可生物侵蚀的药物递送装置的制作方法

发明领域

本发明涉及用于递送各种各样药物活性剂的植入式可生物侵蚀的药物递送装置。本发明还涉及使用这类装置来治疗需要治疗性缓解的患者的方法，以及制造这类装置的方法。

发明背景

植入式药物递送装置具有优于诸如口服或注射之类常规给药方法的某些优点。例如，在常规给药方法中，药物的浓度可能会显著地变化，即在施用之后不久达到最大浓度(c最大)并且随后急剧下降。为了维持治疗水平，尽管高剂量暂时可能会导致实际上对患者有毒的高浓度，但是以这类剂量施用药物可能也是必要的。随后，由于药物在体内被代谢或被清除，药物浓度可以下降到安全的治疗水平。当药物水平下降到亚治疗水平时，可以施用后续剂量并且因此重复循环。因此，常规给药的问题是对于某些类型的药物而言，患者可能会在治疗所需的重复的给药循环中长期暴露于药物的不期望的高水平。

植入式药物递送装置可以避免这些问题中的许多问题，因为需要治疗的区域处或其附近的植入降低了对目的在于实现治疗效果的药物的高全身浓度的需求。然而，实现恒定的给药率(所谓的零级释放)可能是有挑战的。在许多系统中，释放速率具有时间依赖性，并且所释放的药物的量与时间的平方根成比例(或fickian)。例如，包含分散在基质内的药物的植入式装置往往未展现出零级释放。虽然在基质的外表面附近的药物会相对容易地释放，但是位于所述装置的芯内深处的药物为了释放必须通过耗尽的基质进行扩散。最终结果是释放速率减慢并且fickian释放是普通的。对于基质系统，零级释放是很难实现的。相同的原理适用于凝胶中的释放。

许多植入式药物递送装置的另一个问题是所述装置可能由不能够生物降解的材料构成，所述不能够生物降解的材料甚至在施用完所有药物之后都会永久地保留在患者的身体内。在许多不同的情况下，这都可能会成问题。例如，当将植入式药物递送装置植入到具有小体积的解剖位置中时，由于植入式药物递送装置的不能够生物降解的部分的不期望的累积，通过可用于患者的植入治疗处理的次数可能是有限的。这在将植入式药物递送装置植入到眼睛中来治疗眼部疾病或病症的情况下尤其如此。所述装置的会永久地保留在眼睛中的任何不能够生物降解的部分存在干扰患者的视力的风险。作为另一个实例，当将植入式药物递送装置植入到关节中来治疗肌肉骨骼疾病时，所述装置的保留在关节中的不能够生物降解的部分可能会干扰关节的全活动度。

鉴于所有以上内容，现有技术中仍需要改进装置的设计和制备所述装置的方法，所述装置提供药物到患者的受控且持续的释放以获得期望的局部或全身的生理学或药理学效果。

技术实现要素：

在一方面，本发明提供了一种植入式可生物侵蚀的药物递送装置，所述植入式可生物侵蚀的药物递送装置包括包含药物活性剂的药芯。所述装置还具有可生物侵蚀的外部构件，所述可生物侵蚀的外部构件包含基本上包围药芯的第一可生物侵蚀的聚合物。第一可生物侵蚀的聚合物在植入所述装置之后对药物活性剂是不可渗透的。可生物侵蚀的外部构件还具有至少一个递送端口，所述至少一个递送端口包含第二可生物侵蚀的聚合物，所述第二可生物侵蚀的聚合物在植入所述装置之后对药物活性剂是可渗透的。可生物侵蚀的外部构件被配置成在植入之后在预定治疗期内提供药物活性剂的基本上恒定的给药率。

在另一方面，本发明提供了一种治疗患者的方法。所述方法包括：识别患者的需要治疗的区域；以及将可生物侵蚀的药物递送装置植入足够接近于需要治疗的区域之处以提供治疗性缓解。可生物侵蚀的药物递送装置包括包含药物活性剂的药芯。可生物侵蚀的药物递送装置还具有可生物侵蚀的外部构件，所述可生物侵蚀的外部构件基本上包围药芯并且在植入所述装置之后对药物活性剂是不可渗透的。可生物侵蚀的外部构件还具有至少一个递送端口，所述至少一个递送端口包含第二可生物侵蚀的聚合物，所述第二可生物侵蚀的聚合物在植入所述装置之后对药物活性剂是可渗透的。可生物侵蚀的外部构件被配置成在植入之后在预定治疗期内提供药物活性剂的基本上恒定的给药率。

在另一方面，本发明提供了一种制造植入式可生物侵蚀的药物递送装置的方法。所述方法包括以下步骤：将药物活性剂与包含第一可生物侵蚀的聚合物的溶液组合以形成颗粒物组合物。挤出颗粒物组合物，然后用第二可生物侵蚀的聚合物涂覆所述颗粒物组合物，所述第二可生物侵蚀的聚合物在植入所述装置时对药物活性剂是不可渗透的。然后对所涂覆的挤出的颗粒物组合物进行干燥，并且施加第三可生物侵蚀的聚合物以形成一个或多个递送端口。这些递送端口在植入所述装置之后对药物活性剂是可渗透的。

附图说明

图1：根据本发明的一个实施方案的示例性植入式可生物侵蚀的药物递送装置，其中外部构件包括单个聚合物层。

图2：根据本发明的一个实施方案的示例性植入式可生物侵蚀的药物递送装置，其中外部构件包括两个不同的聚合物层。

图3：(a)根据本发明的一个实施方案的示例性植入式可生物侵蚀的药物递送装置，其中所述装置的一端用聚合物密封，所述聚合物对药芯中的药物活性剂是不可渗透的；(b)根据本发明的一个实施方案的示例性植入式可生物侵蚀的药物递送装置，其中所述装置的每一端包括递送端口，所述递送端口包括聚合物层，所述聚合物层对药芯中所含的药物活性剂是可渗透的。

图4：(a)根据本发明的一个实施方案的示例性植入式可生物侵蚀的药物递送装置，其中可生物侵蚀的外部构件包括两个聚合物层，并且其中所述装置的一端用聚合物密封，所述聚合物对药芯中的药物活性剂是不可渗透的；(b)根据本发明的一个实施方案的示例性植入式可生物侵蚀的药物递送装置，其中可生物侵蚀的外部构件包括两个聚合物层，并且所述装置的每一端包括递送端口，所述递送端口包括聚合物层，所述聚合物层对药芯中所含的药物活性剂是可渗透的。

图5：根据本发明的一个实施方案的示例性植入式药物递送装置，其中外部构件包括两个聚合物层，并且外部构件的最外侧聚合物层还形成递送端口的一部分。

图6：根据本发明的一个实施方案的示例性植入式药物递送装置，其中外部构件包括多个递送端口。

图7：示出根据本发明的一个实施方案的装置的释放特性的曲线图。

图8：示出根据本发明的一个实施方案的装置的释放特性的曲线图。

具体实施方式

在一方面，本发明提供了一种植入式可生物侵蚀的药物递送装置，所述植入式可生物侵蚀的药物递送装置适合于对有需要的患者以受控且持续的方式释放药物活性剂，以便获得局部或全身的治疗性缓解。如本文所使用，术语“可生物侵蚀的”(以及其变体)和“可生物降解的”(以及其变体)指代聚合物或装置根据具体情况在聚合物或装置已植入体内之后化学地分解(例如，经由水解反应)或溶解的能力。本发明的一个优点是在药物活性剂的施用完成之后不需要移除药物递送装置。而是，药物递送装置可以被留在体内，其中所述药物递送装置随着时间的推移而缓慢地生物降解以形成被正常代谢过程清除的无害的副产物。本发明的另一个优点是药物递送装置可以用于在预定时间段内以恒定速率递送药物活性剂。

一般而言，本发明的植入式可生物侵蚀的药物递送装置包括包含一种或多种药物活性剂的至少一个药芯。在本发明的许多实施方案中，本发明的植入式可生物侵蚀的药物递送装置准确地包含一个药芯，但是本发明明确涵盖具有两个或更多个药芯的装置，所述两个或更多个药芯可以包含相同或不同的药物活性剂。在某些实施方案中，药芯包含不含任何其他添加剂的药物活性剂。通常，这种类型的药芯是在药物活性剂在体内具有相对低的溶解度的情况下使用。然而，如果需要，药物活性剂可以与可生物侵蚀的聚合物组合，所述可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或控制药物活性剂将在体内溶解的速率。一般而言，所选择的可生物侵蚀的聚合物在持续释放装置的制造期间、在后续储存期间、以及在持续释放装置已植入到患者的需要治疗的区域中之后相对于药物活性剂应是化学惰性的。本发明所涵盖的可生物侵蚀的聚合物的非限制性实例包括聚乙烯醇(pva)和乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)。在优选的实施方案中，可生物侵蚀的聚合物按重量计构成药芯的约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至40％、约1％至约45％、或约1％至约50％。

在某些实施方案中，药芯可以通过以下方式形成：将呈粉末形式的一种或多种药物活性剂与其中溶解有可生物侵蚀的聚合物的溶液组合，并且进行混合直到组合物具有一定稠度的颗粒物和/或糊料为止。如果需要，这类组合物可以通过经由模具挤出所述组合物来进一步处理。在某些实施方案中，挤出物具有大体上为圆柱形的形状，但是本发明明确涵盖其他形状(例如，立方体、盘状物等)。在挤出之后，有利的是，对挤出物进行干燥，以便去除可生物侵蚀的聚合物溶液的溶剂。在某些实施方案中，在室温下对挤出物进行空气干燥，但是本发明还明确涵盖在高温下，优选地在不影响一种或多种药物活性剂或者已被添加到药芯的任何可生物侵蚀的聚合物的稳定性的温度下进行干燥。

本发明所涵盖的药物活性剂不受特别限制，并且可以包括在制造和储存条件下足够稳定并且与用于制作植入式可生物侵蚀的药物递送装置的材料相容的任何药物活性剂。

以下示例性类别的药剂可以并入本发明的装置中：麻醉剂和止痛剂，诸如利多卡因和相关化合物以及苯二氮平和相关化合物；抗癌剂，诸如5-氟尿嘧啶、阿霉素和相关化合物；抗真菌剂，诸如氟康唑和相关化合物；抗病毒剂，诸如膦-甲酸三钠、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、ddi、ddc和azt；细胞转运/迁移阻止剂，诸如秋水仙素、长春新碱、细胞松弛素b和相关化合物；抗青光眼药，诸如β-阻滞剂：噻吗洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔等；免疫反应调节剂，诸如胞壁酰二肽和相关化合物；肽和蛋白质，诸如环孢菌素、胰岛素、生长激素、胰岛素相关生长因子、热休克蛋白和相关化合物以及碳酸酐酶抑制剂。

在某些实施方案中，药物活性剂是抗炎药。例如，药物活性剂可以是类固醇或皮质类固醇，其非限制性实例包括氟轻松、氢化可的松、乙酸氢化可的松、曲安奈德、甲泼尼龙、地塞米松、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米龙和倍他米松。本发明还涵盖非甾体抗炎药(nsaid)的使用。nsaid的非限制性实例包括双氯芬酸、依托度酸(etoldolac)、非诺洛芬、夫洛非宁、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、吗拉宗、萘普生、哌立索唑、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、琥保松、托普辛(tropesin)、希莫洛芬、扎托洛芬、齐留通和佐美酸。本发明所涵盖的nsaid还包括cox-2抑制剂，其实例包括伐地考昔、罗非考昔和塞来考昔。除了前述抗炎药，本发明还明确涵盖类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、共同药物以及其保护形式的使用。

除了以上试剂，其他试剂包括神经保护剂，诸如尼莫地平和相关化合物；酪氨酸激酶抑制剂诸如博舒替尼和达沙替尼，抗生素诸如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素(polyrnyxin)、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素和红霉素；抗菌药，诸如磺酰胺、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异恶唑、呋喃西林和丙酸钠；抗病毒药，包括碘苷；抗过敏药，诸如安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、美吡拉敏和屈米通；纤维蛋白溶解剂(例如，组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶)；减充血剂，诸如去氧肾上腺素、萘甲唑林和四氢唑啉；扩瞳剂和抗胆碱酯酶，诸如毛果芸香碱、水杨酸毒扁豆碱、卡巴胆碱、氟磷酸二异丙酯、碘化磷酰胆碱和地美溴铵；散瞳剂，诸如硫酸阿托品、环戊通、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品和羟基苯丙胺；拟交感神经药，诸如肾上腺素；以及前药，诸如在designofprodrugs，由hansbundgaard编辑，elsevierscientificpublishingco.,amsterdam,1985中描述的那些。再一次，可以参考任何标准药学教科书，诸如remington'spharmaceuticalsciences来识别其他试剂。

在某些实施方案中，药物活性剂是抗生素。在一些实施方案中，抗生素可以作为唯一的药物活性剂施用于根据本发明的植入式可生物侵蚀的药物递送装置中。然而，在其他实施方案中，抗生素与另一种药物活性剂共同施用。例如，在包含抗炎药的植入式可生物侵蚀的药物递送装置通过手术植入来治疗肌骨失常的情况下，抗生素可以被共同施用来降低外科伤口处感染的可能性。抗生素在这类情况下的施用可以利用共同植入的单独的持续递送装置。可选地，抗生素可以与抗炎药组合，使得它们是同一个药芯的一部分。抗生素的类型不受特别限制，并且可以是具有承受制造过程以及在使用之前的后续储存条件的所需化学稳定性的任何抗生素。本发明所涵盖的抗生素化合物的非限制性实例包括氨基糖苷类(例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、链霉素、奇放线菌素)、碳青霉烯类(例如，美罗培南、亚胺培南、多尼培南)、头孢菌素类(例如，头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢吡普)、糖肽类(替考拉宁、万古霉素、替拉万星、达巴万星、奥利万星)、林可酰胺类(克林霉素、林可霉素)和大环内酯类(例如，阿奇霉素、红霉素)。

除了药芯之外，根据本发明的植入式药物递送装置还包括容纳药芯的可生物侵蚀的外部构件。通常，可生物侵蚀的外部构件包含一种或多种可生物侵蚀的聚合物，所述可生物侵蚀的聚合物基本上覆盖或涂覆药芯并且具有适当的组成和足够的厚度，以在预定治疗期期间保持其形状并且对药芯中的药物活性剂保持不可渗透。一般而言，用于制作可生物侵蚀的外部构件的可生物侵蚀的聚合物是不受限制的，并且可以是具有用于用作植入物的所需的生物相容性和预定治疗期期间的不可渗透性的任何可生物侵蚀的聚合物。适合于本发明的植入式药物递送装置的可生物侵蚀的聚合物的非限制性实例包括乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和聚乙烯醇以及其混合物。对于给定的植入式药物递送装置，可生物侵蚀的聚合物和期望的预定治疗期、使得可生物侵蚀的外壳不可渗透的适当的厚度可以如本文所述通过在漏槽条件下执行的扩散池研究来确定。可生物侵蚀的外壳的有用的壁厚可以例如是在约40μm至约120μm的范围内。在某些优选的实施方案中，可生物侵蚀的外壳具有至少约40μm，但是小于或等于约100100μm的壁厚。

本发明的植入式药物递送装置可以配备有一个或多个递送端口以准许递送药芯中的药物活性剂。应理解，一个或多个递送端口的尺寸将控制给药率，其中较大的递送端口会导致每单位时间更大程度的溶解以及因此更快的给药率。在本发明的某些实现方式中，递送端口可以简单地是可生物侵蚀的外部构件中的准许药芯在植入之后直接接触患者的体液的孔隙。在这类实现方式中，在药芯与体液之间的直接接触随着时间的推移会导致药芯的药物活性剂溶解和释放到体液和周围组织中。这种类型的递送端口在药芯在植入之后接触所述药芯的体液中具有低溶解度的情况下是特别合适的。在这类实现方式中，一个或多个孔隙的尺寸优选地在预定治疗期期间基本上保持不变，以便促成基本上恒定的给药率。此外，递送端口可以通过以下方式制作：在可生物侵蚀的外部构件中产生孔隙并且用可渗透的可生物侵蚀的聚合物覆盖所述孔隙。在这类情况下，可渗透的可生物侵蚀的聚合物可以用于在植入之后调整药芯的药物活性剂在周围组织中的扩散速率。这可以例如通过选择在体内具有足够慢的降解率的渗透率在预定治疗期期间基本上不变的可渗透的可生物侵蚀的聚合物来实现。以此方式，人们可以在预定治疗期内实现恒定的给药率(零级释放动力学)，前提是所述装置中的溶解的药物的浓度在预定治疗期期间保持不变。在某些优选的实施方案中，递送端口上的可生物侵蚀的聚合物层具有变化的厚度，这可通过使用不同浓度的可生物侵蚀的聚合物溶液(0.05％至10％)或通过所施加的溶液涂覆的时机来调整。

在优选的实施方案中，本发明的植入式可生物侵蚀的药物递送装置在植入后的初始瞬时时段后面的预定时间段内以基本上恒定的速率释放药物活性剂(即，零级药物释放动力学)。应理解，在本发明的优选的实施方案中，初始瞬时时段远远小于预定时间段(例如，小于10％)。不希望受到理论的限制，可以相信在初始瞬时时段期间的非零级释放动力学是由随着植入式可生物侵蚀的药物递送装置在植入之后逐渐达到稳态而发生的变化(例如，浸润或扩散现象)所引起的。可以在漏槽条件下进行扩散池研究来确定特定药物活性剂释放穿过给定的可渗透的可生物侵蚀的聚合物层所处的速率。一般而言，这类研究涉及监测药物活性剂在以下两个区室之间的扩散：供体区和受体区。当与供体区中的高浓度相比较时，受体区中的药物的浓度基本上为零。在这些条件下，药物释放速率由以下给出：

其中q是所释放的药物活性剂的量，t是时间，d是扩散系数，k是分配系数，a是表面积，dc是整个可渗透的可生物侵蚀的聚合物层上的药物活性剂的浓度的差值，并且h是可渗透的可生物侵蚀的聚合物层的厚度。

在漏槽条件下，如果来自供体侧的释放非常缓慢，则值dc基本上是恒定的并且等于供体区的浓度。释放速率因此变得取决于可生物侵蚀的聚合物层的表面积(a)、厚度(h)和扩散率(d)。在本发明的装置的构造中，尺寸(以及因此表面积)主要取决于药物活性剂的尺寸。因此，给定的感兴趣的可生物侵蚀的聚合物层的渗透率可以从q对时间曲线图的斜率获得。渗透率p可以通过以下公式与扩散系数d关联：

一旦针对感兴趣的可渗透的可生物侵蚀的聚合物层相对于药物活性剂在其中的扩散确立了渗透率，就可以确定适当的装置尺寸来实现期望的给药和给药率。如本文所教导，诸如直径和长度的装置尺寸可以与扩散端口表面积一起调整来定制药物活性剂的释放速率和释放量。应理解，在本发明的在递送孔隙上方包括可渗透的可生物侵蚀的聚合物层的植入式药物递送装置中，药物活性剂在较低化学势的方向上，即朝向所述装置的外表面扩散。在所述装置的外表面处，再次建立平衡。当达到递送孔隙的可渗透的可生物侵蚀的聚合物层的两侧上的平衡时，将根据fick扩散定律来确立有效试剂的稳态通量。在这种条件下，可渗透的可生物侵蚀的聚合物层的两侧上的药物浓度相对于时间保持不变，但是明显是不同的。通过扩散穿过可渗透的可生物侵蚀的聚合物层的药物活性剂的通过率通常取决于其中的药物的溶解度，并且取决于所述层的厚度。因此，对所述装置的适当的材料以及尺寸(诸如但不限于：可生物侵蚀的聚合物的厚度、所述装置的内径、包覆所述装置的端部的聚合物的厚度、递送端口的尺寸)和有效成分配方的选择全部一起协同作用来实现活性剂的期望的释放速率，并且确保所有或基本上所有活性剂在可生物侵蚀的聚合物降解到暴露药芯的水平之前已从递送端口递送到患者。因此，材料和装置尺寸以及活性剂被谨慎地选择来制作所述装置以实现预期和期望的预定治疗期。因此，例如，植入式装置可以被设计成在短的时间段(例如，两周)内以高剂量递送疼痛控制药物以带来治疗性缓解，同时相同尺寸的植入式装置可以使用来在六个月内以远远更低的剂量递送抗炎药。

可生物侵蚀的外部构件可以根据本发明使用不同技术来制作。例如，在某些实施方案中，可生物侵蚀的外部构件可以通过在包含可生物侵蚀的聚合物的溶液中浸涂本发明的药芯来形成，所述可生物侵蚀的聚合物的非限制性实例包括乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯和聚乙烯醇以及其混合物。合适的溶液的非限制性实例包括包含约1％至约20％、约2％至约18％、约5％至约15％、约8％至约12％、或约10％w/w的可生物侵蚀的聚合物的那些溶液。如果需要，可以将药芯多次浸入生物侵蚀的聚合物溶液中以增大可生物侵蚀的外部构件的厚度。例如，具有期望的厚度的可生物侵蚀的外部构件可以通过将药芯浸入包含可生物侵蚀的聚合物的溶液中以及对聚合物涂层进行空气干燥的重复循环围绕药芯而形成。在一些实施方案中，可以将两种或更多种不同类型的可生物侵蚀的聚合物共同溶解于浸涂溶液中。在替代方案中，本发明还涵盖连续浸涂过程，其中药芯被浸入不同的聚合物溶液中。在这类实施方案中，可以根据需要将药芯一次或多次浸入每种类型的聚合物溶液中，以便实现给定应用的所需涂层。

当浸涂药芯来形成不可渗透的可生物侵蚀的外部构件时，情况往往是整个药芯完全被不可渗透的可生物侵蚀的聚合物涂层覆盖。为了在这类情况下形成递送端口，有利的是，在不可渗透的可生物侵蚀的聚合物层级中产生用于递送药物活性剂的对应的开口。如果需要，人们可以使用机械手段来产生递送端口，包括刺穿、研磨、或切割不可渗透的可生物侵蚀的聚合物层。在一个非限制性实施方案中，横向地切割通过挤出形成并以不可渗透的可生物侵蚀的聚合物层浸涂的圆柱形药芯以产生作为暴露药芯的横截面的递送端口。如果需要，可以用可生物侵蚀的聚合物涂覆暴露的药芯，所述可生物侵蚀的聚合物在植入所述装置之后对药物活性剂是可渗透的以控制药物活性剂的递送速率。虽然前文描述涉及具有一个递送端口的圆柱形植入式可生物侵蚀的药物递送装置，但是应理解，本发明还明确涵盖具有两个或更多个递送端口的装置。例如，可以在两端横向地切割通过挤出形成并以不可渗透的可生物侵蚀的聚合物层浸涂的圆柱形药芯以形成两个递送端口，所述两个递送端口任选地可以用可渗透的可生物侵蚀的聚合物涂覆。如果需要，可以在浸涂之前，在多个浸涂步骤之间，或在完成浸涂之后对挤出的药芯进行热处理以驱除在制造过程中可能已使用的任何溶剂。一般而言，热处理是在可以安全地驱除溶剂，而不会引起不期望的药物活性剂的降解或不期望的副反应的温度下执行。此外，热处理步骤可以被执行来改变用于制作本发明的植入式药物递送装置的可生物侵蚀的聚合物的渗透率或体内降解率。例如，当本发明的植入式药物递送装置包含聚乙烯醇层时，聚乙烯醇层的渗透率和水溶度可以通过热处理来降低。

在其他实施方案中，可生物侵蚀的外部构件是在制造期间将药芯插入或沉积在其中的刚性制品。例如，可生物侵蚀的外部构件可以是药芯插入或挤出到其中的中空刚性管状构件。在一个非限制性实施方案中，药芯最初是组合物，所述组合物具有足够低的粘度，使得所述组合物可以通过柱塞、推杆等等插入或挤出到刚性管状的可生物侵蚀的外部构件中。在一些情况下，药物活性剂可以与溶剂(以及任选地为可生物侵蚀的聚合物)组合，使得初始药芯组合物的粘度是足够低的，以至于所述组合物可以倾注、注射、或通过真空吸到管子中。在这类情况下，可能有利的是，对所述装置进行加热以在植入之前驱除基本上所有的残留溶剂。

在某些优选的实施方案中，管状的可生物侵蚀的外部构件的外径被选择为使得本发明的植入式药物递送装置可以使用具有25规格或更大规格的针(更小的针)植入到患者的眼睛中。本发明的一方面认识到，当使用这种针将植入式药物递送装置注射到患者的眼睛中时，管状的可生物侵蚀的外部构件的壁必须是足够厚的，以维持植入式药物递送装置在植入期间的结构完整性和预定治疗期内期望的零级释放动力学两者。因此，例如，当这种植入式药物递送装置的管状的可生物侵蚀的外部构件使用乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)制造时，有用的壁厚落在40至80μm的范围内。通过使用这个范围内的壁厚，管状的plga的可生物侵蚀的外部构件会使植入式可生物侵蚀的药物递送装置在植入到眼睛中之后展现出基本上为零级的释放动力学，但是管状的plga的可生物侵蚀的构件仍然会在近似为预定治疗期的时间尺度上完全降解。以此方式，这种类型的植入式药物递送装置可以顺序地植入到患者的眼睛中，而不会有多于一个用过的装置在预定治疗期内积留在眼睛内。

一般而言，为了易于制造，植入式可生物侵蚀的药物递送装置的形状优选地是圆柱形的。然而，也明确涵盖其他形状，并且规则的形状(例如，立方体、盘状物等)是特别优选的。在可生物侵蚀的药物递送装置是圆柱形的情况下，这类装置的横截面(未示出)往往看起来是圆形的。虽然优选将植入式可生物侵蚀的药物递送装置制造为具有圆形横截面的圆柱体，但是将这类装置制造为具有诸如以下不同形状的横截面的柱体也在本发明的范围内：卵形、椭圆形、矩形(包括方形)、三角形以及任何其他规则的多边形或不规则形状。

现转向附图，图1示出了根据本发明的一个实现方式的植入式药物递送装置100的纵向横截面图。装置100包括药芯105，所述药芯105包含一个或多种药物活性剂。一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置100还包括可生物侵蚀的外部构件110，所述可生物侵蚀的外部构件110使用可生物侵蚀的聚合物来制作以产生壳体，所述壳体在植入之后，至少在预定治疗期期间对药芯105中所含的药物活性剂基本上是不可渗透的。装置100的特征还为两个递送端口115，所述两个递送端口115位于装置100的相对端处。在这个具体实施方案中，递送端口115直接将药芯105暴露于周围环境，并且可以预期的是，由于药芯105在植入装置100之后被体液溶解，药芯105中所含的药物活性剂将从递送端口115中释放。

图2示出了根据本发明的另一个实现方式的植入式药物递送装置200的纵向横截面图。在图2中，装置200包括药芯205，所述药芯205包含一种或多种药物活性剂，所述一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置200还包括可生物侵蚀的外部构件210，所述可生物侵蚀的外部构件210是由第一可生物侵蚀的聚合物层212和第二可生物侵蚀的聚合物层220构成的多层结构。尽管图2中仅示出了两个聚合物层212、220，但是应理解，本发明涵盖可生物侵蚀的外部构件包括三个或更多个可生物侵蚀的聚合物层的装置。另外，应注意，可生物侵蚀的外部构件110、210的每个聚合物层可以独立地包括共聚物(例如，嵌段共聚物、交替共聚物或无规共聚物)。药物递送装置200还包括两个递送端口215，所述两个递送端口215位于装置200的相对端处。就像在图1的情况下那样，图2中的递送端口215直接将药芯205暴露于周围环境。由于药芯205在植入装置200之后被体液溶解，药芯205中所含的药物活性剂将从递送端口215中释放。

图3(a)示出了根据本发明的另一个实现方式的植入式药物递送装置301的纵向横截面图。装置301包括药芯305，所述药芯305包含一种或多种药物活性剂，所述一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置301还包括可生物侵蚀的外部构件310，所述可生物侵蚀的外部构件310使用可生物侵蚀的聚合物来制作以产生壳体，所述壳体基本上覆盖药芯305中所含的药物活性剂。可生物侵蚀的聚合物至少在预定治疗期期间对药芯305中所含的药物活性剂基本上是不可渗透的。装置301的特征是一个递送端口360，所述递送端口360直接将药芯305暴露于周围环境。由于药芯305在植入装置301之后被体液溶解，药芯305中所含的药物活性剂将从递送端口360中释放。在装置301的另一端处，对药芯305中的药物活性剂不可渗透的可生物侵蚀的聚合物盖350防止从所述装置的定位有可生物侵蚀的聚合物盖350的端部施用这类试剂。虽然图3(a)示出了可生物侵蚀的聚合物盖350将由不同于可生物侵蚀的外部构件310的聚合物构成，但是应理解，可生物侵蚀的外部构件和可生物侵蚀的聚合物盖可以被一起制作为单个整体单元(如果需要的话)。图3(b)示出了根据本发明的另一个实现方式的植入式药物递送装置302的纵向横截面图。在图3(b)中，装置302包括药芯305，所述药芯305包含一种或多种药物活性剂，所述一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置302还包括可生物侵蚀的外部构件310，所述可生物侵蚀的外部构件310使用可生物侵蚀的聚合物来制作以产生壳体，所述壳体基本上覆盖药芯305中所含的药物活性剂。可生物侵蚀的聚合物至少在预定治疗期期间对药芯305中所含的药物活性剂基本上是不可渗透的。装置302的特征为具有可渗透的可生物侵蚀的聚合物层350的两个递送端口，所述两个递送端口准许药芯305中所含的药物活性剂通过其进行扩散。

图4示出了本发明的附加实施方案。图4(a)提供了植入式药物递送装置401的纵向横截面图。装置401包括药芯405，所述药芯405包含一种或多种药物活性剂，所述一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置401还包括可生物侵蚀的外部构件410，所述可生物侵蚀的外部构件410是由第一可生物侵蚀的聚合物层412和第二可生物侵蚀的聚合物层420构成的多层结构。类似于图2所示的实施方案，装置401不限于仅具有两个聚合物层412、420的可生物侵蚀的外部构件410。而是，应理解，三个或更多个可生物侵蚀的聚合物层可以使用来形成可生物侵蚀的外部构件410。另外，应注意，可生物侵蚀的外部构件410的每个聚合物层可以包括共聚物(例如，嵌段共聚物、交替共聚物或无规共聚物)。药物递送装置401还包括单个递送端口460，所述递送端口460直接将药芯405暴露于周围环境。在植入之后，药芯405逐渐地被体液溶解，并且药芯405中所含的药物活性剂将从递送端口460中释放。由在预定治疗期期间对药芯405的药物活性剂不可渗透的聚合物构成的可生物侵蚀的聚合物盖450防止从装置401的与递送端口460相对的端部释放药物活性剂。就像在图3(a)的情况下那样，应理解，可生物侵蚀的外部构件和可生物侵蚀的聚合物盖可以被一起制作为含相同材料的一体结构。

图4(b)提供了植入式药物递送装置402的纵向横截面图。就像在图4(a)中的装置401的情况下那样，图4(b)中的装置402包括药芯405，所述药芯405包含一种或多种药物活性剂，所述一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置402还包括可生物侵蚀的外部构件410，所述可生物侵蚀的外部构件410是由第一可生物侵蚀的聚合物层412和第二可生物侵蚀的聚合物层420构成的多层结构。如果需要，可以包括附加的可生物侵蚀的聚合物层，这取决于期望的应用和/或预定治疗期。药物递送装置402还包括两个递送端口，所述两个递送端口包括可渗透的可生物侵蚀的聚合物层450。在植入之后，患者的体液渗透可生物侵蚀的聚合物层450以使药芯405溶解，从而释放其中所含的药物活性剂。

图5提供了根据本发明的另一个实施方案的植入式药物递送装置500的纵向横截面图。装置500包括药芯505，所述药芯505包含一种或多种药物活性剂，所述一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置500还包括可生物侵蚀的外部构件510，所述可生物侵蚀的外部构件510使用可生物侵蚀的聚合物来制作，所述可生物侵蚀的聚合物至少在预定治疗期期间对药芯505中所含的药物活性剂是不可渗透的。封装整个装置的是可生物侵蚀的聚合物层520，所述可生物侵蚀的聚合物层520对药芯505中所含的药物活性剂是可渗透的。在植入之后，药芯505逐渐地被体液溶解，并且药芯505中所含的药物活性剂通过端部区域550进行扩散。

图6提供了根据本发明的另一个实施方案的植入式药物递送装置600的顶视图和纵向横截面图。在图6中，药物递送装置600包括药芯605，所述药芯605包含一种或多种药物活性剂，所述一种或多种药物活性剂任选地可以与至少一种可生物侵蚀的聚合物混合，所述至少一种可生物侵蚀的聚合物充当膨松剂和/或在体内控制药芯的溶解率。装置600还包括可生物侵蚀的外部构件620，所述可生物侵蚀的外部构件620使用可生物侵蚀的聚合物来制作以产生壳体，所述壳体基本上覆盖药芯605中所含的药物活性剂。可生物侵蚀的聚合物至少在预定治疗期期间对药芯605中的药物活性剂是不可渗透的。如图6所示，装置600的特征为在装置的相应端处的两个递送端口(650a、650b)，以及沿着装置600的长度设置的附加的递送端口(650c、650d和650e)。可以预期的是，由于药芯605在植入装置600之后被体液溶解，药芯605中所含的药物活性剂将从递送端口650a-650e中释放。因此，在植入装置600之后需要药物活性剂的更快速的递送时，附加的递送端口的存在是尤其有用的。在某些实施方案中，为了易于制造和处理，使附加的递送端口650c、650d和650e位于装置600的同一侧上是有利的。例如，附加的递送端口650c、650d和650e可以沿着装置600的一侧在纵向方向上共线地布置。这种配置是有利的，因为这准许装置600经由所述装置的与附加的递送端口650c、650d和650e的纵向侧相对的纵向侧锚固或附连到身体部分，而不会影响给药率。在其他实施方案中，附加的递送端口650c、650d和650e不在装置600的同一侧上，这可能会导致在空间上更具各向同性的给药轮廓。然而，应理解，递送端口的数量、递送端口的形状和图6中的递送端口的特定位置仅是说明性的，并不打算以任何方式限制本发明。在优选的实施方案中且如图6所示，递送端口包括可渗透的可生物侵蚀的聚合物层，为了提供治疗性缓解，药物活性剂必须在植入之后通过所述可渗透的可生物侵蚀的聚合物层进行扩散。如果需要，这类层的渗透率被选择为使得药物活性剂通过所述层进行的扩散是限速的。

本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物有机体以获得期望的局部或全身的生理学或药理学效果的方法。所述方法包括：向哺乳动物有机体施用植入式可生物侵蚀的药物递送装置；以及允许药物活性剂从所述装置扩散以产生期望的局部或全身效果。如本文所使用的术语施用意指定位、插入、注射、植入、锚固、附接或用于使所述装置暴露于哺乳动物有机体，优选地为人的任何其他手段。施用途径取决于各种因素，包括响应或治疗类型、试剂类型和优选施用部位。

所述装置在某些实施方案中适用于提供试剂的受控且持续的释放，从而有效地获得至少与以下领域相关的期望的局部或全身的生理学或药理学效果：治疗癌性原发肿瘤(例如，胶质母细胞瘤)；抑制包括眼部新生血管的新生血管；水肿，包括眼部水肿；炎症，包括眼部炎症；激素缺乏，诸如糖尿病；肌骨失常，诸如慢性疼痛；关节炎；风湿病；和侏儒症；以及诸如在预防移植排斥中和在癌症治疗中调节免疫反应。使用本发明的药物传递装置也可以预防或治疗许多其他疾病状态。这类疾病状态对于本领域的普通技术人员而言是已知的。对于非本领域技术人员，可以对以下项进行参考：goodman和gilman，thepharmacologicalbasisoftherapeutics，第8版，pergamonpress,n.y.,1990；以及remington'spharmaceuticalsciences，第18版、mackpublishingco.,easton,pa.,1990；这两者以引用的方式并入本文。

本发明的植入式可生物侵蚀的药物递送装置特别适合于治疗眼部疾病，诸如青光眼、增殖性玻璃体视网膜病、包括糖尿病性黄斑水肿的黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、眼部新生血管、视网膜静脉阻塞、地图状萎缩和眼部感染。所述装置还特别适合于在治疗患有眼组织胞浆菌病的哺乳动物有机体(用于人类以及兽医用途两者)中用作眼用装置，其中所述装置通过手术植入眼睛的玻璃体内。

一般而言，本发明的植入式可生物侵蚀的药物递送装置被设计成在预定治疗期内提供一种或多种药物活性剂的基本上为零级的释放。预定治疗期将根据将要治疗的疾病或病症、病情的严重程度和期望的症状缓解的持续时间来变化。例如，在某些实施方案中，预定周期持续至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或12个月，并且小于或等于48个月、40个月、36个月、30个月、24个月或18个月。在某些实施方案中，预定周期是至少六个月或至少十二个月。本发明认识到，在大多数情况下，植入方法越具有侵入性(例如，手术植入)，就越期望具有较长的预定治疗期。以此方式，患者可以最小化他或她在与植入过程相关联的创伤中的暴露。然而，在一些实施方案中，预定治疗期是相对短的(例如，约三天、少于一周、约一周、约两周、或约三周)。在一些实施方案中，预定时间是在1天至30天、1天至180天、六个月至十二个月或一年至三年的范围内。

本发明涵盖实现期望的预定治疗期的不同方法。例如，预定治疗期的持续时间可以通过调整持续释放装置的物理长度来调整，这假定所讨论的持续释放装置以与暴露于患者的体液的药芯的面积成比例的速率给药。预定治疗期的持续时间还可以通过适当地选择将与药芯中的药物活性剂混合的可生物侵蚀的聚合物来调整。作为非限制性实例，当可生物侵蚀的聚合物是聚乙烯醇时，可以对聚乙烯醇进行热处理以控制或调整药物活性剂的释放速率。通常，热处理是在药物活性剂与聚乙烯醇组合之后执行，以便形成计划中的基质和/或扩散端口涂层。然而，本发明还认识到，在一些实例中，可以在热处理之后完全形成药芯，使得可以在较高温度下处理聚乙烯醇涂覆膜以提高聚乙烯醇结晶度，以便进一步降低膜渗透率。

以上关于如何制造本发明的装置的描述仅是说明性的并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围，因为本领域技术人员熟知各种组合物。具体地说，制造装置的方法取决于所选择的活性剂和聚合物的身份。考虑到活性剂和构成外部构件以及其递送端口的聚合物的组成，本领域技术人员可以容易地使用常规涂覆技术来制造本发明的装置。

治疗哺乳动物有机体以获得期望的局部或全身的生理学或药理学效果的方法包括：向哺乳动物有机体施用本发明的持续释放型药物递送装置；以及允许试剂穿过所述装置来直接接触哺乳动物有机体。

本发明的药物递送系统可以经由本领域已知的任何施用途径施用于哺乳动物有机体。这类施用途径包括眼内、口服、皮下、肌内、腹膜内、玻璃体腔内、眼房内、鼻内、真皮、进入脑部(包括颅内和硬脑膜内)、进入关节(包括脚踝、膝盖、臀部、肩部、肘部、腕部)、直接进入肿瘤中等等。此外，一次可以施用一个或多个装置，或者可以在内芯或贮存器中包括多于一种试剂，或者可以在单个装置中提供多于一个贮存器。

本发明的药物递送系统特别适合于直接植入或注射到眼睛的玻璃体中，并且适合于应用于眼内晶体。

这些施用方法以及其制备技术是本领域的普通技术人员熟知的。其制备技术在remington'spharmaceuticalsciences中进行了阐述。

药物递送系统可以施用足够的时间段，并且允许在多种条件下治疗所关注的疾病状态。

对于局部药物递送，所述装置可以通过手术植入作用部位处或其附近。这是本发明的装置用于治疗眼部疾病、原发肿瘤、风湿病和关节病以及慢性疼痛的情况。

对于全身缓解，所述装置可以通过皮下、肌内、动脉内、鞘内注射或腹膜内方式植入。这是装置将给予持续的全身水平并避免过早代谢的情况。此外，这类装置可以口服施用。

在本发明的一个实施方案中，可以制备包含减少或预防眼部新生血管的治疗有效量的氟轻松作为有效试剂的眼用装置。当通过手术植入到眼睛的玻璃体中时，这类装置可以用于有效地抵抗和抑制不期望的眼部新生血管、水肿、水肿或炎症。这些装置中所使用的氟轻松的优选量的范围为约0.01mg至约40mg。更优选地，这类装置包含约0.1mg至约6mg的氟轻松。这些优选的范围可以提供氟轻松在数小时到五年以上时段内的持续释放。

当这类装置被制备用于植入眼睛的玻璃体内时，优选的是，所述装置在任何方向上都不超过约7毫米，使得所述装置可以插入穿过小于7毫米的切口。因此，附图所示的圆柱形装置优选地在高度上不超过7毫米或在直径上不超过3毫米。药芯的优选尺寸是3.5mml×可生物侵蚀的外部构件的优选厚度的范围为0.01mm至约1.0mm。用于制作递送端口的可渗透的可生物侵蚀的聚合物层的优选厚度的范围是在约0.01mm与约1.0mm之间。外层的壁的优选厚度的范围是在约0.01mm与1.0mm之间。

实施例

实施例1

用于使用酪氨酸激酶抑制剂治疗年龄相关性黄斑变性的装置的制作

本实施例研究根据本发明的一个实施方案的植入式可生物侵蚀的药物递送装置的释放动力学。本研究中所使用的植入式可生物侵蚀的药物递送装置通过以下方式制作：使用研钵和研杵来研磨250mg的舒尼替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂)以使颗粒变细。经由额外的混合将体积为250μl的10％聚乙烯醇溶液添加到细颗粒以形成具有一定稠度的颗粒物/糊料的组合物。将所得的颗粒物/糊料转移到1.0ml注射器中并且通过具有0.013”id的分配尖端挤出，以形成包含酪氨酸激酶抑制剂和可生物侵蚀的聚合物(聚乙烯醇)的管状药芯。将挤出物空气干燥过夜。

在120℃下将已干燥的挤出物热处理两小时，然后在5％聚乙烯醇(pva)溶液中进行浸涂。随后将经过浸涂的挤出物在25℃下空气干燥30分钟。然后在丙酮中用7％plga(75:25)溶液涂覆已涂覆pva的挤出物并且将所述挤出物在25℃下空气干燥30分钟。将在7％plga(75:25)溶液中涂覆，然后在25℃下空气干燥30分钟的循环另外重复两次。之后将经过涂覆的挤出物在60℃下加热60分钟。

为了研究经过涂覆的挤出物的释放曲线，将挤出物切成碎片，其中每个碎片具有约3.5mm的长度。通过浸入水浴中将碎片中的一个放置在1.0ml体积的维持在37℃的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中。图7示出了所述装置的随时间变化的释放特性的曲线图。除了在实验的前十天期间的初始非线性感应期之外，所述曲线图显示所释放的api的累计量对于从约第12天至约第35天的时间基本上线性地增长(r²＝0.9935)。这种线性行为表示了在相同时间段内恒定的释放速率的特性。因此，图7中的曲线图显示在这个实施例中制作的装置能够实现基本上为零级的释放动力学。

实施例2

具有plga微管的可侵蚀的durasert植入物的描述

根据本发明的一个实施方案的植入式可生物侵蚀的装置用以下方式进行制作。将950mg氟轻松(fa)样品与950μl的10％聚乙烯醇组合以形成颗粒物/糊料组合物。将颗粒物/糊料组合物转移到注射器中并且挤出到两种不同类型的乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)微管中。第一种类型的管子具有85:15的乳酸/羟基乙酸摩尔比(即，l85:g15)，而第二种类型的管子具有82:18的乳酸/羟基乙酸摩尔比(l82:g18)。在空气干燥之后，将经过填充的管子切成3.0或3.5mm长的碎片，并且用10％pva涂覆每个碎片的两端，并且将所述碎片在25℃下空气干燥30分钟。将用pva溶液涂覆，然后在25℃下空气干燥30分钟的循环另外重复两次。使植入物在105℃下经受2小时热处理。

实施例3

plga微管的释放特性

根据本发明的一个实施方案的植入式可生物侵蚀的微管装置利用以下设计原理制作：药物活性剂应以稳定且受控的速率从微管并仅从微管的两端上的释放端口释放，其中管子的外壳对药芯中的药物活性剂是不可渗透的。此外，微管被设计成维持其结构和机械完整性，直到装载的药物活性剂被完全释放为止。

这种植入式可生物侵蚀的微管装置具有0.20mm的内径、约0.075mm的壁厚和3.5mm的长度。微管的外壳由plga聚合物(乳酸/羟基乙酸摩尔比85:15)微管制成，并且所述装置通过将颗粒状氟轻松/聚乙烯醇(pva)组合物挤出到plga微管中来制作。植入物的两端都用10％pva水溶液涂覆，进行空气干燥并且在105℃下热处理2小时。

体外释放实验通过将所述装置浸入释放介质中来执行，所述释放介质是在水浴中维持在37℃的磷酸盐缓冲盐水(pbs)。pbs释放介质被定期移除来进行分析并且用新鲜的pbs进行替换。获得的释放特性(图8)在约160天内基本上是线性的，这表明仅在这个时间期间从所述装置的两端上的释放端口释放药物。在约160天之后，药物活性剂的释放速率增大，从而指示微管自身已充分降解以允许药物活性剂渗透微管的plga壁。这个装置的释放特性指示所述装置适合于以受控，持续的方式释放药剂多达约160天。使用这种植入式可生物侵蚀的装置来治疗眼部疾病的优点是在所述装置递送其药物活性剂之后，所述装置能相对快速地溶解。因此，在随后注入相同类型的另一个植入式可生物侵蚀的装置以继续治疗眼部疾病时，在任何给定时间在患者的眼睛内最多只存在两个装置。

虽然在药物活性剂的量的优选范围和可生物侵蚀的聚合物层的优选厚度方面描述了本发明的上述实施方案，但是这些偏好决不意味着限制本发明。如本领域技术人员将容易地理解，优选的量、材料和尺寸取决于施用方法、所使用的有效试剂、所使用的聚合物、期望的释放速率等等。同样，实际释放速率和释放持续时间取决于除以上之外的各种因素，诸如正被治疗的疾病状态、患者的年龄和病情、施用途径以及对于本领域技术人员而言将容易显而易见的其他因素。所有前述美国专利和其他出版物明确以其每一者的全部内容以引用的方式并入本文。

根据前文描述，本领域的普通技术人员可以容易地确定本发明的本质特性，并且在不脱离其精神和范围的情况下可以对本发明进行各种改变和/或修改以使本发明适应各种用途和条件。因此，这些改变和/或修改适当地、公正地并意图处于以下权利要求的全部等效范围内。