方法和医疗用途与流程
引言
本发明提供了与治疗内分泌耐受雌激素受体阳性乳腺癌相关的新的治疗方法和医疗用途。此外，本发明提供了适用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的组合。
发明背景
长期以来，已经认识到许多乳腺癌是激素依赖性的。雌激素(oestrogen)(可以被可互换地称为雌激素(estrogen))特别地在大部分乳腺癌中充当内分泌生长因子。因此使这些肿瘤失去雌激素是乳腺癌的主要治疗模式。
临床中最常见的被诊断的乳腺癌(bc)是雌激素受体(er)阳性的，并且er阳性bc占病例的超过80％。
雌激素通过与er结合来介导其作用。雌激素结合的er经典地与控制增殖和细胞存活的靶基因上的雌激素应答元件(ere)缔合。er具有两个独特的活化结构域，af-1和af-2。af-2与配体结合结构域成一体并且通过雌激素的结合调控。af-1活性受磷酸化调控，而af-2与p160家族的辅激活物缔合，控制er转录复合体。
经典地，具有er阳性bc的患者用内分泌剂诸如他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制剂(ai)来治疗，内分泌剂阻碍雌激素信号传导。
尽管超过50％的患者示出对内分泌疗法的应答，但大部分复发，伴随从头(denovo)耐受疾病或获得性耐受疾病，使其成为乳腺癌研究的最大挑战之一(由ma等人2015综述)。内分泌耐受的bc的一个引人注目的特征是大多数患者继续表达er的事实。迄今为止，多种分子机制已经与耐受表型相关，这些分子机制全部汇聚于细胞周期蛋白d的水平，迫使细胞周期进展。在er阳性bc进展的进程期间，适应性机制中的这种高度异质性突出了找到造成治疗失败的共有节点的重要性。
因为不受控制的增殖是癌症的标志(由hanahan&weinberg2011综述)，用cdk抑制剂直接靶向细胞周期已经提供了有吸引力的建议，但直到最近几乎没有示出特异性，并且相关的临床毒性已经是不可接受的(asghar等人2015)。cdk4/6-rb轴(axis)对于细胞周期进入是至关重要的，并且不令人惊讶地，大多数癌症破坏该轴以促进增殖，例如19％的乳腺癌示出cdk4的扩增，而ccnd1扩增与内分泌耐受性相关(由musgrove等人2011综述)。
最近，cdk4/6抑制剂与内分泌疗法的组合已经示出改善er+乳腺癌患者中的临床结果。然而，不是所有的患者都将受益于这样的组合疗法并且许多患者将最终由于获得性耐受而复发。
本领域中存在对于关于er+乳腺癌的新的治疗选择的需要。特别地，本领域中存在对于用于治疗内分泌耐受性er+乳腺癌的新的、有效疗法的需要。
发明概述
本文中，第一次示出mps1令人惊讶地与对内分泌疗法的耐受性相关，并且此外，mps1提供用于治疗对内分泌疗法耐受的乳腺癌的合理的靶。
在一个方面中，本发明涉及一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的mps1抑制剂，其中：
(i)所述受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或
(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌中使用的mps1抑制剂，其中：
(i)受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或
(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。
在一个方面中，本发明涉及mps1抑制剂在制备用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中：
(i)受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或
(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。
在一个方面中，本发明涉及包含mps1抑制剂和内分泌剂的组合。
在一个方面中，本发明涉及包含mps1抑制剂和内分泌剂的药物产品。
在一个方面中，本发明涉及一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，该方法包括向所述受试者单独地、顺序地或组合地施用治疗有效量的mps1抑制剂和治疗有效量的内分泌剂。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的药物产品，该药物产品包含mps1抑制剂和内分泌剂，其中能够抑制mps1的化合物和内分泌剂用于单独施用、顺序施用或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及包含mps1抑制剂和内分泌剂的药物产品在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中能够抑制mps1的化合物和内分泌剂用于单独施用、顺序施用或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的mps1抑制剂和内分泌剂。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的mps1抑制剂，其中所述mps1抑制剂用于与内分泌剂单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的内分泌剂，其中所述内分泌剂用于与mps1抑制剂单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及mps1抑制剂和内分泌剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途。
在一个方面中，本发明涉及mps1抑制剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中所述mps1抑制剂用于与内分泌剂单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及内分泌剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中所述内分泌剂用于与mps1抑制剂单独、顺序或组合的施用。
本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。
附图简述
图1a示出了a方法学的示意性表示。
图1b示出了b来自若干种lted细胞系er+或er-的激酶组筛选的交集(intersection)将g2/m检查点蛋白识别为耐受性的共同决定因素；和c.mps1在lted耐受表型中的作用的验证通过用针对mps1的sirna靶向的敲低(knockdown)来评估。plk1用作阳性对照。
图1c示出了d来自mcf7相对于mcf7-lted的rna-seq.数据的分析示出了内分泌耐受模型中的增加的表达；和e.蛋白丰度的全面分析示出了mps1在mcf7-lted细胞中增加。
图1d示出了f示出mcf7-lted细胞系和sum44-lted细胞系中的mps1的增加的表达的免疫印迹分析。
图2a示出了用阿那曲唑(anastrozole)治疗的患者中的mps1的治疗中(ontreatment)的基因表达，并且b示出了mps1的治疗中的基因表达与2周ki67值的相关性。描绘了斯皮尔曼秩相关系数(ρ)和p值。
图3c示出了mps1的基线表达，并且d示出了用来曲唑(letrozole)治疗的患者中的mps1的治疗中的基因表达。
图4示出了kaplan-meier图，kaplan-meier图揭示了用他莫昔芬治疗的er+bc患者中的mps1的高或低的治疗前基因表达的相关性，来自在10内收集的公开可得的数据。
图5示出了在存在或不存在e2的情况下，用递增浓度的cct289346治疗多种乳腺癌细胞的结果。
图6示出了用mps1抑制剂cct289346处理包含wt或突变体esr1的wt-mcf7和mcf7-lted细胞的球形培养物(spheroidcultures)。柱状图呈现使用titreglo确定的细胞存活力。
图7示出了乳腺癌细胞系对递增浓度的mps1抑制剂nms-p175的应答。
图8示出了乳腺癌细胞系对递增浓度的mps1抑制剂bay1161909的应答。
图9a和图9b示出了2d(图9a)和球形培养物(图9b)中的乳腺癌细胞系对递增浓度的mps1抑制剂bay1217389的应答。柱状图呈现使用titerglo的球形物存活力的测量值。
图10示出了四种细胞系：wt-sum44、sum44lted、hcc1428和hcc1428lted的结果，将这四种细胞系在存在或不存在雌二醇(e2)的情况下并与递增浓度的mps1抑制剂cct289346培养持续6天，其中在第3天更换培养基。使用titreglo评估细胞存活力。将数据对每种条件的媒介物对照归一化。
图11示出了在存在e2或不存在e2的情况下，用递增浓度的cct289346处理wt-mcf7细胞的结果。
图12示出了用递增浓度的以下物质处理细胞持续6天的结果：a.单独地或与50nmcct289346组合的氟维司群(fulvestrant)；b.单独地或与50nmcct289346组合的4-oht，其中在第3天更换培养基。使用titreglo测量细胞存活力。
图13a和图13b示出了哌柏西利(palbociclib)耐受和敏感的细胞系中的增殖测定的结果。
图14示出了哌柏西利耐受性模型中的激酶组sirna文库筛选的结果。a.维恩图(venndiagram)，其将mps1识别为所有耐受模型中的共有靶之一。b.柱状图，其示出对从文库筛选产生的非靶向si对照归一化的细胞存活力(平均值±平均值的标准误差)的变化。
图15示出了在存在或不存在哌柏西利的情况下，用递增浓度的cct289346或nms-p715处理wt-mcf7和wt-t47d哌柏西利耐受细胞系持续6天，其中在第3天更换培养基。使用titerglo确定细胞存活力并且将数据表示为倍数细胞存活力(foldcellviability)。
图16示出了在存在或不存在哌柏西利的情况下，用递增浓度的cct289346或nms-p715处理mcf7-lted和t47d-lted哌柏西利耐受细胞系持续6天，其中在第3天更换培养基。使用titerglo确定细胞存活力并且将数据表示为倍数细胞存活力。
图17示出了cct289346(也被称为bos172722)在mcf7-lted肿瘤生长中的作用。
图18示出了单独的cct289346或与氟维司群组合的cct289346在pdx模型hbcx-34中的作用。
图19示出了单独的cct289346或与氟维司群组合的cct289346在pdx模型hbcx-34中的作用。
发明详述
定义
如本文中使用的，姛雌激素受体阳性(er+)乳腺癌姜是指天然表达雌激素受体(合适地，核雌激素受体；合适地，er-α)的乳腺癌。可以使用本领域中已知的任何合适的技术来识别乳腺癌是否表达雌激素受体，所述技术包括配体结合测定和免疫组织化学技术。
如本文中使用的，术语姛内分泌疗法姜是指能够去除雌激素、阻断雌激素的产生、降低雌激素的水平、阻断雌激素的作用、降低雌激素的作用和/或能够导致雌激素受体的不稳定性、降解和/或下调的任何治疗。合适地，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：内分泌剂的施用。
如本文中使用的，术语姛内分泌剂姜是指能够去除雌激素、阻断雌激素的产生和/或降低雌激素的水平的任何化学化合物或生物剂。合适地，内分泌剂是化学化合物，例如药物或药物样分子。
如本文中使用的，姛先前治疗失败姜可以意指所述受试者已经被相关技术人员确定为用内分泌疗法治疗失败。相关技术人员将能够容易地确定受试者何时用内分泌疗法治疗失败。例如，用内分泌疗法治疗的失败可能表现为在疗法期间或之后的以下中的一种或更多种：疾病进展(例如癌的生长、复发、重现、癌症的扩散、增加的肿瘤分姬(tumourgrade)、增加的增殖)、缺乏应答(即无癌症的病理学变化、无肿瘤尺寸的变化)和不充分的应答(不充分的肿瘤尺寸减少、不充分的病理学应答)。
如本文中使用的，姛组合的施用姜是指其中两种剂(例如mps1抑制剂和内分泌剂)同时被施用的疗法。
如本文中使用的，姛顺序施用姜意指一种剂在另一种剂之后被施用，然而，每种剂的施用之间的时间段使得两种剂能够同时在治疗上起作用。因此，姛顺序地姜施用可以允许一种剂在另一种剂之后5分钟、10分钟或几小时内被施用，只要第一种施用的剂的循环半衰期使得它们两者同时以治疗有效量存在。剂的施用之间的时间延迟可以根据剂的精确性质、它们之间的相互作用以及它们各自的半衰期而变化。
如本文中使用的，姛单独施用姜意指一种剂在另一种剂之后被施用，然而，施用之间的时间段使得当第二种剂被施用时，第一种施用的剂不再以治疗有效量存在。因此，两种剂单独地发挥它们的治疗作用。尽管如此，当两种剂在治疗上单独地起作用时观察到的总体治疗作用可能大于单独使用的任一种剂。
如本文中使用的，姛一个或更多个受试者姜和/或姛一个或更多个患者姜，合适地，是指哺乳动物(例如人类和非人类哺乳动物，非人类哺乳动物诸如家畜(牛、绵羊、山羊)或伴侣动物(猫、狗、马、兔)。合适地，一个或更多个受试者和/或一个或更多个患者是一个或更多个人类。
如本文中使用的，姛对内分泌疗法耐受姜或姛内分泌耐受姜的癌症可以意指所述癌症已经被相关技术人员确定为对内分泌疗法耐受。相关技术人员将能够容易地确定癌症何时对内分泌疗法耐受。例如，临床上，耐受性可以表现为在内分泌疗法期间或之后的复发或癌症重现。可选择地，耐受性可以作为原发性疾病的临床进展被观察到，原发性疾病的临床进展通常包括原发性肿瘤尺寸的增大或者疾病扩散到区域节点或超越到更远的转移部位。病理学变化诸如增加的肿瘤分姬或增加的增殖是对疗法的潜在耐受性的标志。在新辅助治疗方案(neoadjuvantsetting)中，耐受性作为在治疗早期主要缺乏应答(肿瘤尺寸无变化或增加，并且无病理学应答的证据)出现，暗示先天耐受性或从头耐受性(denovoresistance)；或作为在应答一段时间之后稍后主要缺乏应答出现，表明获得性耐受性。可选择地，对内分泌疗法的耐受性可以通过参考耐受性的基因型标志物和/或表型标志物在未接受内分泌疗法的患者(endocrinetherapy
如本文中使用的，术语cdk4/6抑制剂是指能够抑制cdk4和cdk6的化学剂或生物剂。合适地，cdk4/6抑制剂相对于其他激酶特别是相对于其他cdk，对于cdk4/6是选择性的。合适地，本文的cdk4/6抑制剂具有对cdk4和cdk6的纳摩尔的ic50。合适地，cdk4/6抑制剂是化学化合物，例如药物或药物样分子。
如本文中使用的，术语mps1抑制剂是指能够抑制mps1(单极纺锤体)激酶的化学剂或生物剂。合适地，mps1抑制剂相对于其他激酶，对于mps1是选择性的。合适地，本文的mps1抑制剂具有对mps1的纳摩尔的ic50。合适地，mps1抑制剂是化学化合物，例如药物或药物样分子。
如本文中使用的，术语“bay1161909”是指以下化合物：
如本文中使用的，术语“bay1217389”是指以下化合物：
如本文中使用的，术语“nms-p715”是指以下化合物：
如本文中使用的，术语“az3146”是指以下化合物：
如本文中使用的，术语“mps1-in-3”是指以下化合物：
如本文中使用的，术语“mps1-in-2”是指以下化合物：
如本文中使用的，术语“cfi-402257”是指以下化合物：
如本文中使用的，术语“cct289346”是指n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛治疗姜和姛治疗有效量姜是指化合物、组合物或药剂的量，该量(a)抑制特定疾病、状况或紊乱或者导致特定疾病、状况或紊乱的改善；(b)减弱、改善或消除特定疾病、状况或紊乱的一种或更多种症状；(c)或者延迟本文描述的特定疾病、状况或紊乱的一种或更多种症状的发作。应当理解的是，术语姛治疗姜和姛治疗有效姜涵盖单独的上文提及的效果(a)-(c)或与任何其他效果(a)-(c)组合的上文提及的效果(a)-(c)中的任何一种。应当理解的是，在例如人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床治疗方案中实验性地确定，或治疗有效量可以是由美国食品与药品管理局(fda)或等同的外国监管机构(foreignregulatorybody)针对正被治疗的特定疾病和受试者的指南所要求的量。应当理解的是，确定适当的剂型、剂量和施用的途径在药学和医疗领域普通技术人员的水平内。
如本文中是以自身还是与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛治疗(treating)姜、姛治疗(treated)姜和姛治疗(treatment)姜可以是指医疗行为和医疗结果并且包括预防、改善、减轻和治愈的行为和结果。在一些实施方案中，术语姛治疗(treating)姜、姛治疗(treated)姜和姛治疗(treatment)姜是指治愈的行为和结果以及减少或降低本文描述的特定状况、特性、症状、紊乱或疾病的严重性的行为和结果。例如，治疗可以包括状况或紊乱的若干种症状的减少或者所述状况或紊乱的完全根除。应当理解的是，如本文中使用的术语姛预防姜不是绝对的，而是指在化合物或组合物的施用减少了状况、症状或疾病状态的可能性或严重性，和/或将状况、症状或疾病状态的发作延迟一定时间段的情况下的行为和结果。
本文描述的化合物和中间体可以根据iupac(国际纯粹化学和应用化学联合会(internationalunionforpureandappliedchemistry)或cas(化学文摘服务社(chemicalabstractsservice))命名系统命名。应当理解的是，除非相反地明确说明，否则术语姛式i的化合物姜和更常用的术语姛化合物姜是指并且包括由式i和/或参考式i描述的任何和所有化合物。作必要的修改后还应用于术语姛式ii的化合物姜、姛式iii的化合物姜、姛式iv的化合物姜和姛式v的化合物姜。还应当理解的是，这些术语涵盖呈大体上纯的形式的和/或以任何比率的前述物质的任何混合物形式的这样的化合物及其所有盐的所有立体异构体即顺式异构体和反式异构体、以及光学异构体即r和s对映异构体。这种理解延伸到采用或包含一种或更多种以自身或与另外的剂组合的式i、式ii、式iii、式iv和式v的化合物的药物组合物和治疗的方法。
本文提供的多种包含烃的部分可以使用指定该部分中碳原子的最小和最大数目的前缀来描述，例如“(ca-b)”或“ca-cb”或“(a-b)c”。例如，(ca-b)烷基指示具有整数“a”至整数“b”(含整数“a”和整数“b”)数目的碳原子的烷基部分。某些部分还可以根据在有或没有具体参考的特定原子或总体结构的情况下的成员的最小和最大数目来描述。例如，术语姛a元至b元环姜或姛具有a至b之间的成员姜是指具有整数“a”至整数“b”(含整数“a”和整数“b”)数目的原子的部分。
姛约姜当在本文中与可测量的值诸如例如量或时间段等结合使用时，意指涵盖该值的合理变化，例如，以允许在所述值的测量中的实验误差。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛烷基姜和姛烷基基团姜是指支链或非支链的饱和烃链。除非另有指定，否则烷基基团通常包含1-10个碳原子，诸如1-6个碳原子或1-4个碳原子或1-3个碳原子，并且可以是被取代的或未被取代的。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、叔丁基、异丁基等。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛亚烷基姜和姛亚烷基基团姜是指支链或非支链的饱和烃链。除非另有指定，否则亚烷基基团通常包含1-10个碳原子，诸如1-6个碳原子或1-3个碳原子，并且可以是被取代的或未被取代的。代表性实例包括但不限于亚甲基(–ch2–)、亚乙基异构体(–ch(ch3)–和–ch2ch2–)、亚丙基异构体(–ch(ch3)ch2–、–ch(ch2ch3)–、–c(ch3)3–和–ch2ch2ch2–)等。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛烯基姜和姛烯基基团姜是指包含至少一个双键的支链或非支链的烃链。除非另有指定，否则烯基基团通常包含2-10个碳原子，诸如2-6个碳原子或2-4个碳原子，并且可以是被取代的或未被取代的。代表性实例包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基和3-己烯-1-基。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛炔基姜和姛炔基基团姜是指包含至少一个三键的支链或非支链的烃链。除非另有指定，否则炔基基团通常包含2-10个碳原子，诸如2-6个碳原子或2-4个碳原子，并且可以是被取代或未被取代的。代表性实例包括但不限于乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基和3-戊炔-1-基。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛芳族(aromatic)姜是指包含4n+2个π电子的单环的和多环的环体系，其中n是整数。芳族应当理解为是指并且包括仅包含碳原子的环体系(即姛芳基姜)以及包含至少一个选自n、o或s的杂原子的环体系(即姛杂芳族姜或姛杂芳基姜)。芳环体系可以是被取代或未被取代的。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛非芳族姜是指具有不是延伸的共轭π体系(extendedconjugatedpisystem)的一部分的至少一个双键的单环的或多环的环体系。如本文中使用的，非芳族是指并且包括仅包含碳原子的环体系以及包含至少一个选自n、o或s的杂原子的环体系。非芳环体系可以是被取代的或未被取代的。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛芳基姜和姛芳基基团姜是指苯基和7-15元二环烃环体系或三环烃环体系，包括桥环体系、螺环体系和/或稠环体系，其中环中的至少一个是芳族的。芳基基团可以是被取代的或未被取代的。除非另有指定，否则芳基基团可以包含6个环原子(即，苯基)，或者是包含9个至15个原子诸如9个至11个环原子或者9个或10个环原子的环体系。代表性实例包括但不限于萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5h-苯并环庚烯基和6,7,8,9-四氢-5h-苯并环庚烯基。合适地，芳基基团是苯基和萘基，合适地苯基。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛亚芳基姜和姛亚芳基基团姜是指亚苯基(–c6h4–)或7元至15元二环烃环体系或三环烃环体系，包括桥环体系、螺环体系和/或稠环体系，其中环中的至少一个是芳族的。亚芳基基团可以是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，亚芳基基团可以包含6个环原子(即，亚苯基)，或者是包含9个至15个原子诸如9个至11个环原子或者9个或10个环原子的环体系。亚芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛烷基芳基姜和姛烷基芳基基团姜是指其中氢原子被芳基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和芳基基团如先前所定义，诸如例如，苄基(c6h5ch2–)。烷基芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛碳环基团姜和姛碳环姜是指在一个或更多个环中仅包含碳原子的单环的和多环的环体系，即烃环体系，不考虑或参考芳香性或不饱和度。因此，碳环基团应当被理解为是指并且包括完全饱和的环体系(诸如例如，环己基基团)、为芳族的环体系(诸如例如，苯基基团)，以及具有完全饱和的、芳族的和/或不饱和的部分的环体系(诸如例如，环己烯基、2,3-二氢-茚基和1,2,3,4-四氢-萘基)。术语碳环(carbocyclic)和碳环(carbocycle)还包括桥接的、稠合的和螺环的环体系。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛环烷基姜和姛环烷基基团姜是指非芳族碳环的环体系，其可以是饱和或不饱和的单环、二环或三环，并且可以是桥接的、螺环的和/或稠合的。环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。除非另有指定，否则环烷基基团通常包含从3个至12个环原子。在一些情况中，环烷基基团可以包含4个至10个环原子(例如，4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子等)。代表性实例包括但不限于环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基(norbornyl)、降冰片烯基、二环[2.2.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烯、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[3.2.2]癸烷。合适地，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛烷基环烷基姜和姛烷基环烷基基团姜是指其中氢原子被环烷基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和环烷基基团如先前定义的，诸如例如，环己基甲基(c6h11ch2–)。烷基环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛卤代烷基姜和姛卤代烷基基团姜是指其中一个或更多个氢原子被卤素原子代替的烷基基团。卤代烷基包括饱和的烷基基团以及不饱和的烯基基团和炔基基团两者。代表性实例包括但不限于–cf3、–chf2、–ch2f、–cf2cf3、–chfcf3、–ch2cf3、–cf2ch3、–chfch3、–cf2cf2cf3、–cf2ch2ch3、–cf＝cf2、–ccl＝ch2、–cbr＝ch2、–cl＝ch2、–c≡c-cf3、–chfch2ch3和–chfch2cf3。卤代烷基基团可以是被取代的或未被取代的。合适地，卤代烷基基团选自chf2和cf3，合适地cf3。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛卤代烷氧基姜和姛卤代烷氧基基团姜是指其中一个或更多个氢原子被卤素原子代替的烷氧基基团(即o-烷基基团)。卤代烷氧基包括饱和的烷氧基基团以及不饱和的烯基基团和炔基基团两者。代表性实例包括但不限于–ocf3、–ochf2、–och2f、–ocf2cf3、–ochfcf3、–och2cf3、–ocf2ch3、–ochfch3、–ocf2cf2cf3、–ocf2ch2ch3、–ocf＝cf2、–occl＝ch2、–ocbr＝ch2、–ochfch2ch3和–ochfch2cf3。卤代烷氧基基团可以是被取代的或未被取代的。合适地，卤代烷氧基基团选自–ochf2和–ocf3，合适地–ocf3。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛卤素(halo)姜和姛卤素(halogen)姜包括氟、氯、溴和碘原子以及氟、氯、溴和碘取代基。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用时，姛杂芳基姜和姛杂芳基基团姜是指(a)5元和6元单环芳环，其除一个或更多个碳原子之外还包含至少一个杂原子诸如氮、氧或硫，和(b)7元至15元二环和三环，其除一个或更多个碳原子之外还包含至少一个杂原子诸如氮、氧或硫，并且其中环中的至少一个是芳族的。在一些情况中，杂芳基基团可以包含两个或更多个杂原子，杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的，并且可以是桥接的、螺环的和/或稠合的。在一些情况中，杂芳基基团可以包含5个、6个或者8至15个环原子。在其他情况中，杂芳基基团可以包含5至10个环原子，诸如5个、6个、9个或10个环原子。代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、色满基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基、咯嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、2h-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3h-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基、异喹啉基、10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯基、12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯基、12-氮杂-三环[7.2.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯基、10-氮杂-三环[6.3.2.02,7]十三-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氢-1h-苯并[d]氮杂
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛烷基杂芳基姜和姛烷基杂芳基基团姜是指其中氢原子被杂芳基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和杂芳基基团如先前定义的。烷基杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。当碳数被提供时，例如(cn-m)烷基杂芳基，范围是指整个基团。合适地，构成的烷基基团具有1-6个碳，合适的1-3个碳。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛杂环基团姜和姛杂环姜是指在一个或更多个环中包含碳原子和至少一个选自氮、氧、硫或磷的杂原子的单环的和多环的环体系，不考虑或参考芳香性或不饱和度。因此，杂环基团应当被理解为是指并且包括完全饱和的环体系(诸如例如，哌啶基基团)、为芳族的环体系(诸如例如，吡啶基基团)以及具有完全饱和的、芳族的和/或不饱和的部分的环体系(诸如例如，1,2,3,6-四氢吡啶基和6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)。术语杂环(heterocyclic)和杂环(heterocycle)还包括桥环体系、稠环体系和螺环体系。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛杂环烷基姜和姛杂环烷基基团姜是指3元至15元单环的、二环的和三环的非芳环体系，其除一个或更多个碳原子之外还包含至少一个杂原子，诸如氮、氧、硫或磷。杂环烷基基团可以是完全饱和的或包含不饱和部分，并且可以是桥环体系、螺环体系和/或稠环体系。在一些情况中，杂环烷基基团可以包含至少两个杂原子，杂原子可以是相同的或不同的。杂环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。在一些情况中，杂环烷基基团可以包含从3个至10个环原子或从3个至7个环原子或从5个至7个环原子，诸如5个环原子、6个环原子或7个环原子。代表性实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基(homopiperidyl)、高哌嗪基、硫代吗啉基-5-氧化物、硫代吗啉基-s,s-二氧化物、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻吩基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高硫代吗啉基-s,s-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-5-氧化物、四氢噻吩基-s,s-二氧化物、高硫代吗啉基-5-氧化物、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-二环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-二环[3.2.2]壬基、[1,4]氧杂磷杂环己基-4-氧化物、[1,4]氮杂磷杂环己基-4-氧化物、[1,2]氧杂磷杂环戊基-2-氧化物、磷杂环己基-1-氧化物、[1,3]氮杂磷杂环戊基-3-氧化物、[1,3]氧杂磷杂环戊基-3-氧化物、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基、6,8-二氢-5h-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基、5,6,8,9-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛杂亚环烷基(heterocycloalkylene)姜和姛杂亚环烷基基团姜是指3元至15元单环的、二环的或三环的非芳环体系，其除一个或更多个碳原子之外还包含至少一个杂原子诸如氮、氧、硫或磷。杂亚环烷基基团可以是完全饱和的或包含不饱和部分，并且可以是桥接的、螺环的和/或稠合的。杂亚环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。在一些情况中，杂亚环烷基基团可以包含从3个至10个环原子；诸如从3个至7个环原子。在其他情况中，杂亚环烷基基团可以包含从5个至7个环原子，诸如5个环原子、6个环原子或7个环原子。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛烷基杂环烷基姜和姛烷基杂环烷基基团姜是指其中氢原子被杂环烷基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和杂环烷基基团如先前定义的，诸如例如，吡咯烷基甲基(c4h8nch2–)。烷基杂环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。当碳数被提供时，例如(cn-m)烷基杂环烷基，范围是指整个基团。合适地，构成的烷基基团具有1-6个碳，合适的1-3个碳。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛药学上可接受的姜是指通常与其他成分婼诸如例如，关于制剂婽化学地和/或物理地相容的材料；和/或通常与其接受者(诸如例如，受试者)生理学地相容的材料。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛药物组合物姜是指可以被用于治疗包括人类的受试者中的疾病、状况或紊乱的组合物。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛稳定的姜和姛化学地稳定的姜是指从反应混合物分离时是足够地稳健的具有有用的纯度的化合物。本申请仅涉及稳定化合物的制备。当可选择的取代基的清单包括由于化合价要求、化学稳定性或其他原因而不能被用于取代特定基团的成员时，该清单意图在上下文中被解读为包括清单中适于取代该特定基团的那些成员。例如，当考虑特定部分的任选的取代的程度时，应该理解的是，取代基的数目不超过适合用于该部分的化合价。例如，如果r1是甲基基团(-ch3)，则它可以任选地被1个至3个r5取代。
如本文中以自身或与另外的一个术语或更多个术语结合使用的，姛取代的姜指示分子上的氢原子已经被不同的原子或原子团代替，并且代替氢原子的原子或原子团是姛取代基姜。应当理解的是，术语姛取代基(substituent)姜、姛取代基(substituents)姜、姛部分(moiety)姜、姛部分(moieties)姜、姛基团(group)姜或姛基团(groups)姜是指一个或更多个取代基。
如本文中使用的，姛药物产品姜是指包含药物的产品。例如，药物产品的实例包括医疗装置、药物组合物和包含一种或更多种医疗装置和/或药物组合物的试剂盒。合适地，药物产品是药物组合物。
治疗的方法和医疗用途
在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的mps1抑制剂，其中：
(i)所述受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或
(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。
在另一个方面中，本发明提供了用于在治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌中使用的mps1抑制剂，其中：
(i)受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或
(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。
在另一个方面中，本发明提供了mps1抑制剂在制备用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中：
(i)受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或
(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。
在上文每一个方面的一个实施方案中，受试者先前已经用内分泌疗法治疗。典型地，对于进一步治疗的需要暗示先前的内分泌疗法已经失败。
相关技术人员将能够容易地确定治疗失败。在一个实施方案中，在受试者中内分泌疗法的失败表现为在内分泌疗法期间或之后的复发和/或癌症重现。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中内分泌疗法治疗的失败作为内分泌疗法期间或之后的疾病进展被观察到，例如，原发性肿瘤尺寸的增大和/或疾病的扩散；例如，扩散到区域节点或超越到更远的转移部位。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中内分泌疗法治疗的失败通过病理学变化诸如增加的肿瘤分姬来确定。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中内分泌疗法治疗的失败通过癌症的增加的增殖来确定。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中内分泌疗法治疗的失败作为缺乏癌症的应答被观察到；例如，无显著的肿瘤尺寸变化/不充分的肿瘤尺寸变化和/或无显著的病理学应答水平/不充分的病理学应答水平。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，受试者在内分泌疗法期间或之后已经发展成内分泌疗法耐受性乳腺癌。这种现象可以被称为获得性耐受性。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，乳腺癌对内分泌疗法耐受。在一个实施方案中，在内分泌疗法期间或之后观察到内分泌疗法耐受性，其可能已经最初导致阳性应答(即获得性耐受性)。在另一个实施方案中，在内分泌疗法的早期观察到内分泌疗法耐受性，而没有阳性应答的时期，暗示先天耐受性或从头耐受性。在另一个实施方案中，受试者是未接受内分泌疗法的，并且乳腺癌内分泌耐受性由表型标志物或基因型标志物指示。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌对内分泌疗法耐受并且受试者是未接受内分泌疗法的。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌对内分泌疗法从头耐受。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌对内分泌疗法耐受并且继续表达雌激素受体，特别是er-α。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌包含esr1活化突变。合适地，esr1活化突变选自y537s、y537n、y537c、d538g、e380q、s463p、l536r。合适地，esr1活化突变选自y537s、y537n和y537c。合适地，esr1活化突变是y537c。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌对内分泌疗法耐受并且包含esr1活化突变。合适地，esr1活化突变选自y537s、y537n、y537c、d538g、e380q、s463p、l536r。合适地，esr1活化突变选自y537s、y537n和y537c。合适地，esr1活化突变是y537c。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌过表达磷酸-knl1(phospho-knl1)蛋白。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌对内分泌疗法耐受并且乳腺癌过表达磷酸-knl1蛋白。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，受试者先前已经另外用cdk4/6抑制剂治疗。典型地，对于进一步治疗的需要暗示，先前用cdk4/6抑制剂治疗已经失败。
相关技术人员将能够容易地确定治疗失败。在一个实施方案中，在受试者中用cdk4/6抑制剂治疗的失败表现为在用cdk4/6抑制剂治疗期间或之后复发和/或癌症重现。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中用cdk4/6抑制剂治疗的失败作为在用cdk4/6抑制剂治疗期间或之后的疾病进展被观察到，例如，原发性肿瘤尺寸的增大和/或疾病的扩散；例如，扩散到区域节点或超越到更远的转移部位。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中用cdk4/6抑制剂治疗的失败通过病理学变化诸如增加的肿瘤分姬来确定。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中用cdk4/6抑制剂治疗的失败通过癌症的增加的增殖来确定。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，在受试者中用cdk4/6抑制剂治疗的失败作为缺乏癌症的应答被观察到；例如，肿瘤尺寸无变化和/或无病理学应答的证据。
在本文每一个方面的一个实施方案中或在本文多个实施方案中的一个实施方案中，受试者在用cdk4/6抑制剂治疗期间或之后已经发展成cdk4/6抑制剂耐受性乳腺癌。这种现象可以被称为获得性耐受性。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，乳腺癌对用cdk4/6抑制剂的治疗耐受。在一个实施方案中，在用cdk4/6抑制剂治疗期间或之后观察到cdk4/6抑制剂耐受性，这可能已经最初导致阳性应答(即获得性耐受性)。在另一个实施方案中，在用cdk4/6抑制剂治疗的早期观察到cdk4/6抑制剂耐受性，而没有阳性应答的时期，暗示先天耐受或从头耐受。在另一个实施方案中，受试者是未接受cdk4/6抑制剂的，并且乳腺癌cdk4/6抑制剂耐受性通过表型标志物或基因型标志物指示。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌对cdk4/6抑制剂耐受并且受试者是未接受cdk4/6抑制剂的。
在本文每一个方面的一个实施方案中，乳腺癌对cdk4/6抑制剂从头耐受。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂与内分泌疗法单独地、顺序地和/或组合地施用/用于与内分泌疗法单独地、顺序地和/或组合地施用。合适地，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用内分泌剂治疗。
在一个方面中，本发明提供了mps1抑制剂作为第二线疗法或第三线疗法用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌、特别是内分泌疗法耐受性er+乳腺癌的用途。
在一个实施方案中，mps1抑制剂被用作第三线疗法，并且第一线疗法包括用内分泌剂治疗且第二线疗法包括用cdk4/6抑制剂治疗。
在一个实施方案中，mps1抑制剂被用作第二线疗法，并且第一线疗法包括用内分泌剂治疗。在另一个实施方案中，mps1抑制剂被用作第三线疗法，并且第一线疗法和第二线疗法各自包括用内分泌剂治疗。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，受试者是人类。合适地，受试者是雌性人类。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，受试者是绝经后的。在本文每一个方面的另一个实施方案中和在本文多个实施方案中的另一个实施方案中，受试者是绝经前的。
在本发明的方法和医疗用途中，mps1抑制剂和/或内分泌剂可以通过任何方便的施用途径向受试者施用/用于通过任何方便的施用途径向受试者施用。
施用途径包括但不限于口服(例如，通过摄入)；含服(buccal)；舌下的；透皮的(包括，例如，通过贴剂、膏剂等)；经粘膜的(包括，例如，通过贴剂、膏剂等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼睛的(例如，通过滴眼剂)；肺的(例如，通过吸入疗法或吹入疗法，使用例如经由气雾剂、例如通过嘴或鼻)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过阴道栓剂)；肠胃外的，例如通过注射，包括皮下的、皮内的、肌肉内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的和胸骨内的；通过例如皮下地或肌肉内地植入贮库(depot)或储库(reservoir)。合适地，施用途径选自口服和胃肠外注射。
用于在本文的方法中使用的治疗剂(即mps1抑制剂、内分泌剂、cdk4/6抑制剂)可以呈适合于向受试者施用的形式。例如，对于口服使用，片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性悬浮液或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂；对于局部使用，乳膏、软膏、凝胶或者水性或油性的溶液或悬浮液；对于通过吸入施用，细分粉末或液体气溶胶；对于通过吹入施用，细分粉末；或对于肠胃外施用，用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌的水性或油性溶液；或作为用于直肠给药的栓剂。
合适的药物组合物可以通过本领域熟知的常规程序任选地使用常规药物赋形剂获得。因此，意图用于口服使用的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
本文的方法的剂(即mps1抑制剂、内分泌剂、cdk4/6抑制剂)的有效量是足以治疗或预防本文提及的所述乳腺癌、减缓疾病进展和/或减少与状况相关的症状的量。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单个剂型的活性成分的量将必然地取决于被治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，意图用于向人类口服施用的制剂将通常包含例如从0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地，从0.5mg至100mg，例如，从1mg至30mg)，该活性剂与适当且方便的量的赋形剂一起调和，赋形剂的量可以按总组合物的重量计从约5％至约98％变化。
根据熟知的医药原理，剂的用于治疗或预防目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及施用的途径自然地变化。
将注意到的是，剂量和给药方案可以随待缓解的状况的类型和严重性变化，并且可以包括在特定时间段(天或小时)内的单个剂量或多个剂量的施用，即qd(每天一次)、bid(每天两次)等。还将理解的是，对于任何特定的受试者或患者，可能需要根据个体需要以及施用药物组合物或监督药物组合物的施用的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案。例如，可以基于药代动力学参数或药效动力学参数调整剂量，药代动力学参数或药效动力学参数可以包括临床效果诸如毒性作用和/或实验室值。因此，本申请涵盖如由本领域技术人员确定的患者内剂量递增(intra-patientdose-escalation)。用于确定适当的一个或更多个剂量和一个或更多个给药方案的程序和过程在相关领域中是熟知的并且将容易地由技术人员确定。因此，普通技术人员将容易地理解和认识到，本文阐述的剂量范围仅是示例性的并且不意图限制本文描述的药物组合物的范围或实践。
内分泌疗法
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用内分泌剂治疗。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，内分泌剂选自芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(serm)和选择性雌激素受体降解剂/下调剂(serd)中的一种或更多种。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用芳香酶抑制剂和serd单独治疗、顺序治疗或组合的治疗。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用芳香酶抑制剂和serm单独治疗、顺序治疗或组合的治疗。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用serm和serd单独治疗、顺序治疗或组合的治疗。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，serm选自由以下组成的组：他莫昔芬、阿非昔芬(afimoxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)和拉索昔芬(lasofoxifene)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serm选自由以下组成的组：他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬和拉索昔芬、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serm选自由以下组成的组：他莫昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serm选自由以下组成的组：他莫昔芬和托瑞米芬、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serm选自由以下组成的组：他莫昔芬和雷洛昔芬、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serm是他莫昔芬或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，芳香酶抑制剂选自由以下组成的组：阿那曲唑、依西美坦(exemestane)、来曲唑、法倔唑(fadrozole)和福美司坦(formestane)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，芳香酶抑制剂选自由以下组成的组：阿那曲唑、依西美坦、来曲唑和法倔唑、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，芳香酶抑制剂选自由以下组成的组：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，芳香酶抑制剂选自由以下组成的组：阿那曲唑和来曲唑、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，芳香酶抑制剂选自由以下组成的组：阿那曲唑和依西美坦、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，芳香酶抑制剂选自由以下组成的组：依西美坦和来曲唑、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，serd选自由以下组成的组：氟维司群、brilanestrant和elacestrant、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serd选自由以下组成的组：氟维司群和elacestrant、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serd选自由以下组成的组：氟维司群和brilanestrant、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，serd是氟维司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用阿那曲唑和氟维司群单独治疗、顺序治疗或组合的治疗。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用他莫昔芬和氟维司群单独治疗、顺序治疗或组合的治疗。
mps1抑制剂
在本文多个方面和多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂是能够抑制mps1激酶的化合物。合适地，化合物具有对mps1激酶的100nm或更少的ic50。合适地，化合物具有对mps1激酶的75nm或更少的ic50。合适地，化合物具有对mps1激酶的50nm或更少的ic50。合适地，化合物具有对mps1激酶的25nm或更少的ic50。合适地，化合物具有对mps1激酶的10nm或更少的ic50。合适地，化合物具有对mps1激酶的8nm或更少的ic50。合适地，化合物具有对mps1激酶的5nm或更少的ic50。合适地，化合物具有对mps1激酶的3nm或更少的ic50。
对mps1激酶的ic50可以通过任何合适的方法确定。例如，ic50可以通过包含全长mps1、合适的荧光团、测试化合物和测定缓冲液的体外酶抑制测定来确定。
合适地，ic50通过测试在一定浓度范围的化合物来确定。
合适地，荧光团可以是荧光标记的肽，例如h236，其具有序列5fam-dhtgflteyvatr-conh2。
合适地，酶抑制测定在室温(21℃±3℃)进行持续约1小时。
在一个实施方案中，酶抑制测定(总体积10μl)在黑色的384孔低体积板中进行，该板包含全长mps1(12.5nm或3nm)、荧光标记的肽[被称为h236，其具有序列：5fam-dhtgflteyvatr-conh2](5μm)、atp(10μm)、dmso(1％v/v)或测试化合物(在1％dmso中在0.25nm-100μm的范围内)和测定缓冲液(50mmhepes(ph7.0)、0.02％nan3、0.01％bsa、0.1mm原钒酸盐、10μmmgcl2、1μmdtt、roche蛋白酶抑制剂)。反应在室温进行持续60min并且通过添加含有在0.1mhepes缓冲的盐水(freeacid,sigma,uk)中的20mmedta、0.05％(v/v)brij-35的缓冲液(10μl)停止。板在caliperez读取仪ii(caliperezreaderii)(caliperlifesciences)上读取。
读取仪提供软件包(‘reviewer’)，其通过测量产物峰和底物峰两者将峰高转换为％转化率并且还允许选择分别代表0％抑制和100％抑制的对照孔。相对于所选择的对照孔的平均值来计算化合物的％抑制。ic50通过测试在从0.25nm-100μm的浓度范围的化合物来确定。然后将在每个浓度的％抑制拟合至4参数逻辑拟合：
y＝(a+((b-a)/(1+((c/x^d))))
其中a＝asymmin，b＝asymmax，c＝ic50并且d＝hill系数。
在本文每一个方面的一个实施方案和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：nms-p715、s81694(nms-p153)、az3146、bay1217389、bay1161909、mps1-in-3、mps1-in-2、cfi-402257、cct289346、式i的化合物、式ii的化合物、式iii的化合物和式iv的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中式i是：
其中：
w是n或c-r3；
x是ch或n；
z是n或c-h；
r1选自氯、(1-6c)烷基、(1-8c)杂烷基、芳基、芳基(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基(1-2c)烷基、杂环基、杂环基(1-2c)烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基(1-2c)烷基、nr7r8、or9、c(o)r9、c(o)or9、oc(o)r9、n(r10)or9、n(r10)c(o)or9、c(o)n(r10)r9、n(r10)c(o)r9、s(o)pr9(其中p是0、1或2)、so2n(r10)r9、n(r10)so2r9、n(r10)sor9或son(r10)r9；
并且其中r1任选地被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团选自：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4c)烷基、(1-4c)烷氧基、s(o)qch3(其中q是0、1或2)、甲基氨基或二甲基氨基、芳基、芳基(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基(1-2c)烷基、杂环基、杂环基(1-2c)烷基、(3-8c)环烷基或(3-8c)环烷基(1-2c)烷基，
并且其中存在于在r1上的取代基基团内的任何(1-4c)烷基、(1-4c)烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或(3-8c)环烷基部分任选地还被以下取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4c)烷基、nrarb、ora、c(o)ra、c(o)ora、oc(o)ra、n(rb)ora、c(o)n(rb)ra、n(rb)c(o)ra、s(o)pra(其中p是0、1或2)、so2n(rb)ra、或n(rb)so2ra，其中ra和rb各自独立地选自h或(1-4c)烷基；
r3是氢、(1-4c)烷基、(3-6c)环烷基、卤素、cf3、cn和(1-4c)烷氧基；
r4是氢、(1-3c)烷基、(1-3c)烷氧基、氟、氯或cf3；
ar具有式：
其中：
(i)a1、a2和a3全部是ch；
(ii)a1、a2和a3中的一个是n，并且其他是ch；或
(iii)a1、a2和a3中的两个是n，并且另一个是ch；
r5选自氢、氰基、(1-3c)烷基、(1-3c)氟烷基、(1-3c)烷氧基、(1-3c)氟烷氧基、卤素、(1-3c)烷酰基、c(o)nr15r16或s(o)2nr15r16，并且其中r15和r16各自独立地选自h或(1-3c)烷基，
并且其中存在于r5取代基基团内的任何烷基部分或烷氧基部分任选地还被羟基或甲氧基取代；
r6选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6c)烷基、(2-6c)烯基、(2-6c)炔基，或r6是下式的基团：
-l1-l2-r17
其中
l1不存在或是式-[cr18r19]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且r18和r19各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；
l2不存在或选自o、s、so、so2、n(r20)、c(o)、c(o)o、oc(o)、ch(or20)、c(o)n(r20)、n(r20)c(o)、n(r20)c(o)n(r21)、s(o)2n(r20)或n(r21)so2，其中r20和r21各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；并且
r17是(1-6c)烷基、芳基、芳基-(1-6c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基、杂环基、杂环基-(1-4c)烷基，
并且其中r17任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、nr22r23、(1-4c)烷氧基、(1-4c)烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基-(1-3c)烷基、(1-5c)烷酰基、(1-5c)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2c)烷基、conr22r23和so2nr22r23；其中r22和r23各自独立地选自氢、(1-4c)烷基或(3-6c)环烷基或(3-6c)环烷基(1-2c)烷基；
并且其中当所述取代基基团包括烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分时，那么所述部分任选地还被以下取代：羟基、氟、氯、氰基、cf3、ocf3、(1-2c)烷基、(1-2c)烷氧基、so2(1-2c)烷基或nrerf(其中re和rf各自独立地选自氢、(1-3c)烷基、(3-6c)环烷基或(3-6c)环烷基(1-2c)烷基)；
或r17是具有下式的基团：
-l3-l4-r24
l3不存在或是式-[cr25r26]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且r25和r26各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；
l4不存在或选自o、s、so、so2、n(r27)、c(o)、c(o)o、oc(o)、ch(or27)、c(o)n(r27)、n(r27)c(o)、n(r27)c(o)n(r28)、s(o)2n(r27)或n(r28)so2，其中r27和r28各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；并且
r24是(1-6c)烷基、芳基、芳基-(1-6c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基、杂环基、杂环基-(1-4c)烷基；
r8和r9各自独立地选自氢、(1-6c)烷基、(1-6c)烷氧基、(3-9c)环烷基、(3-9c)环烷基-(1-2c)烷基、芳基、芳基-(1-2c)烷基、杂环基、杂环基-(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2c)烷基，并且其中r8和r9任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、cf3、ocf3、(1-2c)烷基或(1-2c)烷氧基的取代基取代；
r7和r10独立地选自氢、(1-6c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-2c)烷基，并且其中r7和r10任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、cf3、ocf3、(1-2c)烷基或(1-2c)烷氧基的取代基取代；
任选地遵从以下条件：
当z是n时，x仅是n；
当x和z两者是n时，w仅是n；并且
当r1是s(o)2r9并且r9是杂环基时，r6不是甲氧基；
其中式ii是：
其中：
r1选自：
(i)5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4c)烷基、nrarb、ora、c(o)ra、c(o)ora、oc(o)ra、n(rb)ora、c(o)n(rb)ra、n(rb)c(o)ra、s(o)pra(其中p是0、1或2)、so2n(rb)ra或n(rb)so2ra，
其中ra和rb各自独立地选自h或(1-4c)烷基，并且其中存在于取代基基团中的任何烷基部分任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4c)烷基、4-7元杂环基、nrcrd、orc、c(o)rc、c(o)orc、oc(o)rc、n(rd)orc、c(o)n(rd)rc、n(rd)c(o)rc、s(o)qrc(其中q是0、1或2)、so2n(rd)rc或n(rd)so2rc，其中rc和rd各自独立地选自h或(1-4c)烷基；或者
其中5元或6元杂芳基任选地稠合到4元、5元、6元或7元杂环，其中稠合的环体系任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4c)烷基、nrkrl、ork、c(o)rk、c(o)ork、oc(o)rk、n(rl)ork、c(o)n(rl)rk、n(rl)c(o)rk、s(o)prk(其中p是0、1或2)、so2n(rk)rl或n(rk)so2rl，其中rk和rl各自独立地选自h或(1-4c)烷基，
并且其中存在于取代基基团中的任何烷基部分任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4c)烷基、4-7元杂环基、nrmrn、orm、c(o)rm、c(o)orm、oc(o)rm、n(rn)orm、c(o)n(rn)rm、n(rn)c(o)rm、s(o)qrm(其中q是0、1或2)、so2n(rn)rm或n(rn)so2rm，其中rm和rn各自独立地选自h或(1-4c)烷基；或
(ii)基团-c(o)n(rf)re-或-s(o)2n(rf)re-；
其中re和rf各自独立地选自任选地被卤素或(1-2c)烷氧基取代的h或(1-4c)烷基；
或re和rf被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4c)烷基、nrgrh、org、c(o)rg、c(o)org、oc(o)rg、n(rh)org、c(o)n(rh)rg、n(rh)c(o)rg、s(o)prh(其中p是0、1或2)、so2n(rh)rg或n(rh)so2rg，其中rg和rh各自独立地选自h或(1-4c)烷基；
r2选自氢、氟、氯、(1-3c)烷氧基或(1-3c)氟烷氧基；
并且：
(i)r3选自氢或(1-3c)烷基，并且r4选自(1-6c)烷基、(3-9c)环烷基、(3-9c)环烷基-(1-4c)烷基、芳基、芳基-(1-4c)烷基、杂环基、杂环基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基，并且其中r4任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：羟基、氟、氯、氰基、cf3、chf2、ocf3、ochf2、(1-4c)烷基、nrorp、oro、c(o)ro、c(o)orp、oc(o)ro、n(rp)oro、c(o)n(rp)ro、n(rp)c(o)ro、s(o)pro(其中p是0、1或2)、so2n(rp)ro或n(rp)so2ro或(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-2c)烷基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基、4元杂环基-(1-2c)烷基、5元杂环基-(1-2c)烷基或6元杂环基-(1-2c)烷基，其中ro和rp各自独立地选自h或(1-4c)烷基、(3-6c)环烷基或(3-6c)环烷基-(1-4c)烷基；或者
(ii)r3和r4被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成氮连接的4元杂环、5元杂环、6元杂环或7元杂环，
其中所述环任选地稠合到另外的3元、4元、5元或6元碳环或杂环、5元或6元杂芳环或者苯环以形成二环杂环体系，或者
通过螺碳原子连接到另外的4元、5元或6元碳环或杂环以形成螺二环体系；
并且其中杂环、二环体系或螺二环体系任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4c)烷基、nrirj、ori、c(o)ri、c(o)ori、oc(o)ri、n(rj)ori、c(o)n(rj)ri、n(rj)c(o)ri、s(o)qri(其中q是0、1或2)、so2n(rj)ri或n(rj)so2ri，其中ri和rj各自独立地选自h或(1-4c)烷基；
任选地，条件是所述化合物不是以下中的一种：
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(4-(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇；
其中式iii是
其中：
x是ch或n；
y是n或c-h；
r2选自(1-6c)烷基、(1-8c)杂烷基、芳基、芳基(1-2c)烷基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂芳基(1-2c)烷基、3元至6元杂环基、3元至6元杂环基(1-2c)烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基(1-2c)烷基、nr11r12、or13、c(o)r13、c(o)or13、oc(o)r13、n(r14)or13、n(r14)c(o)or13、c(o)n(r14)r13、n(r14)c(o)r13、s(o)xr13(其中x是0、1或2)、so2n(r14)r13或n(r14)so2r13；
并且其中r2任选地被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团选自：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4c)烷基、(1-4c)烷氧基、s(o)xch3(其中x是0、1或2)、甲基氨基或二甲基氨基、芳基、芳基(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基(1-2c)烷基、杂环基、杂环基(1-2c)烷基、(3-8c)环烷基或(3-8c)环烷基(1-2c)烷基，
并且其中存在于在r2上的取代基基团内的任何(1-4c)烷基、(1-4c)烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或(3-8c)环烷基部分任选地还被以下取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4c)烷基、nrcrd、orc、c(o)rc、c(o)orc、oc(o)rc、n(rd)orc、c(o)n(rd)rc、n(rd)c(o)rc、s(o)yrc(其中y是0、1或2)、so2n(rd)rc或n(rd)so2rc，其中rc和rd各自独立地选自h或(1-4c)烷基；
r3是氢、(1-4c)烷基、(3-6c)环烷基、卤素、cf3、cn和(1-4c)烷氧基；
r4是氢、(1-3c)烷基、氟、氯或cf3；
ar具有式：
其中：
(i)a1、a2和a3全部是ch；或
(ii)a3是ch，并且a1或a2选自n或ch；
r5是氢、氰基、(1-3c)烷基、(1-3c)氟烷基、(1-3c)烷氧基、(1-3c)氟烷氧基、卤素、(1-3c)烷酰基、c(o)nr15r16或s(o)2nr15r16，并且其中r15和r16各自独立地选自h或(1-3c)烷基，并且其中存在于r5取代基基团内的任何烷基部分或烷氧基部分任选地还被羟基或甲氧基取代；
r6是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6c)烷基、(2-6c)烯基、(2-6c)炔基，
或r6是下式的基团：
-l1-l2-r17
其中
l1不存在或是式-[cr18r19]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且r18和r19各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；
l2不存在或选自o、s、so、so2、n(r20)、c(o)、c(o)o、oc(o)、ch(or20)、c(o)n(r20)、n(r20)c(o)、n(r20)c(o)n(r21)、s(o)2n(r20)或n(r21)so2，其中r20和r21各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；并且
r17是(1-6c)烷基、芳基、芳基-(1-6c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基、杂环基、杂环基-(1-4c)烷基，
并且其中r17任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、nr22r23、(1-4c)烷氧基、(1-4c)烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基-(1-3c)烷基、(1-5c)烷酰基、(1-5c)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2c)烷基、conr22r23和so2nr22r23；其中r22和r23各自独立地选自氢、(1-4c)烷基或(3-6c)环烷基或(3-6c)环烷基(1-2c)烷基；或者r22和r23能够被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4-6元杂环；
并且其中当所述取代基基团包括烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分时，那么所述部分任选地还被以下取代：羟基、氟、氯、氰基、cf3、ocf3、(1-2c)烷基、(1-2c)烷氧基、so2(1-2c)烷基或nrerf(其中re和rf各自独立地选自氢、(1-3c)烷基、(3-6c)环烷基或(3-6c)环烷基(1-2c)烷基)；
或r17是具有下式的基团：
-l3-l4-r24
其中
l3不存在或是式-[cr25r26]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且r25和r26各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；
l4不存在或选自o、s、so、so2、n(r27)、c(o)、c(o)o、oc(o)、ch(or27)、c(o)n(r27)、n(r27)c(o)、n(r27)c(o)n(r28)、s(o)2n(r27)或n(r28)so2，其中r27和r28各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；并且
r24是(1-6c)烷基、芳基、芳基-(1-6c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基、杂环基、杂环基-(1-4c)烷基；
r12选自氢、(1-6c)烷基、(1-6c)烷氧基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-2c)烷基、芳基、芳基-(1-2c)烷基、杂环基、杂环基-(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2c)烷基，并且其中r12任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、cf3、ocf3、(1-2c)烷基或(1-2c)烷氧基的取代基取代；
r13选自氢、(1-6c)烷基、(1-6c)烷氧基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-2c)烷基、芳基、芳基-(1-2c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2c)烷基，并且其中r13任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、cf3、ocf3、(1-2c)烷基或(1-2c)烷氧基的取代基取代；
r11和r14独立地选自氢、(1-6c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-2c)烷基，并且其中r11和r14任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、cf3、ocf3、(1-2c)烷基或(1-2c)烷氧基的取代基取代；
任选地遵从以下条件：
当y是n时，x可以仅是n；并且
当x和y两者是n时，r3选自h或氟，并且r2不是nr11r12基团；
其中式iv是：
其中：
r1是氢、(1-5c)烷基、(1-5c)氟烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基-(1-4c)烷基、芳基、芳基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基、-s(o)2-ra、-c(o)-ra或-c(o)-o-ra，其中ra是(1-5c)烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基-(1-4c)烷基、芳基、芳基-(1-4c)烷基、杂芳基或杂芳基-(1-4c)烷基，并且其中存在于r1取代基基团中的任何(1-5c)烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基-(1-4c)烷基、芳基、芳基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基基团任选地被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基取代；
r2是芳基、芳基(1-2c)烷基、5元或6元杂芳基或者5元或6元杂芳基(1-2c)烷基，
其中r2任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基，
或下式的基团：
l-l0-rb
其中
l不存在或是式-[crgrh]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且rg和rh各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；
l0不存在或选自o、s、so、so2、n(rc)、c(o)、c(o)o、oc(o)、ch(orc)、c(o)n(rc)、n(rc)c(o)、n(rc)c(o)n(rd)、s(o)2n(rc)或n(rc)so2，其中rc和rd各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；并且
rb是(1-4c)烷基、芳基、芳基-(1-4c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-4c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4c)烷基、杂环基、或杂环基-(1-4c)烷基；
并且其中rb任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、nrerf、(1-5c)烷基、(1-5c)烷氧基、(1-5c)烷酰基、(1-5c)磺酰基或芳基；并且其中re和rf各自独立地选自氢或(1-4c)烷基或(3-6c)环烷基-(1-4c)烷基；或re和rf能够被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4-7元杂环、杂芳基环或碳环；
r3是h、(1-3c)烷基、卤素或cf3；
r4是氰基、(1-3c)烷基、(1-3c)氟烷基、(1-3c)烷氧基、(1-3c)全氟烷氧基、卤素、(1-3c)烷酰基、c(o)nrirj或s(o)2nrirj；其中ri和rj各自独立地选自h或(1-3c)烷基；
x是ch或cr5；
w、y和z各自独立地选自n、ch或cr5；
r5是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6c)烷基、(2-6c)烯基、(2-6c)炔基，
或r5是下式的基团：
-l1-l2-r7
其中
l1不存在或是式-[cr8r9]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且r8和r9各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；
l2不存在或选自o、s、so、so2、n(r10)、c(o)、c(o)o、oc(o)、ch(or10)、c(o)n(r10)、n(r10)c(o)、n(r10)c(o)n(r11)、s(o)2n(r10)或n(r13)so2，其中r10和r11各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；并且
r7是(1-6c)烷基、芳基、芳基-(1-6c)烷基、(3-6c)环烷基、(3-6c)环烷基-(1-6c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6c)烷基、杂环基、杂环基-(1-6c)烷基，
并且其中r7任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：氢、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、nr12r13、(1-4c)烷氧基、(1-5c)烷基、(3-8c)环烷基、(3-8c)环烷基-(1-5c)烷基、芳基、芳基-(1-5c)烷基、(1-5c)烷酰基、(1-5c)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-5c)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-5c)烷基、conr12r13和so2nr12r13；
r12和r13各自独立地选自氢或(1-2c)烷基；或r12和r13能够被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4-7元杂环或杂芳基环；
或w和z两者、w和y两者、或z和x两者是cr5，并且在相邻碳原子上的r5基团被连接，使得它们与它们所附接到的碳原子一起，形成稠合的4-7元杂环、杂芳基环或碳环。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：nms-p715、s81694(nms-p153)、az3146、bay1217389、bay1161909、mps1-in-3、mps1-in-2和cfi-402257。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由nms-p715、bay1217389和bay1161909组成的组。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：nms-p715、s81694(nms-p153)、az3146、bay1217389、bay1161909、cfi-402257、cct289346、式i的化合物、式ii的化合物、式iii的化合物和式iv的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：nms-p715、az3146、bay1217389、bay1161909、cfi-402257、cct289346、式i的化合物、式ii的化合物、式iii的化合物和式iv的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：nms-p715、bay1217389、bay1161909、cct289346、式i的化合物、式ii的化合物、式iii的化合物和式iv的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂不选自由以下组成的组：式i的化合物、式ii的化合物、式iii的化合物和式iv的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：式i的化合物、式ii的化合物、式iii的化合物和式iv的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂选自由nms-p715、bay1217389、bay1161909和cct289346组成的组。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：式i的化合物或式ii的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂选自式v的化合物：
其中
ra是氢；
rb是任选地被卤素取代的c1-6烷基；或
ra和rb与它们所附接到的氮一起形成从4元至10元的杂环，该杂环任选地被一个或更多个选自氢、c1-6烷基、o-c1-6烷基、cn、c1-6卤代烷基和o-c1-6卤代烷基的基团取代；
rc是c1-3烷基；并且
ar1是5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或更多个独立地选自c1-6烷基、o-c1-6烷基、cn、c1-6卤代烷基和o-c1-6卤代烷基的取代基取代。
在式v的一个实施方案中，rb是c1-6烷基，合适地c5烷基和c6烷基。
在式v的另一个实施方案中，ra和rb与它们所附接到的氮一起形成氮杂环丁基基团，氮杂环丁基基团可以任选地被一个或更多个选自c1-6烷基、o-c1-6烷基、cn、c1-6卤代烷基和o-c1-6卤代烷基的基团取代，或通过螺碳原子连接到另外的4元、5元或6元碳环或杂环以形成螺二环的环体系，螺二环的环体系可以任选地被一个或更多个选自氢、c1-6烷基、o-c1-6烷基、cn、c1-6卤代烷基和o-c1-6卤代烷基的基团取代。
在式v的一个实施方案中，rc选自甲基和乙基，合适地乙基。
在式v的一个实施方案中，ar1是5元杂芳基基团，合适地1,2,4-三唑，其任选地被一个或更多个独立地选自c1-6烷基、o-c1-6烷基、cn、c1-6卤代烷基和o-c1-6卤代烷基的取代基取代。
在式v的一个实施方案中，ar1是1,2,4-三唑，其被一个或更多个c1-3烷基取代基、合适地甲基取代。
在本文每一个方面的一个实施方案中和本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂选自nms-p715、bay1217389、bay1161909和式v的化合物、或其药学上可接受的盐。
在本文每一个方面的一个实施方案中和本文多个实施方案中的一个实施方案中，mps1抑制剂选自nms-p715、bay1217389、bay1161909和
5-(呋喃-2-基)-n-(4-甲氧基苯基)异喹啉-3-胺；
n-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
n-(2-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
n-(2,4-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
3-氯-n,n-二甲基-4-((5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-n,n-二甲基-4-((5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n-(2-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(3-氯-4-((5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(吡啶-3-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(3-甲氧基-4-((8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-氯-4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(3-甲氧基-4-((5-(嘧啶-5-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(4-((5-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-环丙基-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(4-((5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(4-((5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
4-((5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(3-((2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(3-甲氧基-4-((5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n8,n8-二乙基-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-环戊基-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(4-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,6-萘啶-3-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-环己基-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,6-萘啶-3-胺；
n8-(环丙基甲基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-环戊基-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-异丙氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-异戊基-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-吗啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-异丁基-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(环己基硫代)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-环己基-n2-(2-甲氧基-4-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n1-(环丙基甲基)-n7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2,6-萘啶-1,7-二胺；
n1-环己基-n7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2,6-萘啶-1,7-二胺；
n8-环己基-n2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(环丙基甲基)-n2-(2-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-环己基-n2-(2-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(环丙基甲基)-n2-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(环己基甲基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
2-(4-(4-((8-(环己基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑-1-基)乙醇；
8-(环丙基甲氧基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(氧杂环丁-3-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
3-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇；
n2-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-3-基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(1-环丙基乙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
2-(4-(3-甲氧基-4-((8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1h-吡唑-1-基)乙醇；
n2-(4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(r)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(s)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)吡咯烷-3-醇；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(叔丁基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(1-甲基环己基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(2,2-二氟丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)环丁醇；
8-氯-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-乙基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8,n8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(氧杂环丁-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(1-(3-甲氧基-4-((8-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)(吗啉基)甲酮；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-(((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)环丙醇；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(氧杂环丁-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-氯-4-吗啉基苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)乙醇；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(2-甲氧基乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙-2-醇；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙-1-醇；
n2-(4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
4-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-氯-2-甲氧基苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2,4-二氯苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
4-((8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苄腈；
n-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-氯-4-(嘧啶-5-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-氯-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
6-环丙基-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙烷-1,3-二醇；
3-甲氧基-2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙-1-醇；
(3-(((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇；
(s)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(r)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-氯-2-氟苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
4-((8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氯苄腈；
n2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-甲基吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
(4-(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇；
(4-(3-甲氧基-4-((8-(((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1h-四唑-5-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(6-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(1-(四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-4-甲腈；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-8-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(6-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(6-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-6-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
(1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-3-基)甲醇；
(4-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)吗啉-2-基)甲醇；
n2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(3-甲氧基-4-((8-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
n2-(2-甲氧基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-n8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(4-(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-(((2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)环丁醇；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-4-甲腈；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(((2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)环丙醇；
n2-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-4-甲腈；
1-(2-((4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(2-甲基吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-4-醇；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)吡咯烷-3-甲腈；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(噁唑-2-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈；
8-(2,2-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
(r)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(s)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-n8-((1-甲氧基环丁基)甲基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(1-甲基氮杂环丁-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(氧杂环丁-3-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-乙基氮杂环丁-3-醇；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-乙基哌啶-4-甲腈；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(戊-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-乙基-3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-乙氧基-3-乙基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-乙氧基-3-异丙基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-乙基氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-异丙基氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2,2,3-三甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-2,2-二甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-2,2,3-三甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2,2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
4-乙基-1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-4-甲腈；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(戊-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-乙基-3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-乙氧基-3-乙基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-乙氧基-3-异丙基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
3-乙基-1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
3-异丙基-1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2,2,3-三甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
8-(3-甲氧基-2,2-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3-甲氧基-2,2,3-三甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2,2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-乙氧基-4-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,4-二甲基噁唑-5-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
n-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n2-(4-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺，
或其药学上可接受的盐。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：nms-p715和
n-环丙基-4-(6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-((3,3,3-三氟丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；
(r)-2-(4-氟苯基)-n-(4-(2-((2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)丙酰胺；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(s)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：nms-p715、bay1217389、bay1161909和n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、或其药学上可接受的盐。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：
n-环丙基-4-(6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-((3,3,3-三氟丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；
(r)-2-(4-氟苯基)-n-(4-(2-((2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)丙酰胺；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(s)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：
n-环丙基-4-(6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-((3,3,3-三氟丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；和
(r)-2-(4-氟苯基)-n-(4-(2-((2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂选自由以下组成的组：
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(s)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
或其药学上可接受的盐。
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文的实施方案中，mps1抑制剂是n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺或其药学上可接受的盐。
cdk4/6抑制剂
在本文每一个方面的一个实施方案中和在本文多个实施方案中的一个实施方案中，cdk4/6抑制剂选自哌柏西利、abemaciclib和瑞博西利(ribociclib)或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或更多种。
合适地，cdk4/6抑制剂选自哌柏西利和瑞博西利或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或更多种。
合适地，cdk4/6抑制剂选自哌柏西利和abemaciclib或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或更多种。
合适地，cdk4/6抑制剂选自瑞博西利和abemaciclib或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或更多种。
合适地，cdk4/6抑制剂是哌柏西利或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
组合
在一个方面中，本发明涉及包含mps1抑制剂和内分泌剂的组合。
在一个方面中，本发明涉及包含mps1抑制剂和内分泌剂的药物产品。
在一个方面中，本发明涉及一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，该方法包括向所述受试者单独地、顺序地或组合地施用治疗有效量的mps1抑制剂和治疗有效量的内分泌剂。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的药物产品，该药物产品包含mps1抑制剂和内分泌剂，其中mps1抑制剂和内分泌剂用于单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及包含mps1抑制剂和内分泌剂的药物产品在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中mps1抑制剂和内分泌剂用于单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的mps1抑制剂和内分泌剂。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的mps1抑制剂，其中所述mps1抑制剂用于与内分泌剂单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的内分泌剂，其中所述内分泌剂用于与mps1抑制剂单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及mps1抑制剂和内分泌剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途。
在一个方面中，本发明涉及mps1抑制剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中所述mps1抑制剂用于与内分泌剂单独、顺序或组合的施用。
在一个方面中，本发明涉及内分泌剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中所述内分泌剂用于与mps1抑制剂单独、顺序或组合的施用。
合适地，mps1抑制剂如上文的实施方案中的任一个定义的。合适地，内分泌剂如任一个上文的实施方案中定义的。
在一个实施方案中，mps1抑制剂选自：
n-环丙基-4-(6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-((3,3,3-三氟丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；
(r)-2-(4-氟苯基)-n-(4-(2-((2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)丙酰胺；
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(s)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且内分泌剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、他莫昔芬和氟维司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，mps1抑制剂选自：
n2-(4-(4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙氧基苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(s)-n8-(3,3-二甲基丁-2-基)-n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
n-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且内分泌剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、他莫昔芬和氟维司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，mps1抑制剂选自：
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且内分泌剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、他莫昔芬和氟维司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，mps1抑制剂选自：
n2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-n8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且内分泌剂选自他莫昔芬和氟维司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例
材料和方法
17-β-雌二醇(e2)和4-羟基他莫昔芬(4-oht)购自sigma-aldrich(dorset,uk)；氟维司群(ici182780)购自tocrisbioscience(bristol,uk)；紫杉醇(paclitaxol)购自selleckchem(suffolk,uk)；哌柏西利(pd-0332991)由pfizer(tadworth,uk)合成并且提供。mps1抑制剂：cct289346、bay1161909和bay1217389由icrcancertherapeutics(sutton,uk)合成并且提供；mps1抑制剂nms-p715购自calbiochem(hertfordshire,uk)。
组织培养
er+bc系野生型(wt)mcf7、wt-hcc1428、wt-sum44、wt-t47d和wt-zr75.1细胞从atcc获得，并且在37℃在5％co2中在补充有10％胎牛血清(gibco,thermofisherscientific)和1nme2的无酚红的rpmi1640培养基(gibco,thermofisherscientific,loughborough,uk)中培养。细胞系身份通过短串联重复序列谱分析(shorttandemrepeatprofiling)(promega,madison,wi,usa)确证。将对内分泌疗法耐受性建模的长期雌激素剥夺细胞(long-term-estrogen-deprivedcell)(mcf7-ltedwtesr1和mcf7-ltedy537c突变体、hcc1428-lted、sum44-lted和zr75.1-lted)在补充有10％的葡聚糖活性炭剥离的胎牛血清(dextrancharcoal-strippedfetalbovineserum)(dcc-fbs)的无酚红的rpmi1640中培养。
细胞存活力测定(2d和3d)
为了评估mps1抑制对2d生长的bc细胞的作用，将细胞接种到白色96孔板(greinerbio-one,gloucestershire,uk)中的补充有10％dcc-fbs的rpmi1640中。在实验之前，将wt细胞剥除e2持续72小时。在24小时之后，在存在或不存在e2的情况下，用递增剂量的mps1抑制剂±4-oht或氟维司群处理细胞。在3天后更换培养基，并且在6天后使用
为了评估mps1抑制剂对3d球形培养物中的er+bc的存活力，将wt-mcf7和mcf7-ltedwtesr1细胞和mcf7-ltedy537c细胞以2500个细胞/孔的密度接种到超低吸附96孔板(corning)中的基础培养基中，并且以900rpm离心持续10min。在孵育3天之后，将新形成的球形物用递增剂量的cct289346或bay1217389处理，并且每3-4天再处理。在10天之后评估处理对细胞存活力的作用。使用celigos(nexcelomebioscience,lawrence,ma,us)拍摄球形物的图像并且根据制造商的方案，执行
sirna激酶组(kinome)文库
一组lted细胞系，包括mcf7-lted、sum44-lted、hcc1428-lted、zr75-lted和t47d-lted以及mcf7-991r、mcf7-lted991r、t47d-991r、t47d-lted991r和mcf7-ltedicir991r，用on-targetplussirna文库-人类蛋白激酶(g-103505,gedharmacon,buckinghamshire,uk)转染。使用hamiltonmicrolabstar液体处理机器人(hamilton,bonaduz,switzerland)，将由9个包含靶向709种蛋白激酶的smart池(pool)sirna的96孔板组成的sirna文库转移到3个具有透明底部的白壁384孔板(greinerbio-one)上。文库补充有非靶向的sirna和plk1sirna(来自gedharmacon的两个smart池)，分别作为阳性对照和阴性对照，并且将板冷冻。
为了反向转染，将包含200nm的sirna的板解冻，使用multidropcombi(thermofisherscientific)添加每孔10μl的rnaimax(invitrogen,paisley,uk)，并且在室温孵育持续30min。接下来，使用multidropcombi将细胞接种在每孔35μl的基础生长培养基中。6天后，使用
免疫印迹
为了比较mps1跨我们的bc系的表达水平，从在基础培养基中生长的70％汇合(confluence)的wt-mcf7、wt-hcc1428、wt-sum44、wt-t47d、wt-zr75.1、mcf7-ltedwtesr1和mcf7-ltedy537c、hcc1428-lted、sum44-lted和zr75.1-lted和skbr3制备细胞提取物。
如先前描述的(martin等人,2003)，产生蛋白提取物。通过sds-page解析(resolve)等量的蛋白(25μg)并且进行免疫印迹分析。使用针对mps1的抗体(nt克隆3-472-1igg1,05-682,1:1000,millipore,walford,uk)和α-微管蛋白(t9026,小鼠igg1,1:4000,sigma-aldrich)检测蛋白。二姬抗体(dako/agilent,santaclara,ca,uk)以1:2000稀释使用，并且抗原-抗体相互作用用ecl试剂(amersham)检测。
为了检测parp裂解，将细胞接种到10cm的皿中并且在用cct289346或媒介物对照处理72小时之前允许适应(acclimatize)过夜。通过sds-page分离蛋白，进行免疫印迹，并且将膜与针对裂解的聚adp核糖聚合酶(parp)的抗体(santacruzbiotechnology,santacruz,ca,uk)和α-微管蛋白(t9026,小鼠igg1,1:4000,sigma-aldrich)一起孵育。
709种激酶的敲低将mps1识别为对e-剥夺耐受的共同决定因素
为了识别在雌激素剥夺(lted)细胞中驱动非激素依赖性生长的靶，使用具有靶向709种激酶的sirna池的文库进行筛选(图1a)。使用titerglo测量细胞存活力。在该筛选中，我们将mps1/ttk识别并且验证为我们的lted细胞系组中的最共同的击中(hit)，而不考虑er表达状态(图1b)。使用二甲基标记的mcf7细胞对比mcf7-lted细胞对全面(global)基因表达数据和蛋白丰度的评估示出mps1在mrna和蛋白水平两者的增加(图1c)，这通过免疫印迹分析被验证(图1d)。值得注意的是，sum44-lted示出与亲本对照(parentalcontrol)相比相似的mps1丰度的增加，而t47d和t47d-lted表现相似并且hcc1428-lted表现出具有与它们的亲本细胞系相比较低水平的mps1。
mps1的表达与对内分泌疗法的不良应答相关
为了评估mps1的临床相关性，评估用新佐剂阿那曲唑或来曲唑治疗的er+bc患者的全面基因表达数据集。对于用阿那曲唑治疗的72名患者，临床应答数据是可得的，其中55名基于2周残留ki67得分<10％被分类为应答者(responder)并且17名被分类为无应答者。
在这种情况中，mps1的治疗中的基因表达(p<0.0001)与对阿那曲唑的不良应答显著地相关(图2a)。还发现，当以连续变量表示时，mps1的增加的治疗中的基因表达(p<0.0001)与治疗2周后更高的ki67表达相关(图2b)。
在第二队列(cohort)中，对于52个肿瘤患者，数据是可得的，其中基于肿瘤缩小≥50％，37个被分类为应答者。虽然基线mps1表达示出朝向不良应答的趋势(p＝0.13)(图3c)，但mps1的增加的治疗中表达(p＝0.018)与对来曲唑的不良应答显著地相关(图3d)。
接下来评估的是mps1的表达是否还与关于佐剂他莫昔芬的长期结果相关。在对747名用他莫昔芬治疗的er+患者随访10年之后，示出mps1(p＝3.14e-02)与差的无复发存活(rfs)密切相关(图4)。
mps1抑制抑制了2d和球形培养物中的内分泌耐受性细胞系的增殖
在存在或不存在雌二醇(e2)的情况下wt-mcf7细胞和mcf7-lted细胞对递增浓度的mps1抑制剂cct289346的敏感性。在存在e2的情况下，cct289346导致wt-mcf7细胞的增殖的浓度依赖性减少(ic50100nm)(图5)。此外，cct289346导致两个mcf7-lted模型的增殖的明显减少，一个mcf7-lted模型包含wt-esr1并且另一个mcf7-lted模型包含热点突变(y537c)(分别具有60nm和40nm的ic50值)。
接下来，评估球形培养物中cct289346的功效(图6)。与先前的观察结果一致，cct289346降低球体尺寸，这被使用评估存活力的titerglo确证。
随后，将wt-mcf7模型和mcf7-lted模型用以下三种可选择的mps1抑制剂处理：nms-p715，bay1161909和bay1217389。所有三种剂在存在e2的情况下导致wt-mcf7细胞的增殖的相似的浓度依赖性减少并且在存在和不存在e2的情况下导致两个mcf7-lted模型的增殖的相似的浓度依赖性减少(图7至图9)。
值得注意的是，对bay1217389的应答的ic50值远低于所测试的其他剂约20倍。此外，bay1217389在球形培养物中是特别有效力的(图9)。为了探查这些观察结果是细胞系特异性的可能性，我们处理了两个另外的lted模型，sum44lted和hcc1428lted，并且这些示出相似的敏感性模式(图10)。在存在e2的情况下，wt-sum44和wt-hcc1428两者示出增殖的浓度依赖性减少。超过250nm的浓度表现出诱导反馈循环(feedbackloop)和相关的增殖上升。在不存在e2的情况下，对添加内分泌疗法建模；注意数据被对媒介物归一化并且因此表示为100％，cct289346导致增殖的30％下降，再次支持cct289346靶向从头耐受的能力。hcc1428lted和sum44lted两者在不存在或存在e2的情况下均示出增殖的浓度依赖性减少。
总而言之，这些数据示出mps1抑制的类别特异性作用，这证实其为内分泌疗法耐受性乳腺癌中的临床上相关的靶。
我们接下来研究mps1作为从头耐受的靶的潜在作用。先前，我们示出，在用阿那曲唑治疗的患者中使用e2f姛治疗中姜特征评分(e2f“on-treatment”signaturescore)，我们可以识别乳腺癌具有非配体依赖性er活性的患者(miller等人2011)。为了解决这个问题，我们在存在或不存在e2的情况下培养wt-mcf7细胞，对添加内分泌疗法建模。在存在e2的情况下，cct289346导致增殖的浓度依赖性减少。向dcc添加cct289346(对与内分泌疗法组合建模)示出增殖的进一步20％下降，表明mps1抑制所靶向的从头耐受(图11)。
cct289346与内分泌疗法组合的效果
研究了将cct289346与氟维司群或4-羟基他莫昔芬(4-oht)组合以改善功效的潜力。mcf7-lted细胞用递增浓度的单独的内分泌剂处理或用与cct289346(确定的ic50浓度)组合的内分泌剂处理。如所预期的，与cct289346组合的两种内分泌剂导致细胞增殖的浓度依赖性减少，这证实了增殖依赖于er(图12)。总而言之，此数据表明与任一内分泌剂组合的cct289346可以提供在内分泌疗法耐受性乳腺癌患者中的临床实用性。
基因组谱分析(genomicprofiling)揭示rb的损失与对cdk4/6抑制的不可逆耐受性相关
具有不同的表型背景的一组乳腺癌细胞系(wt-mcf7、mcf7lted、wt-t47d和t47dlted)在存在cdk4/6抑制剂(哌柏西利,1μm)的情况下进行长期处理。耐受性通过用递增浓度的哌柏西利培养耐受性细胞系，与它们的野生型祖细胞相比较来验证(图13)。
随后，将哌柏西利耐受性细胞系在不存在药物的情况下进行短期和长期培养以评估耐受表型的稳定性。值得注意的是，wt-mcf7991r衍生物和mcf7lted991r衍生物的姛洗出(washout)姜使它们对哌柏西利的抗增殖作用再次敏感，表明表型是可塑的。相反，wt-t47d991r细胞系和t47dlted991r细胞系保持耐受(图13)。
对哌柏西利的靶向耐受性
为了研究哪些激酶通常与cdk4/6耐受性表型相关，使用在哌柏西利耐受性细胞系中靶向709种激酶的激酶组敲低筛选(sirna)(图14)。所有细胞系示出不同程度地依赖于g2/m检查点调控物，然而，不考虑rb或esr1状态，mps1是所有细胞系模型中的共同决定因素。接下来该观察结果通过比较细胞系中sirna靶向mps1相对于靶向plk的作用来验证。抑制作用在细胞系之间变化，其中增殖的降低在20％-40％之间的范围内。
哌柏西利耐受性细胞系对cct289346的抗增殖作用是敏感的
为了解决mps1作为对cdk4/6抑制耐受性的共同决定因素的有效性，在存在或不存在哌柏西利的情况下，在包括野生型细胞系(图15)和lted细胞系(图16)的多种乳腺癌细胞系中使用mps1抑制剂cct289346和nms-p715进行增殖测定。
所有细胞系示出对两种mps1抑制剂(图15和图16)应答的不同程度的浓度依赖性的增殖减少。向哌柏西利添加cct289346示出由较低的ic50值(对于wt-mcf7991r、mcf7lted991r和wt-t47d991r约50nm)反映的增强的作用。t47d-lted991r表现出对mps1抑制最敏感，具有25nm的ic50值。
迄今为止，mps1抑制剂仅仅已经在与化学疗法组合的三阴性乳腺癌模型中被研究。如本文证明的，mps1还是对内分泌疗法和/或哌柏西利耐受的er+乳腺癌模型中的合适的靶。本文的数据示出，mps1抑制剂降低肿瘤细胞生长，特别是在内分泌耐受性癌症模型和哌柏西利耐受性疾病的内分泌耐受性模型中。这些发现具有显著的临床重要性，至少部分是因为目前用于对cdk4/6抑制剂复发的患者的合适的疗法知之甚少。
体内研究
方法
体内功效研究-mcf7-lted
体内研究根据英国内政部(homeoffice)指南在摘除卵巢的8周龄至12周龄雌性ncr远交裸鼠中进行并且由癌症研究所伦理委员会(instituteofcancerresearchethicscommittee)批准。对芳香酶治疗耐受的患者的异种移植物建模通过将基底膜基质(1:1matrigel；bdbiosciences)中的mcf7-lted(5×106)细胞接种到每只动物的右胁腹中启动。在肿瘤尺寸达到7mm后，将小鼠随机化并且用以下治疗持续40天：每周一次(第5天)皮下注射的200mg/kg氟维司群(配制在花生油中)、每周两次(第1天和第4天)通过口服管饲施用的50mg/kgcct289346或两种剂的组合。对照组用两种媒介物治疗。每周两次测量肿瘤，持续40天。
在所有组中，每周两次通过卡尺测量两个最大的直径来评估肿瘤生长。然后根据下式计算体积：a×b2×π/6，其中a和b是正交的肿瘤直径。对于每个肿瘤，体积被报告为作为相对肿瘤体积(rtv)的初始体积。计算相同的治疗组中的rtv的平均值(和se)，并且建立作为时间的函数的生长曲线。
pdx建立
雌性瑞士裸鼠购自charlesriver(lesarbresles,france)，并且保持在特定的无病原体条件下。它们的护理和居住符合法国伦理委员会(frenchethicscommittee)的机构指南和规则(项目授权号02163.02)。pdx从患者知情同意的初次手术样本(primarysurgicalspecimens)建立，如别处描述的(marangoni等人2007)。如先前公开的(cottu等人2014)，hbcx-34ovarpdx从对雌激素剥夺具有获得性耐受性(不存在与卵巢摘除相关的雌激素补充)的er+乳腺癌异种移植物建立。如在hatem等人(hatem等人,2016)中描述的，hbcx-86pdx从早期er+pi3kca突变的乳腺癌建立，这通过不具有雌激素补充的连续的肿瘤传代被赋予非雌激素依赖性。
pdx中的体内功效研究
氟维司群(faslodex,astrazeneca,macclesfield,uk)通过每周一次(第5天)用273/4规格的针以50mg/kg的剂量肌肉内注射来施用。cct289346通过每周两次(第1天和第4天)以25mg/kg口服管饲来施用。当肿瘤达到60mm3至200mm3的体积时，将小鼠单独地识别并且随机地分配到对照组或治疗组(10只小鼠/组)，并且开始治疗。在5-6周的期间施用治疗。肿瘤生长通过每周两次用卡尺测量肿瘤的两个垂直直径来评价。单独的肿瘤体积被计算为v＝ab2/2，a是最大的直径，b是最小的直径。对于每个肿瘤，v被报告为作为相对肿瘤体积(rtv)的初始体积。计算相同的治疗组中的rtv的平均值(和se)，并且建立作为时间的函数的生长曲线。
结果
mcf7-lted模型的分析示出氟维司群和cct289346两者作为单一疗法，与对照相比，显著地减小肿瘤体积，但药物之间不存在统计学差异。组合示出与单独的氟维司群相比朝向统计学显著性的趋势(p＝0.066)(图17)。
pdx模型hbcx-34的评估示出在对氟维司群和cct289346两者的应答中肿瘤体积的显著减小。引人注目地，次优浓度的cct289346(25mg/kg)，作为单一疗法，将肿瘤体积减小到与氟维司群相似的程度。cct289346和氟维司群的组合示出与单独的氟维司群相比显著的减小(p＝0.024)(图18)。
pdx模型hbcx-86的评估示出用cct289346和氟维司群两者的肿瘤体积的显著减小，虽然氟维司群作为单一疗法表现优秀。引人注目地，氟维司群和cct289346的组合示出与单独的氟维司群相比，肿瘤体积的显著减小(p<0.0001)(图19)。
总之，上文示出mps1抑制剂在对雌激素剥夺耐受的模型中是体内有效的。
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