为mdd的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为更年期的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为外伤性脑损伤的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为精神分裂症的阴性症状的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为发作性睡病的患者。在另一个实施方式中，认知功能障碍出现于患有或被诊断为癌症的患者。在一个实施方式中，认知功能障碍出现于癌症患者，由化疗、放疗、手术或者它们的组合所引起。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐以治疗注意力不集中。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，这些量可以相同或者不同。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括例如：甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为me/cfs的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为纤维肌痛的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为ms的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为mdd的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为更年期的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为外伤性脑损伤的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为精神分裂症的阴性症状的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为发作性睡病的患者。在另一个实施方式中，注意力不集中出现于患有或被诊断为癌症的患者。在一个实施方式中，注意力不集中出现于癌症患者，由化疗、放疗、手术或者它们的组合所引起。在一个方面，本发明提供一种治疗与慢性疲劳综合征(也称为肌痛性脑脊髓炎)(me/csf)患者的疲劳和认知障碍有关的症状的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗与慢性疲劳综合征(也称为肌痛性脑脊髓炎)(me/csf)的疲劳和认知功能障碍有关的至少一种症状的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐以治疗至少一种症状。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗与慢性疲劳综合征(也称为肌痛性脑脊髓炎)(me/csf)的疲劳和认知功能障碍有关的至少一种症状的方法，该方法包括给有需要的成年患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐以治疗至少一种症状。在一个方面，本发明提供一种改善肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(me/cfs)患者的疲劳症状(身体症状和认知症状)的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在某些实施方式中，本发明提供一种改善肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(me/cfs)成年患者的疲劳症状(身体症状和认知症状)的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在某些实施方式中，本发明提供一种改善与慢性疲劳综合征(cfs)(也称为肌痛性脑脊髓炎(me))有关的至少一种疲劳症状(身体症状和/或认知症状)的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐以改善至少一种症状。在某些实施方式中，本发明提供一种改善与慢性疲劳综合征(cfs)(也称为肌痛性脑脊髓炎(me))有关的至少一种疲劳症状(身体症状和/或认知症状)的方法，该方法包括给有需要的成年患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐以改善至少一种症状。在另一个方面，本发明提供一种治疗或者预防与慢性疲劳综合征(cfs)(也称为肌痛性脑脊髓炎(me))有关的症状的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防me/cfs患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防me/cfs患者的疲劳的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗疲劳的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防me/cfs患者的注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗注意力不集中的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防me/cfs患者的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，这些量可以相同或者不同。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在另一个方面，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为纤维肌痛的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防与纤维肌痛有关的疲劳的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗疲劳的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防与纤维肌痛有关的注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗注意力不集中的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防与纤维肌痛有关的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，这些量可以相同或者不同。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在另一个方面，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为多发性硬化症(ms)的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为ms的患者的疲劳的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗疲劳的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为ms的患者的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为ms的患者的注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗注意力不集中的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，这些量可以相同或者不同。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在另一个方面，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为重度抑郁症(mdd)的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不足的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为mdd的患者的疲劳的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗疲劳的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为mdd的患者的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗或者预防患有或被诊断为mdd的患者的注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗注意力不集中的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，这些量可以相同或者不同。在本发明的一个实施例中，患者是老年人。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防癌症治疗后的疲劳的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗疲劳的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，该量可以相同或者不同。在本发明的各种实施方式中，癌症治疗是化疗、放疗、手术或者它们的组合。在一个实施方式中，癌症治疗是以下至少两种的组合：化疗、放疗和手术。在各种实施方式中，在癌症治疗之前、在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的疲劳之前，或者在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的疲劳之后，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防癌症治疗后的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，该量可以相同或者不同。在本发明的各种实施方式中，癌症治疗是化疗、放疗、手术或者它们的组合。在一个实施方式中，癌症治疗是以下至少两种的组合：化疗、放疗和手术。在各种实施方式中，在癌症治疗之前、在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的认知功能障碍之前，或者在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的认知功能障碍之后，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在另一个方面，本发明提供一种治疗或者预防癌症治疗后的注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗注意力不集中的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，该量可以相同或者不同。在本发明的各种实施方式中，癌症治疗是化疗、放疗、手术或者它们的组合。在一个实施方式中，癌症治疗是以下至少两种的组合：化疗、放疗和手术。在各种实施方式中，在癌症治疗之前、在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的注意力不集中之前，或者在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的注意力不集中之后，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防觉醒障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗觉醒障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，该量可以相同或者不同。在本发明的一个实施方式中，觉醒障碍是发作性睡病。在另一个实施方式中，觉醒障碍是化疗、手术和/或放疗的结果。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防多动和/或冲动的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，该量可以相同或者不同。在本发明的各种实施方式中，多动和/或冲动可能与酒精成瘾、吸烟和/或脆性x综合征的症状中的一种以上有关。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防与代谢紊乱有关的疲劳、注意力不集中和/或认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。对于不同的适应症、适应症组合或者患者人群，该量可以相同或者不同。在本发明的各种实施方式中，代谢紊乱可以是肥胖症、praderwilli综合征的食欲相关症状以及i型和ii型糖尿病中的一种或多种。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括：例如，甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。在本发明的一个实施方式中，在化疗或放疗之前，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个替代实施方式中，在化疗、放疗或手术之后且患者被诊断为化疗、放疗或手术引起的疲劳之前，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个替代实施方式中，在化疗、放疗或手术之后且患者被诊断为由化疗、放疗或手术引起的睡眠和/或觉醒障碍之前，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在另一个实施方式中，在化疗、放疗或手术之后且患者被诊断为由化疗、放疗或手术引起的疲劳之后，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个可选的实施方式中，在化疗、放疗或手术之后且患者被诊断为由化疗、放疗或手术引起的觉醒障碍之后，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个替代实施方式中，在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的注意力不集中之前，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在另一个实施方式中，在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的注意力不集中之后，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个方面，本发明提供一种治疗患有或被诊断为癌症的患者的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐，其中，认知功能障碍选自：短期记忆力问题、注意力问题、专注力问题、计划问题及它们的组合；并且其中，认知功能障碍出现在患者接受化疗之前。在一个方面，本发明提供一种治疗患有或被诊断为癌症的患者的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐，其中，认知功能障碍选自：短期记忆力问题、注意力问题、专注力问题、计划问题及它们的组合；并且其中，认知功能障碍发生在化疗期间或者患者接受化疗之后。在一个方面，本发明进一步提供一种治疗患有或被诊断为癌症的患者的认知功能障碍的方法，该方法包括给有需要的患者施用认知功能障碍的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐；其中，认知功能障碍选自：短期记忆力问题、注意力问题、专注力问题、计划问题及它们的组合；其中，认知功能障碍发生在化疗期间或者患者接受化疗之后。在一个方面，本发明进一步提供一种治疗患有或被诊断为外伤性脑损伤的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个方面，本发明提供一种治疗患有或被诊断为重度抑郁症的老年患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个方面，本发明包括一种治疗更年期患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在本发明的一个方面，提供一种治疗患有或被诊断为精神分裂症的阴性症状的患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防本文所公开的任何疾病、病症和/或症状的方法，该方法包括给有需要的患者施用适当适应症的治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。该盐可以是任何药学上可接受的盐，包括例如：甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或者它们的混合物。在一个方面，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐，其由下式i表示：在一个方面，缀合物或者缀合物的盐的剂量可以为：例如，约1mg至约500mg；约5mg至约250mg；约5mg至约150mg；或者约10mg至约100mg。在阅读了本发明的以下详细描述(包括所附权利要求)后，本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。具体实施方式在此公开了本发明的具体实施方式。然而，应当理解，所公开的实施方式仅是对可能以各种形式实施的本发明的说明。另外，结合本发明的各种实施方式给出的各个实施例旨在为说明性的，而非限制性的。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制本发明，而仅作为教导本领域技术人员以各种方式使用本发明的代表性基础。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。除非上下文另外明确地指出，否则本说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用。因此，例如，提及“一种方法”包括一种以上方法，和/或本文所述类型的步骤，和/或在阅读本公开后对于本领域技术人员而言将变得显而易见的那些。病状、疾病或者病症的“治疗(treat)”或者“治疗(treatment)”包括：(1)抑制病状、疾病或者病症，即，阻止、减少或者延迟疾病的发展或其复发或者其至少一种临床或者亚临床症状的发展；或者(2)缓解疾病，即，引起病状、疾病或者病症或者其临床或者亚临床症状中的至少一种消退。对被治疗受试者的益处在统计学上是显著的，或者至少对于患者或者医师来说是可察觉的。术语“预防(prevent)”或者“预防(preventing)”病状、疾病或者病症包括：预防、延迟或者减少受试者中发展的病状、疾病或者病症的至少一种临床或者亚临床症状出现的发生率和/或可能性，该受试者可能患有或易患该病状、疾病或者病症但尚未经历或者表现出该病状、疾病或者病症的临床或亚临床症状。如本文所用，术语“改善(improve)”或者“改善(improvement)”指与疾病、病症或者病状有关的症状的改善，并且可以指至少一种衡量或定量该症状的参数的改善。因此，该术语包括此种参数的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或者100％的改善。如本文所用，“受试者”或者“患者”或者“个体”或者“动物”指人类、兽类动物(例如猫、狗、牛、马、绵羊、猪等)和疾病的实验动物模型(例如小鼠、大鼠)。在本发明的一个方面，本发明的受试者是成年患者。如本文所用，“成年”指年龄为18岁以上的患者。在本发明的另一个方面，患者是儿童患者。在某些实施方式中，儿童受试者可以是约6至约12岁的人类受试者。在本发明的另一个方面，患者是青少年。在某些实施方式中，青少年受试者可以是约13至约17岁的人类受试者。在本发明的另一个方面，患者是老年患者。如本文所用，“老年”指年龄为65岁以上的患者。在一个优选的实施方式中，受试者是人。如本文所用，应用于剂量或者量的术语“有效”指化合物或者药物组合物的量在施用给有需要的受试者后足以获得期望活性。通过举例而非限制的方式，期望活性可以是至少一种疾病、病症和/或病状和/或其至少一种症状的治疗、预防和/或改善。注意，当施用活性成分的组合时，该组合的有效量可以包括或不包括单独施用时会有效的每种成分的量。所需的准确量因受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、所治疗疾病的严重程度、所使用的特定药物、施用方式等。与本发明的组合物结合使用的短语“药学上可接受的(pharmaceuticallyacceptable)”指此类组合物的分子实体和其他成分当施用于哺乳动物(例如人)时是生理上可耐受的并且通常不产生不良反应。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受的”指由美国联邦或者州政府的监管机构批准，或者在美国药典或者其他公认药典中列出用于哺乳动物并且更特别是用于人类。如本文所用，“苯丙胺(amphetamine)”指具有中枢神经系统刺激活性的拟交感神经作用的任何苯乙胺衍生物，例如但不限于：苯丙胺(α-甲基-苯乙胺)、甲基苯丙胺、对甲氧基苯丙胺、亚甲基二氧苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺、2,4,5-三甲氧基苯丙胺和3,4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺。苯丙胺可以是苯丙胺的代谢产物、其盐、其衍生物或者它们的混合物。苯丙胺可以是右旋(d-)、左旋(1-)或者外消旋的形式。在一个实施方式中，苯丙胺是d-苯丙胺。本发明的苯丙胺-高精氨酸缀合物包括苯丙胺-高精氨酸缀合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“前药(prodrug)”指直到其在体内被代谢并变得有活性才具有自身治疗活性的药物形式。可以形成和利用的高精氨酸苯丙胺前药的盐包括但不限于：天冬氨酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、三氟甲磺酸盐(triflate)、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸盐、氢氧化物、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、蔗糖盐、硫酸盐和铵盐。此外，根据一些实施方式，盐可以为多种形式(multipleforms)(例如，二-、三-或四-)。也可以制备其他衍生物形式，例如游离碱、游离酸或者中性形式。适应症(indication)本文所述技术的高精氨酸苯丙胺前药可以用于需要刺激中枢神经系统(cns，centralnervoussystem)的任何病症。这些病症包括例如：肥胖症、发作性睡病、食欲抑制剂(appetitesuppressant)、抑郁、焦虑、戒断(例如戒酒或者戒毒)和不眠(wakefulnes)。一些兴奋剂(例如苯丙胺)也已证明对治疗物质(例如酒精、香烟和毒品)的滥用和成瘾有用。苯丙胺类兴奋剂也已广泛用于提高战场警觉性(battlefieldalertnes)和抗疲劳。慢性疲劳综合征(cfs)，也称为肌痛性脑脊髓炎(me)、病毒后疲劳综合征(pvfs)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(cfids)和系统性劳累不耐受疾病(seid)，是一种以极端疲劳为特征的复杂疾病，无法用基本的医学病症来解释。疲劳可能会因身体或者精神活动而加剧，而无法用休息来改善。me/cfs的认知症状(认知功能障碍)可能包括以下方面的困难：记忆力(包括视觉记忆力和言语记忆力)、注意力、信息处理、反应时间和专注力，其特征是无法通过休息得到缓解的极端的身体或者精神疲劳。me/cfs患者也可能会有注意力不集中。术语“慢性疲劳综合征”(cfs)、“肌痛性脑脊髓炎”(me)和“系统性劳累不耐受疾病”(seid)描述了一种医学病症，表现为病因不明的虚弱表型且尚无明确治疗方法。me/cfs的诊断和治疗均为症状性的。诊断必需的三个核心症状包括：持续至少6个月且导致进行活动(其在疾病前能轻易完成)能力大大降低的能力丧失性疲劳、身体活动或精神活动(其在患病之前不构成问题)后的症状恶化(劳累后不适)和不提神的睡眠。除了严重的疲劳和认知功能障碍外，患者还具有注意力不集中、自身免疫表现、非外伤引起的疼痛以及其他一劳累就加重的症状。还会出现淋巴结触痛、喉咙痛、消化问题、直立不耐受、发冷和盗汗以及对食物、颜色、化学物质或者噪音的过敏/敏感。疲劳通常是纤维肌痛的症状。即使纤维肌痛患者报告睡了很长时间，他们也经常睡醒感到疲惫。睡眠常因疼痛而中断，许多纤维肌痛患者还患有其他睡眠障碍，例如不宁腿综合征和睡眠呼吸暂停。纤维肌痛患者也可能经历认知功能障碍和/或注意力不集中。发作性睡病以慢性日间嗜睡为特征，通常伴有肌肉张力的突然丧失(猝倒)。其他症状包括睡眠瘫痪(sleepparalysi)以及入睡前(hypnagogic)和觉醒前(hypnopompic)幻觉。例如，可以通过多导睡眠监测(polysomnography)和多次睡眠潜伏期试验(multiplesleeplatencytesting)来进行诊断。发作性睡病患者也可能经历认知功能障碍和/或注意力不集中。本发明的多发性硬化症(ms)包括复发缓解型(relapsing-remitting)、原发进展型(primaryprogressive)、进展复发型(progressive-relapsing)和继发进展型(secondaryprogressive)ms。疲劳是ms的常见并且通常能力丧失性的症状。ms患者也可能经历认知功能障碍和/或注意力不集中。例如，本发明的重度抑郁症(mdd)可以由医师根据精神疾病诊断和统计手册(dsm-5，diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorder)中公开的标准对患者进行诊断。mdd患者也可能经历认知功能障碍和/或注意力不集中。mdd的药物包括：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri，selectiveserotoninreuptakeinhibitor)，例如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普兰(citalopram)和依他普仑(escitalopram)(lexapro)；5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri，serotonin-norepinephrinereuptakeinhibitor)，例如度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)和左米那普仑(levomilnacipran)；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(ndri，norepinephrine-dopaminereuptakeinhibitor)，例如安非他酮(bupropion)；非典型抗抑郁药(atypicalantidepressant)，例如曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、沃替西汀(vortioxetine)和维拉唑酮(vilazodone)；三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressant)，例如丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)、曲米帕明(trimipramine)、地昔帕明(desipramine)和普罗替林(protriptyline)；以及单胺氧化酶抑制剂(maoi，monoamineoxidaseinhibitor)，例如反苯环丙胺(tranylcypromine)、苯乙肼(phenelzine)和异卡波肼(isocarboxazid)以及司来吉兰(selegiline)。对于患有或被诊断为mdd的患者的疲劳和/或注意力不集中，本发明的高精氨酸-苯丙胺缀合物可以作为单一疗法(monotherapy)施用，或者与一种以上的上述列出的mdd药物一起组合施用。在一个实施方式中，患有或被诊断为mdd的患者可以同期接受以下药物的治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和依他普仑(lexapro)；5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，例如度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛和左米那普仑；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(ndri)，例如安非他酮；非典型抗抑郁药，例如曲唑酮、米氮平、沃替西汀和维拉唑酮；三环类抗抑郁药，例如丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多塞平、曲米帕明、地昔帕明和普罗替林；以及单胺氧化酶抑制剂(maoi)，例如反苯环丙胺、苯乙肼和异卡波肼以及司来吉兰。在本发明的一个方面，施用高精氨酸-苯丙胺缀合物以治疗重度郁症患者的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中，其重度郁症通过一种以上的上述mdd药物得不到充分治疗(inadequatelytreated)。在一实施方式中，患者的mdd用以下药物可能得不到充分治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和依他普仑(lexapro)；5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，例如度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛和左米那普仑；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(ndri)，例如安非他酮；非典型抗抑郁药，例如曲唑酮、米氮平、沃替西汀和维拉唑酮；三环类抗抑郁药，例如丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多塞平、曲米帕明、地昔帕明和普罗替林；以及单胺氧化酶抑制剂(maoi)，例如反苯环丙胺、苯乙肼和异卡波肼以及司来吉兰。在本发明的另一个方面，给mdd患者(mdd药物未能改善其认知，例如注意力、疲劳)施用本发明的高精氨酸-苯丙胺缀合物。在一个实施方式中，患者的mdd症状用以下药物治疗后可能得不到改善：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和依他普仑(lexapro)；5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，例如度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛和左米那普仑；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(ndri)，例如安非他酮；非典型抗抑郁药，例如曲唑酮、米氮平、沃替西汀和维拉唑酮；三环类抗抑郁药，例如丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多塞平、曲米帕明、地昔帕明和普罗替林；以及单胺氧化酶抑制剂(maoi)，例如反苯环丙胺、苯乙肼和异卡波肼以及司来吉兰。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防与癌症有关的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不足的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。术语“癌症”和“癌性(cancerous)”指的是或者描述了通常以细胞生长不受控制为特征的哺乳动物的生理状况。癌症的示例包括但不限于：恶性上皮肿瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或者恶性淋巴瘤。此类癌症的更具体示例包括：鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌，胃癌(gastriccancer)或者胃癌(stomachcancer)(包括胃肠道癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、泌尿道癌、恶性肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或者子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney)或者肾癌(renalcancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝恶性肿瘤(hepaticcarcinoma)、肛门癌、阴茎癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和b细胞淋巴瘤、脑癌和头颈癌，以及相关转移。癌症的其他示例可见于《merckmanualofdiagnosisandtherapy》(第19版)，§于hematologyandoncology，由mercksharp&dohmecorp.2011年出版(isbn978-0-911910-19-3)；《merckmanualofdiagnosisandtherapy》(第20版)，§于hematologyandoncology，由mercksharp&dohmecorp.2018年出版(isbn978-0-911-91042-1)(2018年数字在线版位于merckmanuals的互联网网站上)手册)；以及《seerprogramcodingandstagingmanual2016》，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。在一个方面，本发明提供一种治疗或者预防癌症治疗后的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。在本发明的各种实施方式中，癌症治疗是化疗、放疗、手术或者它们的组合。在一个实施方式中，癌症治疗是以下至少两种的组合：化疗、放疗和手术。在各种实施方式中，在癌症治疗之前、在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中之前，或者在癌症治疗之后且患者被诊断为癌症治疗后的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中之后，初始施用苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐。癌症治疗可以是化疗、放疗、手术或者这些治疗的任何组合。在一些实施方式中，化疗是甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine)、长春新碱(vincristine)、类固醇(steroid)(例如地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone))或者它们的组合。根据本发明，化疗可能已被直接递送至中枢神经系统和/或全身化疗(systemicchemotherapy)。在本发明的一个方面，放疗是颅脑放射治疗。在另一个方面，手术是颅脑手术。在非限制性实施例中，患者接受了all、乳腺癌或者恶性脑癌的化疗或者放疗。例如，恶性脑癌可以是神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤或者脑干神经胶质瘤。如本文所用，“癌症治疗后的病症(post-cancertherapycondition)”(例如，癌症治疗后的疲劳或者癌症治疗后的注意力不集中)指在患者接受了癌症的治疗之后发生的病症。癌症治疗包括化疗、放疗(例如颅脑放射治疗)、手术(例如颅脑手术)及它们的组合。如本文所用，“癌症治疗后(post-cancertherapy")”和“癌症治疗后(post-cancertreatment)”意味着患者已经经历了癌症治疗，癌症治疗可以包括化疗、放疗(例如颅脑放射治疗)、手术(例如颅脑手术)及它们的组合。化疗的非限制性示例包括糖皮质激素(glucocorticoid)、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、多柔比星(doxorubicin)、紫杉烷类(taxanes)(例如多西紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel))、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、卡培他滨(capecitabine)及它们的组合。即使当治疗完成时，由化疗或放疗引起的疲劳也可能不会结束。任何化疗药物都可能导致疲劳。对一些人而言，疲劳仅持续几天。对其他人而言，疲劳持续整个治疗过程和治疗完成后。长春新碱、长春碱(vinblastine)和顺铂等药物通常会引起疲劳。放疗会引起累积性疲劳(疲劳随着时间而增加)。无论治疗部位如何，这都可能发生。疲劳通常在停止治疗后持续3至4周，但可以持续长达2至3个月。在本发明的一个方面，患有或被诊断为mdd的患者具有原发性注意力不集中的症状。在另一个方面，患有或被诊断为mdd的患者是老年人。除了上面列出的疾病和病症，用于治疗疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中的方法包括：施用本发明的苯丙胺-高精氨酸缀合物，该方法还适用于治疗与外伤性脑损伤、更年期、精神分裂症的阴性症状和糖尿病(i型和ii型)有关的疲劳、认知功能障碍和/或注意力不集中。认知功能障碍(其可以与认知损伤互换使用)的症状包括：例如但不限于，认知的损伤，包括记忆力[视觉记忆力、言语记忆力、短期和长期记忆力]、注意力(持续性、选择性和分散性)、专注力、理解力、决策能力(逻辑和推理)、计划能力、执行功能、信息处理能力(包括听觉、视觉、简单、复杂和速度/反应时间和/或学习)。行为测试的非限制性实施例疲劳可能无法通过休息缓解。它几乎是一种持续的疲倦状态，其随时间而发展并会降低人们的精力、动力和专注力。疲劳是主观上缺乏进行常规活动的身体或者精神能量。本发明的疲劳可以是精神的或者身体的。例如，可以使用疲劳严重度量表(fss，fatigueseverityscale)、修订的疲劳影响量表(mfis，modifiedfatigueimpactscale)和数字评定量表(nrs，numericalratingscale)来测评疲劳。认知功能障碍可通过认知表现工具进行评估。如本文所用，术语“认知表现工具(cognitiveperformanceinstrument)”包括认知表现测试，其可以用于评估、分类和/或量化一种以上的受试者的认知、适应性运动(adaptivemotor)和/或执行功能(executivefunction)。如本领域技术人员将理解的，此种测试可以是由患者、看护者、父母、老师、治疗师或者心理学家填写的问卷或者调查表。下文描述了适用于评估认知、适应性运动和/或执行功能的示例性认知表现工具。在一些具体实施方式中，认知表现工具是差异能力量表(differentialabilityscale)。顾名思义，差异能力量表专门为患有各种类型的障碍的患者而开发。das-ii是一种认知测试，它主要被设计为一种概要测试(profiletest)，它通过子测试或综合测评得出各种能力的分数。但是，它已被用作包括严重受影响人群的认知能力的一般测试。das-ii已在美国人口和英国人口中得到验证和规范(如bas或者英国能力量表)。旨在西班牙和讲西班牙语的拉丁美洲使用的西班牙语版本有望在2012年秋季上市。das-ii包含“定制测试(tailoredtesting)”，以使检查员能够为孩子选择最合适的项目。这有两个主要优点。首先，它使得测评既准确又非常节省时间，这于检查员而言是主要的优点。其次，它使孩子的测试更短且不那么劳累，并且通常能使孩子在经历一系列连续的失败之前中止子测试——这于孩子而言是优点，因为测试更有趣、更具激励性。表1并非限制性示例，表1公开了能够测量接受酶替代治疗的受试者的不同认知能力的多个子测试。表1：认知表现工具清单在一些具体实施方式中，认知表现工具是独立行为量表-修订版。独立行为量表-修订版(sib-r，scalesofindependentbehavior-revised)是对适应行为的量度，包括14个分量表，这些分量表被分为4个适应行为群集：(1)运动技能；(2)社交/沟通；(3)个人生活技能；以及(4)社区和生活技能。对于每个项目，评估者都会看到要求他们评估被评估者在没有帮助或监督的情况下总体而言能够或确实完成某项特定任务的能力和频率的报告。个人的表现以4分的李克特量表(4-pointlikertscale)进行评分，其中反应包括：(0)：从不或者很少——即使要求；(1)做，但不是很好——或者约四分之一的时间——可能需要要求；(2)做的相当好——或者约四分之三的时间——可能需要要求；(3)做的非常好——无人要求情况下一直或者近乎一直。它还测评了问题行为的8个方面。sib-r提供了从婴儿期到80岁以上的规范。它已被用于自闭症和智障儿童。一些专家认为，sib-r的优势之一是可以应用于具有严重认知或者自闭症谱系障碍的儿童的基本适应技能和问题行为，并且可以对应于美国智力障碍协会(americanassociationofmentalretardation)支持水平。sib-r被认为比其他一些适应行为测评更不容易被夸大。在一些实施方式中，采用文兰应行为量表(vinelandadaptivebehaviorscale)。通常，文兰适应行为量表测评人的功能的适应水平。通常，“文兰适应行为量表”的内容和量表在三个领域结构的范围内组织：交流、日常生活和社会化。此种结构对应于美国智力障碍协会(aamr，2002)认可的自适应功能的三个广泛领域：概念、实践和社会。此外，文兰适应行为量表还提供了运动技能(motorskill)领域和可选的不良适应行为指数(maladaptivebehaviorindex)，以提供更深入的信息。如本文所用，注意力不集中可以根据本领域已知的任何方法来测评。例如，如果16岁以下的儿童至少有六个月出现六个以上的以下症状，或者17岁以上的成年人至少有六个月出现五个以上的以下症状，则可能会发现注意力不集中：ο经常在学业、工作或者其他活动中未能密切注意细节或者犯粗心大意的错误。ο经常难以集中精力处理任务或者进行活动。ο直接交谈时，经常似乎没有在听。ο经常不遵循指示，并且无法完成学业、琐事或者工作职责(例如失去专注力、分心)。ο经常难以组织任务和活动。ο经常会避免、不喜欢或者不愿做长时间需要脑力劳动的任务(例如学业或者家庭作业)。ο经常丢失任务和活动所必需的东西(例如学校材料、铅笔、书籍、工具、钱包、钥匙、文书工作、眼镜、手机)。ο经常容易分心。ο在日常活动中经常健忘。注意力不集中测试的其他非限制性示例包括符号数字模态测试(sdmt，symboldigitmodalitiestest)和connor连续执行测试(cpt，continuousperformancetest)。cfs的典型临床特征是中枢神经系统(cns)病变，其可能导致认知功能障碍。另外，受影响受试者的mri扫描可用于可视化此类病变。“promis疲劳sf7(fatiguesf7)”和“promis认知功能能力和关注度(cognitivefunctionabilitiesandconcems)”项目库以及8项目简表(8-itemshortform)可用于评估患者报告的主要me/cfs症状，从而深入了解患者怎样感觉和运作。在缺少针对me/cfs的pro测评的情况下，这些promis测评评估了高度相关的概念，并提供了promis测评的严格的开发和验证过程，其可能还会补充有针对目标人群患者的其他研究。实施例5和6详细说明了此方法。高精氨酸-苯丙胺缀合物根据本发明，可以将高精氨酸化学连接到苯丙胺(d-、l-或者外消旋形式或者它们的混合物)，产生苯丙胺的高精氨酸前药。美国专利号7,776,917、7,772,222和8,101,661和美国专利公开号2014/0171510中公开了苯丙胺-高精氨酸缀合物和该缀合物的盐，以及合成该缀合物的方法，其全部内容通过引用并入本文。苯丙胺的代谢物和衍生物也可以如此修饰。苯丙胺的代谢物的示例包括：n-羟基苯丙胺、4-羟基苯丙胺、α-羟基苯丙胺、去甲麻黄碱、4-羟基去甲麻黄碱、苯基丙酮肟、苯基丙酮和1-苯基-2-丙醇。在一个方面，苯丙胺-高精氨酸缀合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐，其由下式i表示：化学上，式i的化合物是d-苯丙胺和l-高精氨酸的前药，其中l-高精氨酸的c末端通过酰胺键与d-苯丙胺的伯胺共价键合。通过将右旋苯丙胺与高精氨酸类似物偶联形成酰胺键来进行合成。高精氨酸片段可以通过各种方法合成。在一种方法中，将l-高精氨酸或其硝基高精氨酸(胺官能度被保护)与右旋苯丙胺偶联。将该中间体去保护以提供所需的目标化合物。在另一种方法中，将胍官能团引入l-赖氨酸中，中间体与右旋苯丙胺反应，最后脱保护以提供所需化合物。因此，本发明还提供了包括提供、施用、开处方或消耗苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐前药的方法。本发明还提供了包含苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐前药的药物组合物。此种药物组合物的制剂可以可选地增强或者实现所需的释放特性。在本发明的一个方面，苯丙胺-高精氨酸缀合物盐的剂量(dose)提供了约5mg至约40mg当量的苯丙胺游离碱。或者，该剂量也可以以约9mg至约30mg当量的苯丙胺游离碱提供。在另一个方面，组合物中存在的缀合物或其盐的量为约5mg至约40mg当量的苯丙胺游离碱。在本发明的一些方面，医师滴定苯丙胺-高精氨酸缀合物盐的用量(dosage)(即，调节量和/或剂量频率)，以在可接受的副作用或没有副作用的情况下实现期望效果(改善注意力不集中)。例如，起始剂量可以是每天一次30mg。如果医师判断需要增加剂量，则每日剂量可以逐周以大约10mg或者20mg的增量进行调整。成年或者儿童人类患者的剂量范围可能取决于许多因素，包括患者的年龄、体重和状况。本发明的前药的合适口服剂量可以是使用该药物的治疗中发现的典型剂量的当量。例如，苯丙胺盐的典型剂量可以为约1mg至约100mg。前药的优选剂量为与约5mg至约40mg的苯丙胺游离碱等摩尔的剂量。前药的优选剂量为与约9mg至约30mg的苯丙胺游离碱等摩尔的剂量。例如，约25mg至约75mg剂量的优选的高精氨酸苯丙胺二氯化物前药将提供优选的约9mg至约30mg的苯丙胺游离碱含量。使用本技术的前药的分子量、前药释放苯丙胺的百分比(释放％)和所需苯丙胺的期望剂型(dosageform)，可以生成以下等式：所需前药的克数＝(剂量/苯丙胺分子量)(释放％)(前药分子量)下表2提供了本发明的一个实施方式的5.0mg、50.0mg和100.0mg剂量的剂量强度转换(dosagestrengthconversion)的非限制性说明性示例。表2：示例剂量强度转换片剂、胶囊和单位剂量的其他形式可方便地包含一种以上本发明前药化合物的日剂量或者其适当的部分。例如，这些单位可包含约1mg至约1000mg，或者约5mg至约500mg，或者约5mg至约250mg，或者约5mg至约150mg，或者约10mg至约100mg的一种以上的本发明所述技术的前药化合物。前药的优选单位为与约9mg至约27mg的苯丙胺游离碱等摩尔的剂量单位。在一个实施方式中，苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐前药本身表现出持续释放(sustainedrelease)特性。因此，本发明提供一种由于苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐前药而表现出持续释放特性的药物组合物。例如，剂型可以为但不限于速释(ir，immediaterelease)型、ir延迟型、ir脉动延迟(dpr，ir-delayedpulsatile)型、ir持续释放(ir-sr，immediaterelease-sustainedrelease)型、ir-dpr-sr型、ir-sr-sr型。剂型的其他非限制性示例可以见于美国专利号6322819；6605300；re41148；re42096；6913768；7105486；722735；7662787；7655630；7659253；7659254；7662787；7662788；7671030；7671031；7674774；7678770；7678771；7687466；7687467；7700561；7713936；7718619；8846100；以及9173857，它们中的每一个均通过引用整体并入本文。本发明的剂型的非限制性示例包括：咀嚼片、速溶片、泡腾片、可复水粉剂(reconstitutablepowder)、酏剂、液体、溶液、混悬剂(suspension)、乳剂(emulsion)、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊、软胶胶囊、硬胶胶囊、囊片、糖锭(troche)、锭剂(lozenge)、可咀嚼的锭剂、丸剂(bead)、粉剂、颗粒剂(granule)、粒剂(particle)、微粒剂、分散颗粒剂、扁囊剂、细条、口服膜剂、透皮贴剂(transdermalpatch)及它们的组合。本发明的剂型可以结合本领域普通技术人员已知的释型(formofrelease)。这些常规释型包括：速释、缓释(extendedrelease)、脉冲释放(pulserelease)、可变释放(variablerelease)、控制释放(controlledrelease)、定时释放(timedrelease)、持续释放、延迟释放(delayedrelease)、长效作用(longacting)及它们的组合。组合速释、缓释、脉冲释放、控制释放、定时释放、持续释放、延迟释放及它们的组合的能力是本领域已知的。在另一个实施方式中，通过在药物组合物中包含亲水性聚合物来增强或者实现持续释放特性。合适的亲水性聚合物包括但不限于：天然或者部分合成或者完全合成的亲水性树胶，例如阿拉伯胶(acacia)、黄蓍胶(gumtragacanth)、刺槐豆胶(locustbeangum)、瓜尔豆胶(guargum)和卡拉亚胶(karayagum)；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素；蛋白质物质，如琼脂、果胶、角叉菜(carrageen)和藻酸盐(alginate)；亲水性聚合物，例如羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)；明胶；酪蛋白；玉米蛋白(zein)；膨润土(bentonite)；硅酸铝镁；多糖；改性淀粉衍生物；以及本领域已知的其他亲水性聚合物。优选地，亲水性聚合物形成在酸性介质中缓慢溶解的凝胶，从而使苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐从凝胶扩散到胃中。然后，当凝胶到达肠道的较高ph值介质时，亲水性聚合物以受控量溶解，从而允许进一步的持续释放。优选的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素，例如methocel醚，例如methocel(dowchemicalcompany，midland，mich.)。本领域普通技术人员将认识到可用于实现特定释放特性的多种结构，例如丸剂结构和包衣。参见，例如，美国专利号6,913,768。除了苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐，本发明的药物组合物还包含一种以上药物添加剂。药物添加剂包括多种材料，包括但不限于：稀释剂和膨胀物质(bulkingsubstance)、粘合剂(binder)和胶粘剂(adhesive)、润滑剂、助流剂、增塑剂、崩解剂、载体溶剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、甜味剂、防腐剂和稳定剂，以及其他本领域已知的药物添加剂。例如，在一个优选的实施方式中，药物组合物包含硬脂酸镁。在另一个优选的实施方式中，药物组合物包含微晶纤维素(例如ph-102)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。稀释剂增加剂型的体积，并可能使剂型更易于处理。示例性的稀释剂包括但不限于：乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、淀粉和磷酸钙用于固体剂型，例如片剂和胶囊；橄榄油和油酸乙酯用于软胶囊；水和植物油用于液体剂型，例如混悬剂和乳剂。其他合适的稀释剂包括但不限于：蔗糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素(例如)、超细纤维素、粉末状纤维素、预胶凝淀粉(例如starch)、磷酸二氢钙、大豆多糖(例如)、明胶、二氧化硅、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、山梨糖醇、甘露醇、高岭土、聚甲基丙烯酸酯(例如)、氯化钾、氯化钠和滑石粉。优选的稀释剂是微晶纤维素(例如ph-102)。稀释剂的重量百分比的优选范围包括约40％至约90％、约50％至约85％、约55％至约80％、约50％至约60％以及其中的增量。在将药物组合物压制成固体剂型(例如片剂)的实施方式中，粘合剂可以帮助将成分保持在一起。粘合剂包括但不限于：糖，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；玉米糖浆；大豆多糖、明胶；聚维酮(例如)；普鲁兰多糖(pullulan)；纤维素衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如)、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；卡波姆(例如)；聚乙烯基聚吡咯烷、聚乙二醇药用釉；藻酸盐，例如海藻酸和海藻酸钠；树胶，例如阿拉伯胶、瓜尔豆胶和阿拉伯树胶；黄芪胶；糊精和麦芽糊精；乳类衍生物，例如乳清；淀粉，例如预胶凝淀粉和淀粉糊；氢化植物油；以及硅酸铝镁。对于片剂剂型，药物组合物经受冲压机压力和染料。除其他目的外，润滑剂可帮助防止组合物粘附在冲压机和染料表面上。润滑剂也可以用于包衣剂型的包衣中。润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉末状硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二氧化硅、硅酸镁、胶体二氧化硅、二氧化钛、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇和矿物油。优选的润滑剂是硬脂酸镁。润滑剂的重量百分数优选小于约5％，更优选4％、3％、2％、1.5％、1％或者0.5％或者其中的增量。助流剂可以改善非压实固体剂型的流动性，并且可以提高配量的准确性。助流剂包括但不限于：胶体二氧化硅、气相(fumed)二氧化硅、硅胶、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸镁或硬脂酸钙、粉末状纤维素、淀粉和磷酸三钙。增塑剂包括疏水性增塑剂和亲水性增塑剂，例如但不限于：邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三丁酯、巴豆酸(cronoticacid)、丙二醇、蓖麻油、三醋精、聚乙二醇、丙二醇、甘油和山梨糖醇。增塑剂对于含有聚合物以及软胶囊和薄膜衣片中的药物组合物特别有用。在一个实施方式中，增塑剂促进苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐从剂型中释放。崩解剂可以增加药物组合物的溶出速率。崩解剂包括但不限于：藻酸盐，(例如藻酸和藻酸钠)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如)、聚乙烯基聚吡咯烷瓜尔豆胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、羟乙酸淀粉钠(例如)。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素(例如，ph-102)。崩解剂的重量百分比的优选范围包括：约1％至约10％、约1％至约5％、约2％至约3％以及其中的增量。在药物组合物被配制成液体剂型的实施方式中，药物组合物可包含一种以上溶剂。适当的溶剂包括但不限于：水；醇类，例如乙醇和异丙醇；二氯甲烷；植物油；聚乙二醇；丙二醇和甘油。药物组合物可以包含缓冲剂。缓冲剂包括但不限于乳酸、柠檬酸、乙酸、乳酸钠、柠檬酸钠和乙酸钠。任何药学上可接受的着色剂可用于改善外观或者帮助识别药物组合物。参见21c.f.r.，第74部分。示例性的着色剂包括：d&c红28号、d&c黄10号、fd&c蓝1号、fd&c红40号、fd&c绿3号、fd&c黄6号和可食用油墨。明胶胶囊的优选颜色包括白色、中橙色和浅蓝色。调味剂改善适口性(palatability)，并且对于可咀嚼的片剂或者液体剂型特别有用。调味剂包括但不限于：麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。甜味剂包括但不限于：山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖。本发明的药物组合物还可包含一种以上防腐剂和/或稳定剂以改善可储存性。这些包括但不限于醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸。其他药物添加剂包括：胶凝剂，例如胶质粘土；增稠剂，例如黄蓍胶和海藻酸钠；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯和月桂基硫酸盐；湿润剂；抗氧化剂，例如维生素e、胡萝卜素和bht；吸附剂；泡腾剂；乳化剂，增粘剂；表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、辛丁酯磺酸钠、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐、泊洛醇(poloxalkol)和季铵盐；以及其他各种赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨糖醇、钾、钠和镁的氯化物、硫酸盐和磷酸盐。药物组合物可以根据药物制造领域的技术人员已知的任何方法来制造，例如，湿法制粒、干法制粒、胶囊化、直接压片、干压(slugging)等。例如，药物组合物可以通过将苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐与一种以上药物添加剂以及等分液体(优选水)混合，以形成湿法制粒来制备。可以将湿法制粒干燥以获得颗粒。可以研磨、筛选所得颗粒，并将其与各种药物添加剂(例如水不溶性聚合物和其他亲水性聚合物)混合。在一个实施方式中，将苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐与亲水性聚合物和等分的水混合，然后干燥以获得由亲水性聚合物包封的苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐的颗粒。造粒后，优选将药物组合物包封在例如明胶胶囊中。明胶胶囊可包含例如kosher明胶、二氧化钛和可选的着色剂。或者，可以将药物组合物制成片剂(例如压片)，并可选用可溶解或者分散在胃液中的保护性包衣进行包裹。药物组合物优选口服施用。口服施用允许苯丙胺的最大程度释放，提供苯丙胺的持续释放，并保持滥用抗性(abuseresistance)。优选地，与施用未结合的苯丙胺相比，苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐可在更长的时间内释放苯丙胺。例如，可以通过将制剂分散在适当的载体(例如植物油)中形成高粘度混合物，来制备软凝胶或者软明胶胶囊。然后将该混合物用明胶基膜包封。然后将如此形成的工业单元干燥至恒重。可通过将苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐与计划的赋形剂混合，来制备旨在咀嚼的相对软的风味片剂剂型。可以使用常规的压片机和步骤(例如直接压片、制粒和干压)。可以通过使用诸如转盘式包衣法(rotatingpancoatingmethod)和空气悬浮法(airsuspensionmethod)的技术给片剂包衣，将连续的薄膜层沉积在片剂上，来制备薄膜包衣的片剂和撒布剂(sprinklings)(例如含有小丸的胶囊或者包装剂)。薄膜包衣的示例可见于felton等，expertopinionondrugdelivery，10(4)：421-35，其通过引用整体并入本文。可以通过将苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐与增加结合质量的赋形剂混合，来制备压制片剂。混合物可以直接压缩，或者可以造粒然后压缩。或者，可以将本发明的药物组合物配制成液体剂型，例如水性或者非水性液体中的溶液或者悬浮液。液体剂型可以是乳剂，例如水包油液体乳剂或者油包水液体乳剂。可以通过将纯化和灭菌的液体添加到制备的肠溶配方中来施用油，然后将其放入不能吞咽的患者的饲管中。对于口服施用，含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂的细粉或者颗粒可以干燥物、水或者糖浆、干燥状态的胶囊或者小袋、非水悬浮液(其中悬浮药物可以包含在内)或者水或者糖浆的悬浮液的形式呈现。口服液体分散剂可以是糖浆剂、乳剂或者混悬剂。糖浆剂、乳剂或者混悬剂可包含载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖、蔗糖与甘油、甘露醇、山梨糖醇和聚乙烯醇。在一个方面，本发明的组合物或者单位剂型被配制为舌下施用，其中，单位剂型是包含一种以上崩解剂(例如，因其在水中的溶解性而易于崩解或者快速溶解的材料，例如水解淀粉、糖和甘油，它们可能起增塑剂和崩解剂的双重作用)和增塑剂的膜剂；该膜剂具有包含苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐的第一部分和包含ph中和剂的第二部分；其中，单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg或者8至20mg的苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐；并且，当单位剂型置于ph为7(例如将单位剂型置于1ml、5ml或者10ml的非缓冲水中的5分钟内观察到的ph)的非缓冲水中时，ph中和剂以足以产生ph为3.0至6.0、优选4.5至6.5(例如ph为2.5至4.5、3.0至6.0、3.5至6.5、4.5至6.5或者5.0至6.0)的溶液的量存在。膜剂可包含1至50％(w/w)(例如1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％或者50±5％(w/w))的一种以上崩解剂。在某些实施方式中，单位剂型还包含重均分子量大于60kda的高分子量聚合物，该高分子量聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素。在其他实施方式中，单位剂型还包含重均分子量为5kda至50kda的低分子量聚合物，该低分子量聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素。ph中和剂可以是有机碱(例如吡哆辛、葡甲胺或者本文所述的任何有机碱)或者无机碱(例如氢氧化镁、碳酸氢钠或者本文所述的任何无机碱)。例如，用于口服施用本发明的组合物的合适的膜剂公开于美国专利号8,846,074。在一些实施方式中，本文所述的化合物或者组合物鼻内施用。如本文所用，“鼻腔递送增强剂(nasaldelivery-enhancingagent)”包括增强本发明化合物或者组合物的释放或者溶解度(例如，从制剂递送载体)、扩散速率、渗透能力和时间、吸收、停留时间、稳定性、有效半衰期、峰值或者持续浓度水平、清除率和其他期望的鼻腔递送特性(例如，如在递送部位或者在选定目标活动部位如大脑处所检测的)的试剂。因此，粘膜递送的增强可以通过多种机制中的任一种来实现，例如通过增加本发明化合物或者组合物的扩散、转运、持久性或者稳定性；酶抑制；增加膜流动性；调节钙和其他调节细胞内或细胞旁渗透的离子的可用性或作用；增溶粘膜成分(例如脂质)；改变粘膜组织中非蛋白质和蛋白质巯基的水平；增加跨粘膜表面的水通量；调节上皮连接生理机能(epithelialjunctionalphysiology)；降低覆盖在粘膜上皮上的粘液的粘度；降低粘膜纤毛清除率；增加鼻血流量等机制。合适的粘膜递送增强剂对于药理学领域的技术人员而言将是清楚的，并且下文将进一步进行描述。本发明的组合物可以是简单的水溶液(例如盐溶液)。或者，它们可以含有增强本发明化合物的稳定性和/或鼻内递送的各种其他成分。此类其他成分是本领域公知的。用于增强鼻腔递送的有用的其他成分的非限制性示例包括：例如，(a)团聚抑制剂(例如聚乙二醇、右旋糖酐、二乙基氨基乙基右旋糖酐和羧甲基纤维素)；(b)电荷调节剂；(c)ph控制剂；(d)降解酶的抑制剂(例如氨肽酶抑制剂(amastatin)和苯丁抑制素(bestatin)[参见，例如o'hagan等，pharm.res.1990，7：772-776和wo05/120551])；(e)粘液溶解剂或者粘液清除剂(例如n-乙酰基-半胱氨酸、没食子酸丙酯和半胱氨酸甲硫氨酸二聚体、离液剂[参见，例如wo04/093917])；(f)抑静电剂；(g)膜渗透增强剂；(h)上皮连接生理机能的调节剂，例如一氧化氮(no)刺激剂、壳聚糖和壳聚糖衍生物；(i)血管扩张剂；(j)选择性转运增强剂；以及(k)稳定递送载体(vehicle)、载体(carrier)、载体(support)或者复合物形成剂(complex-formingagent)。参见，例如，ep037943、ep094157、ep173990、ep214898、ep215697、ep327756、ep490806、美国专利号4,476,116、美国专利号5,759,565、wo04/093917和wo05/120551。可用于本发明的组合物中的膜渗透增强剂的非限制性示例包括：例如，(i)表面活性剂(例如tween80、poloxamer188、聚山梨酯；还参见ep490806、美国专利号5,759,565和wo04/093917)；(ii)胆汁盐或者胆汁盐衍生物(例如不饱和环脲和transcutol)；(iii)磷脂或者脂肪酸添加剂、混合胶束、脂质体或者载体；(iv)醇；(v)烯胺；(vi)一氧化氮供体化合物(例如s-亚硝基-n-乙酰基-dl-青霉胺、nor1、nor4，它们优选与诸如羧基-pito或多氯芬酸钠(doclofenacsodium)的no清除剂共同施用)；(vii)长链两亲分子(例如癸基甲基亚砜(deacylmethylsulfoxide)、氮酮、十二烷基硫酸钠、油酸)；(viii)小的疏水性渗透促进剂；(ix)水杨酸钠或者水杨酸衍生物(例如乙酰水杨酸盐、胆碱水杨酸盐、水杨酰胺等)；(x)乙酰乙酸甘油酯；(xi)环糊精或者β-环糊精衍生物；(xii)中链脂肪酸，包括甘油一酸酯和甘油二酸酯(例如癸酸钠、椰子油的提取物、capmul)；(xiii)螯合剂(例如柠檬酸、水杨酸盐)；(xiv)氨基酸或其盐(例如单氨基羧酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸等；羟氨基酸，例如丝氨酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸、谷氨酸等；以及碱性氨基酸，例如赖氨酸等，包括它们的碱金属盐或碱土金属盐)；(xv)n-乙酰基氨基酸或其盐；(xvi)降解为所选膜成分的酶；(xvii)脂肪酸合成抑制剂；(xviii)胆固醇合成抑制剂；(xix)阳离子聚合物；或者它们的任何组合。膜渗透增强剂还可以选自小的亲水分子，包括但不限于二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺、乙醇、丙二醇和2-吡咯烷酮。其他膜渗透促进剂包括：乳化剂(例如油基磷酸钠(sodiumoleylphosphate)、月桂基磷酸钠、月桂基硫酸钠、肉豆蔻基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酯等)、己酸、乳酸、苹果酸和柠檬酸及它们的碱金属盐、吡咯烷酮羧酸、烷基吡咯烷酮羧酸酯、n-烷基吡咯烷酮、脯氨酸酰基酯等；混合胶束；乙酰乙酸的甘油酯(例如1,3-二乙酸甘油酯或者1,2-异亚丙基甘油-3-乙酰乙酸酯)和甘油三酸酯(例如戊基糊精、estaram299、miglyol810)；环糊精和β-环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精和七(2,6-二-o-甲基-β-环糊精)，其可以可选地与肽结合并且进一步可选地在油性基质(oleaginousbase)中配制；以及n-乙酰氨基酸(n-乙酰丙氨酸、n-乙酰苯丙氨酸、n-乙酰丝氨酸、n-乙酰甘氨酸、n-乙酰赖氨酸、n-乙酰谷氨酸、n-乙酰脯氨酸、n-乙酰羟基脯氨酸等)及它们的盐(碱金属盐和碱土金属盐)；以及与鼻内施用生理相容的其他促进渗透的试剂。参见，例如，wo04/093917、wo05/120551以及davis和ilium(clin.pharmacokinet2003，42：1107-1128)。有用的吸收促进剂的非限制性示例包括：例如，表面活性剂、糖苷、环糊精和二醇类。有用的生物粘附剂的非限制性示例包括：例如，卡波姆、纤维素试剂、淀粉、葡聚糖和壳聚糖。在本发明的各种实施方式中，本发明的化合物与一种以上的上述的鼻腔递送增强剂组合。这些鼻腔递送增强剂可以单独或者一起与鼻腔载体以及本发明的化合物混合，或者在药学上可接受的制剂或递送载体中与其组合。为了使鼻腔递送增强剂在本发明中具有价值，通常期望粘膜通透性的任何显著变化在适用于药物递送的期望持续时间的时间范围内是可逆的。此外，应该长期使用不会引起鼻粘膜的屏障特性的任何实质性累积毒性，也不会引起任何永久性有害变化。除了本发明的化合物、鼻腔载体和可选的一种以上的其他添加剂和/或试剂，本发明的组合物还可包含一种以上其他治疗成分(或者活性物质)。这些治疗成分可以是在受试者中引起期望活性或治疗反应或生物学反应的任何化合物。有用的其他治疗成分的非限制性示例在下文的联合治疗部分中提供。本发明的鼻腔组合物中各种其他成分的比例可以根据所使用的成分而变化。例如但不限于，鼻腔载体的量可以为组合物总重量或者总体积的0.1％至99.9重量％。当存在时，表面活性剂的量可以为组合物总体积或者总重量的约0.01％至约10％以上，优选为约0.05％至约1.0重量％，该量取决于所用的特定表面活性剂。该量通常保持尽可能低，因为超过一定水平不能实现吸收的进一步增强，并且表面活性剂水平太高也可能引起鼻粘膜刺激。递送增强剂的量可以为组合物总重量的至少0.1％，合适地为约0.5％至10％。当组合物是液体时，增强剂可以合适地以总组合物的0.1至5％w/v的量存在。防腐剂可以以组合物总重量或者总体积的约0.002至0.02重量％的量存在。本发明的药物组合物的有用递送体积受到鼻腔大小的限制。合适的递送量对于药理学领域的技术人员将是清楚的。优选地，每次鼻内施用所施用的总组合物量为约0.02至0.5ml，优选为约0.07至0.3ml，通常为约0.09至0.1ml。本发明的液体组合物可以通过使液体载体中的本发明化合物与可选的其他成分、添加剂和/或试剂充分混合来制备。本发明的固体鼻腔组合物可以常规方式制备。可以将本发明的化合物与载体颗粒(例如聚合物基料或纤维素产品)以常规方式混合，可选地与如上所述的其他成分、添加剂和/或试剂(例如所公开的粘膜递送增强剂或者表面活性剂)混合。当与载体颗粒混合以及溶剂蒸发(冷冻干燥或喷雾干燥)时，本发明的化合物可以在溶液(例如水溶液或者醇溶液)中。此种干燥可以在常规条件下进行。或者，可将混合物压实或者造粒，然后粉碎和/或筛分。视需要，可以给颗粒包衣。在本发明的一个实施方式中，通过冷冻干燥法制备鼻腔组合物。制备含有本发明的化合物且可选地含有如上所述的其他成分、添加剂和/或试剂的均质溶液(优选为水溶液)，然后进行类似于已知冷冻干燥法的冻干，随后进行干燥。然后可将所得粉末在施用前溶解于液体赋形剂或者鼻腔载体中，例如重新配制鼻腔滴剂、凝胶剂或者喷雾剂。或者，它可以以冻干粉的形式原样施用，或者可以与上述其他成分、添加剂和/或试剂混合。例如，可以制备包含本发明的化合物但不含任何鼻腔载体的冻干粉末，然后将其与期望的鼻腔载体或者鼻腔载体混合物进行混合。本发明包括适用于鼻腔施用本发明组合物的任何递送装置。优选地，此种装置施用定量(metered-dose)的组合物。本发明的组合物可以以任何合适的形式或者容器包装，只要是提供将组合物递送至鼻粘膜的手段即可。有用的鼻内递送装置的非限制性示例包括：例如，滴注导管、滴管、单位剂量容器、挤压瓶泵喷雾器、无空气和防腐剂的喷雾器、压缩空气雾化器、定量吸入器、吹入器和加压定量吸入器。对于滴剂形式的液体的施用，可以将本发明的组合物放置在装有常规滴管/封闭装置(例如包括移液管等)的容器中，优选地递送基本上固定体积的组合物/滴剂。对于作为鼻腔喷雾剂施用的水溶液，该水溶液可以通过本领域技术人员已知的多种方法以喷雾形式使用。例如，将此类组合物放入合适的雾化装置中，例如泵雾化器等。雾化装置将设置有适当的装置，例如用于将水性喷雾递送到鼻孔的喷雾适配器。优选地，它将设有确保递送基本上固定体积的组合物/致动的装置(即各个喷雾单元)。鼻腔喷雾剂的示例包括ing.erichpfeiffergmbh(德国拉多夫采尔)生产的鼻腔致动器(nasalactuator)(参见美国专利号4,511,069、美国专利号4,778,810、美国专利号5,203,840，美国专利号5,860,567、美国专利号5,893,484、美国专利号6,227,415和美国专利号6,364,166)。其他气雾剂递送形式可以包括：例如，压缩空气喷雾器、喷射喷雾器、超声喷雾器和压电喷雾器。或者，可以在压力下将喷雾瓶装在气雾剂装置中。推进剂(propellant)可以是气体或者液体(例如氟化烃和/或氯化烃)。喷雾组合物可以悬浮或者溶解在液体推进剂中。可以存在稳定剂和/或悬浮剂和/或助溶剂。如美国专利号6,514,496和garcia-arieta等，biol.pharm.bull.2001；24：1411-1416所述，干粉可以容易地分散在吸入装置中。视需要，可以将粉末或者液体填充到软胶囊或者硬胶囊中或者适合于鼻腔施用的单剂量装置中。可以在将粉末填充到诸如明胶胶囊的胶囊中之前对其进行筛分。递送装置可具有使胶囊破裂的装置。粉末状鼻腔组合物可以直接用作单位剂型的粉末。例如，胶囊或者单剂量装置的内含物可以使用吹气器来施用。优选地，将设置有确保施用基本上固定量的组合物的装置。在另一个实施方式中，本发明的组合物可以作为其中分散有本发明的化合物的鼻腔插入物提供。插入物可以保留在鼻孔中，但是被鼻粘液冲洗，并且可以设计成在鼻孔中的相同位置释放本发明的化合物。合适的鼻腔插入物类型包括鼻塞、棉塞等。鼻腔插入物、它们的特性和制备的其他示例描述于ep490806。用于人类的苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐的剂量范围取决于许多因素，包括患者的年龄、体重和状况。以独立单位提供的片剂和其他剂型可以包含一种以上苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐的日剂量或者其适当部分。该剂型可以包含剂量为约2.5mg至约500mg、约10mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg或者其中的增量的一种以上苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。在一个优选的实施方式中，剂型包含30mg、50mg或70mg的苯丙胺-高精氨酸缀合物的盐。剂型可以采用已知释放特性中的任何一种或任意组合，包括但不限于：速释、缓释、脉冲释放、可变释放、控制释放、定时释放、持续释放、延迟释放和长效作用。本发明的药物组合物可以以部分(partial)剂量，即分次(fractional)剂量，在24小时期间施用一次以上。在24小时期间，可以同时或者在不同时间接受分次、单次、两次或者其他多次剂量。不同施用时间的剂量可以是相对于彼此或相对于各个成分不均匀的剂量。优选地，每天一次施用单次量。剂量可以在进食或者禁食状态下施用。可以根据市场需要包装药物组合物的剂量单位，例如作为单位剂量，卷、散装瓶、泡罩包装等。药品包装(例如泡罩包装)可以进一步包含或者附有标记，以使个人能够识别药物组合物的身份、规定的适应症(例如adhd)和/或施用的时期(例如一天中的时间、一周中的天等)。泡罩包装或者其他药物包装还可以包含用于联合治疗(combinationtherapy)的第二种药物产品。应当理解，可以使用本领域已知的标准药效模型，来证明本发明的组合物的药理活性。此外，应当理解，本发明的组合物可以被掺入或者封装在合适的聚合物基质或者膜中以用于位点特异性递送(site-specificdelivery)，或者可以用能够实现位点特异性递送的特异性靶向试剂对其进行官能化。这些技术和其他药物递送技术是本领域共知的。在一个实施方式中，本发明的前药(或者它的药学上可接受的盐)与另一种抗抑郁药组合用于辅助抗抑郁治疗。活性成分可以配制成单一剂型，或者可以一起或者分别配制成多个剂型。活性成分可以同时施用或者以任何顺序依次施用。可以将前药(或者它的药物盐)与抗抑郁药组合施用，以治疗抑郁或者抑郁症，例如重度抑郁症。前药和抗抑郁药可以连续(以任何顺序)施用或一起(同时)施用。活性成分可以配制成单一剂型，或者它们可以一起或者分别配制成多个剂型。在辅助抗抑郁治疗实施方式中，本发明的前药，特别是优选的前药的盐，(l)-高精氨酸-(d)-苯丙胺，可以与多种抗抑郁药搭配用于联合治疗(co-therapy)，包括但不限于，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)和叔胺三环去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在另一个辅助抗抑郁治疗实施方式中，本发明的前药与非典型抗抑郁药一起施用。单胺氧化酶抑制剂也可以与本发明的前药组合用于辅助抗抑郁治疗。可以将上述实施方式的任何特征与上述实施方式的任何其他特征组合使用。实施例以下实施例说明了本说明书的特定方面。实施例不应被解释为限制性的，因为实施例仅提供对实施方式及其各个方面的具体理解和实践。实施例1：体外主要药效学(primarypharmacodynamic)在使用一系列可以直接或者间接影响脑中多巴胺能(dopaminergic)或去甲肾上腺素能(noradrenergic)神经传递的受体、转运蛋白、离子通道、酶和其他生物靶标的综合副作用分析面板(profilepanel)中，初步结果表明了l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐在α2-肾上腺素能(adrenergic)受体的一些活性。但是，在完成验证性的半数最大抑制浓度(halfmaximalinhibitoryconcentration)(ic50)测定后，确定l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐不太可能引起与任何常见酶/受体有关的任何副作用。进一步的体外放射性配体结合研究表明，完整的l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐(高达10μm)在人重组去甲肾上腺素或多巴胺转运蛋白位点(涉及与苯丙胺有关的间接拟交感神经活性的位点)没有表现出显著活性。因此，l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐与对d-苯丙胺的药理作用至关重要的主要靶标没有直接相互作用。实施例2：体外主要药效学在口服(po)、静脉内(iv)和鼻内(in)施用之后，评估了大鼠中l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的药效学性质，并将其与赖氨苯丙胺二甲磺酸盐和载体对照进行了比较。po施用后，与载体对照组相比，l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐(4.37mg/kg)诱导了大鼠肌动活动(motoractivity)的增加，这是暴露于刺激剂之后的典型特征。尽管在研究的最初三个小时内，l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐组的动物活动水平总体低于赖氨苯丙胺(4.21mg/kg)比较组的动物活动水平，但行为反应与相应的随时间变化的d-苯丙胺的血浆浓度一致。iv施用后，l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐(5.25mg/kg)对大鼠具有刺激作用，如活性增加了约15％所证明的；然而，此种作用在所含的d-苯丙胺比赖氨苯乙胺剂的多25％剂量的情况下比赖氨苯丙胺(5.05mg/kg；活性增加60％)引起的作用要小。与对照组相比，单次in剂量的l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐(5.25mg/kg)后大鼠的活动水平没有增加。在赖氨苯丙胺(5.05mg/kg)比较组观察到类似结果。这表明，在给定剂量浓度下鼻内施用时，l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐不引起刺激作用。实施例3：动物中的药代动力学和药物代谢下表4提供了药代动力学和药物代谢研究的概述。adme＝吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)；pk＝药代动力学(pharmacokinetic)；po＝口服；tk＝毒代动力学(toxicokinetic)。lhda是l-高精氨酸-d-苯丙胺；lhdahc1是l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐。实施例4：健康成年受试者中l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的第1阶段(phase1)非盲(open-label)单中心(single-center)单剂量(single-dose)的5期(5-period)剂量递增研究虽然该研究涉及l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐，但是可以用任何苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐进行同样的研究。提出的l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的第1阶段研究旨在对健康成年受试者中单剂量递增的l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐进行药代动力学表征和安全性和耐受性评估。四个单剂量递增期将用于评估20至150mg剂量的l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的药代动力学参数。将以先前完成的第5期中的剂量水平之一进行食物效应(foodeffect)初步评估。主要目的是表征l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐在20至150mg剂量范围内时d-苯丙胺的单剂量药代动力学参数。次要目标是表征l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐在20至150mg剂量范围内时l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐和高精氨酸的单剂量药代动力学参数、评估安全性和耐受性以及测定比例化剂量反应关系(doseproportionality)，以及评估l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐在先前耐受良好的剂量水平下的初步食物效应。此外，将使用经验证的生物分析方法检测l-高精氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐、l-高精氨酸和d-苯丙胺的血浆浓度。实施例5：疲劳和认知功能评估基于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(me/cfs)的症状和影响的综述和用于评估me/cfs症状的临床结果评估，“promis疲劳sf7”和“promis认知功能能力和关注度”评估已被确定为患者报告症状的量度，深入了解me/cfs患者怎样感觉和运作。这些promis测评评估了高度相关的概念，并提供了严格的开发和验证过程，其将与me/cfs患者的其他研究结合使用。promis疲劳sf7计划的主要终点测评是7个项目的promis(患者报告的结果测量信息系统)疲劳简表(promisfatiguesf7)，它评估与疲劳有关的症状(疲倦、疲惫、精神疲倦和精力不足)和疲劳对日常活动的影响(与工作、自我护理和锻炼有关的活动限制)。me/cfs的疲劳是me/cfs的标志性症状，无论是否休息或者睡眠，me/cfs的疲劳都极为严重和持久(bested和marshall，2015年)。因此，患者报告的疲劳评估被选为me/cfs的苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐的临床试验的主要终点测评。promis疲劳工具“评估一系列自我报告的可能降低人们执行日常活动和在家庭或者社会角色中正常运转的能力的症状，从轻微的主观疲倦感到压倒性、妨碍性和持续性的疲惫感”(nihpromis，2014年)。“promis疲劳”项目根据现有的疲劳测评汇编而成，领域专家和慢性病症患者在制定该测评过程中提供了意见(christodoulou等，2008年)。计划的主要终点是如“promis疲劳sf7”所评估的与疲劳有关的症状和影响的改善。使用基于锚(anchor-based)和基于分布(distribution-based)的方法，癌症相关疲劳患者的“promis疲劳sf7”得分的最小意义差异值(minimalimportantdifference)先前已被估算为3至5分的变化(yost等，2011年)。在me/cfs患者的研究中，将对“promis疲劳sf7”进行其他定性和定量分析，以评估该pro测评在目标患者人群中的内容效度(contentvalidity)和其他心理计量学特性，包括制定反应者(responder)定义。promis认知功能能力和关注度在苯丙胺-高精氨酸缀合物或其盐的研究中，计划的次要终点是患者报告的认知相关症状和影响的改善，其通过“promis认知功能能力和关注度”测评(现有的两种sf8测评或者待开发的两种me/cfs特异性认知功能量表)进行评估。“promis认知功能能力”项目是与认知功能有关的肯定陈述，例如“我的记忆力和往常一样好”和“我能够专注”。“认知功能关注度”项目发布了许多概念相同但措辞否定的陈述(例如，“我的思维很慢”和“我难以在需要思考的不同活动之间来回转换”)。promis开发人员对“关注度和能力”项目库进行了验证性的因素分析，并建议分别测量和报告关注度和能力(lai等，2014年)。由于me/cfs患者报告的认知功能障碍的患病率、严重性和影响，已选择患者报告的认知功能进行评估。关于me/cfs认知损伤的综述(shanks等，2013年)指出，研究强调了me/cfs对记忆力(视觉记忆力、言语记忆力、短期和长期记忆力)、专注力、注意力以及简单和复杂的信息处理的消极影响。据报道，85％至95％的me/cfs患者具有认知功能问题(komaroff和buchwald，1991年；grafman，1993年)。对于这些患者中的大多数，认知问题严重干扰日常运作，尤其是工作和学校运作(shanks等，2013年)。收集具有丰富经验的专家临床医生/主要意见领袖的意见，以确认从临床医生的角度来看的me/cfs的主要症状和影响的表现以及“promis疲劳和认知功能”项目对这些患者的潜在相关性和重要性。计划对专门护理me/cfs患者的医师进行五次访谈。将对10名me/cfs患者进行三轮定性访谈，总共30名患者。这些访谈的目标包括：疲劳测评的概念启发和认知报告，以及认知功能评估选项。实施例6：疲劳和认知功能的promis测评的初步心理评估方法将评估所选promis疲劳和认知功能测评的测量属性。具体而言，将进行心理测量评估以确认测评的结构、内部一致性可靠性和构造有效性，并评估纵向测量属性(即测试-再测试的可靠性和反应度)。此外，将使用基于锚和基于分布的方法以及累积分布函数图(cumulativedistributionfunctionplots)制定反应者定义以评估有意义的变化。计划将在研究结束时进行的心理测量分析将包括如表5所示那些的分析。分析将包括基线前(pre-baseline)(治疗前2周)、基线、第12周和第24周(治疗结束)数据。心理测量分析计划将明确陈述假设和目标亚组(subgroup)。anova＝方差分析；icc＝组内相关性；pgi-c＝患者整体变化印象；pgi-s＝患者整体印象严重度；sd＝标准偏差。a皮尔逊或多序列相关性b组间比较测试c辅助测评可能包括疲劳和认知功能的pgi-s、pgi-c和pro测评。***由于可以在不脱离本发明的范围和精神的情况下对上述主题进行各种改变，因此旨在将以上说明书中包含的或者所附权利要求书中定义的所有主题理解为本发明的描述和说明。鉴于以上教导，本发明的许多修改和变化是可能的。因此，本说明书旨在涵盖落入所附权利要求范围内的所有这样的替代、修改和变化。本文引用的所有专利、申请、出版物、测试方法、文献和其他材料通过引用整体并入本文，就如同其本来就存在于本说明书中一样。参考文献：1.bestedac,marshalllm.reviewofmyalgicencephalomyelitis/chronicfatiguesyndrome:anevidence-basedapproachtodiagnosisandmanagementbyclinicians.revenvironhealth.2015；30(4):223-49.2.christodoulouc,junghaeneldu,dewaltda,rothrockn,stoneaa.cognitiveinterviewingintheevaluationoffatigueitems:resultsfromthepatient-reportedoutcomesmeasurementinformationsystem(promis).qualliferes.2008dec；17(10):1239-46.3.foodanddrugadministration(fda).guidanceforindustry:patient-reportedoutcomemeasures:useinmedicalproductdevelopmenttosupportlabelingclaims.october2009.availableat:http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm193282.pdf.4.grafmanj.,schwartzv.,dalej.k.,scheffersm.,houserc.,strauss.e.(1993).analysisofneuropsychologicalfunctioninginpatientswithchronicfatiguesyndrome.j.neurol.neurosurg.psychiatry56,684–689.5.komaroffal,buchwaldd.symptomsandsignsofchronicfatiguesyndrome.revinfectdis.1991jan-feb；13suppl1:s8-11.6.laijs,wagnerli,jacobsenpb,cellad.self-reportedcognitiveconcernsandabilities:twosidesofonecoin？psychooncology.2014oct；23(10):1133-41.7.nationalinstitutesofhealth(nih)patient-reportedoutcomemeasurementinformationsystem(promis).fatigue:abriefguidetothepromisfatigueinstruments.september2015.availableat:https://www.assessmentcenter.net/documents/promis％20fatigue％20scoring％20manual.pdf.8.shanksl,jasonla,evansm,browna.cognitiveimpairmentsassociatedwithcfsandpots.frontphysiol.2013may16；4:113.9.yostkj,etondt,garciasf,cellad.minimallyimportantdifferenceswereestimatedforsixpatient-reportedoutcomesmeasurementinformationsystem-cancerscalesinadvanced-stagecancerpatients.jclinepidemiol2011may；64(5):507-16.10.atzlerd,schonhoffm,cordtsk,ortlandi,hoppej,hummelfetal.oralsupplementationwithl-homoarginineinyoungvolunteers.britishjournalofpharmacology2016,82；1455-1485.11.cox,r.h.,etal.interactionsofcaffeinewithvariousamphetaminesonratfoodconsumptionandavoidanceresponding.neuropharmacology1976,15,767-771.12.daviswm,braude,m.c.,etal.acutetoxicityandgrossbehavioraleffectsofamphetamine,fourmethoxyamphetamines,andmescalineinrodents,dogsandmonkeys.toxicologyandapppharmacology1978,45,49-62.13.everdsne,snyderpw,baileykl,bolonb,creasydm,foleygletal.interpretingstressresponsesduringroutinetoxicitystudies:areviewofthebiology,impactandassessment.toxicologicpathology2014；41:560-61414.dantzigah,hoskinsja,tabaslb,brights,shepardrl,jenkinsil,etal.associationofintestinalpeptidetransportwithaproteinrelatedtothecadherinsuperfamily.science.1994；264(5157):430-433.15.healdj(inventor).methods,compositionsandusesthereof.internationalapplicationpublishedunderthepatentcooperationtreaty(pct),internationalpublicationnumber:wo20081119978a1.9october,200816.healdj,smithsl,kulkarnirs,rowleyhl.newperspectivesfrommicrodialysisstudiesinfreelymoving,spontaneuouslyhypertensiveratsonthepharmacologyofdrugsforthetreatmentofadhd.pharmacologybiochemistrybehavior.2008；90:184197.17.heald,gosdenj,smiths.the5-ht6receptorasatargetfordevelopingnovelantiobesitydrugs.internationalreviewneurobiology.2011；96:73-109.18.moncrief,s.,toxicityprofileoflisdexamfetaminedimesylateinthreeindependentrattoxicologystudies.basicandclinpharmandtox2007,101,231-240.19.nationaltoxicologyprogram.toxicologyandcarcinogenesisstudiesofdl-amphetaminesulfate(cas60-13-9)inf344/nratsandb6c3f1mice(feedstudies).natltoxicolprogramtechrepser1991,387,1-189.20.samanin,r.etal.,roleofbrainmonoaminesintheanorecticactivityofmazindolandd-amphetamineintherat.eurjournofpharm1977,43,117-124.21.valtonen,p.,etal.seruml-homoarginineconcentrationiselevatedduringnormalpregnancyandisrelatedtoflow-mediatedvasodilatation.circj2008；72,1879-1884.当前第1页12当前第1页12